INDOLES

OBJETIVOS: GENERAL: Demostrar la formación de un anillo de cinco miembros con un heteroátomo de nitrógeno

fusionado a un anillo de benceno PARTICULARES:

Realizar una metodología experimental comparativa de la obtención del sistema indol. Obtener el 2-fenilindol,1,2,3,4-tetrahidrocarbazol y el 2,3-metilindol, mediante la sintesis de indoles según el método de fisher. Realizar la reacción bajo el protocolo de la Química Verde. Utilizar una fuente alternativa de energía IR, para llevar a cabo la reacción. Utilizar una arcilla bentonítica como catalizador. Ejemplificar la preparación de heterociclos por medio de un procedimiento que involucra una transposición sigmatrópica.

GENERALIDADES:

Un indol es un compuesto heterocíclico aromático con estructura bicíclica que consta de una nillo de benceno fusionado a un anillo pirrólico. El par de electrones no enlazantes del nitrógeno forma parte del anillo y esto hace que los indoles tengan un marcado comportamiento básico. Síntesis de FISCHER La conocida síntesis de indoles de Fischer es una reacción de este tipo y se da entrefenilhidrazinas y cetonas. El mecanismo de esta reacción se basa en un reordenamiento sigmatrópico que consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de aguay NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan. La síntesis de Fischer ha sido durante más de 100 años uno de los métodos más importantes para la síntesis de intermedios indólicos de compuestos con actividad biológica. La síntesis de Sumatriptan40 (Fármaco de Glaxo cuya función es aliviar los síntomas de las migrañas) y laIodometacina41 (antiinflamatorio de Merck) son ejemplos de esta reacción .Otra clase de síntesis de indoles basada en esta aproximación es la reacción entre ortoiodoanilinas y alquinos catalizada por metales de transición, conocida como la síntesis de Larock y los métodos relacionados con ésta.Esta reacción constituye un método muy atractivo de síntesis de una amplia variedad de indoles 2,3 di sustituidos mediante un proceso sencillo. Esta reacción ha sido utilizada para preparar triptaminas N,N-disustituidas pudiéndose sintetizar compuestos naturales como laPsicolicina45 a partir de dichas aminas.

Uso de los índolesEl sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico, razón por la cual se afirma que es el más abundante en la naturaleza. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético,una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas. Alcaloides como neurotransmisores de serotonina se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente, como vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Melatoninay alucinógenos como la psicocilibina

Los compuestos heterocíclicos desempeñan un importante rol en la química orgánica. Sin embargo, dada su amplia reactividad y variedad de estructuras, no resulta sencilla la sistematización de la obtención de estas sustancias.

1. Qué ventajas y desventajas tiene el método de Fisher de preparación de indoles? Ventajas. No es necesario aislar la hidracina, las cetonas asimétricas producen dos productos

isomericos, se puede utilizar ácidos fuertes o débiles los cuales producen isómeros.

Desventajas. No es apta para índoles N-sustituidos, debido a la sensibilidad los aldehídos se utilizan en sus formas protegidas, el proceso electrocíclico se ve desfavorecido con desactivación del grupo.

2. ¿Qué otros catalizadores se pueden utilizar en esta reacción? Catalizadores acidos: Cloruro de Zinc anhidro, Trifluoruro de boro, Acido polifosforico,

Cloruro de hierro, cloruro de aluminio.

3. La hidracina y sus derivados son tóxicos. ¿Debe evitarse que residuos de estos compuestos sean desechados al drenaje?

La hidracina produce irritación en la piel ,ojos, membranas mucosa. Puede provocar dermatitis, anemia, lesiones en el bazo, hígado, medula osea y riñon.

4. ¿Cuándo la hidracina es usada como reactivo, ¿Cómo asegurar que toda ha reaccionado? La hidracina es una base débil de Bronsted con lo cual la hacemos precipitar ya que es

insoluble en agua.

5. ¿Qué ocurre durante el calentamiento de la fenilhidrazina con la ciclohexanona? Se da un ataque nucleofílico del grupo amino al carbonilo de la cetona cíclica.

6. Planteé una manera de obtener la fenilhidrazina y el compuesto carbonílico(acetofenona y ciclohexanona), a partir del benceno.

7. Para el caso de la obtención del 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol, puede ser utilizado el clorhidrato de fenilhidrazina y no directamente la fenilhidrazina en esta síntesis?

Si, ya que el cloro es un buen grupo saliente al igual que el amoniaco que procede del nitrógeno hidracínico en posición de la fenilhidrazinaβ

8. ¿Qué función desempeña el ácido acético en esta reacción? Sirve de catalizador de la reacción. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una

fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3.

9. Para el caso de la obtención del 2,3-dimetilindol, qué ocurre durante el calentamiento de la fenilhidrazina con la etilmetilcetona?

Se da un ataque nucleofílico del grupo amino al carbonilo de la cetona cíclica.

10. En qué consiste la reacción de Japp-Klingemann? Es una reacción para sintetizar hidrazonas de ceto-acidos (o cetoesteres) y arilo sales de β β

diazonio

Los productos hidrazona de la reacción son los mas utilizados como productos intermediarios en la síntesis de moléculas organicas mas complejas.Un producto fenilhidrazona se puede calentar en presencia de un acido fuerte para producir un indol a través de la síntesis de Fisher

Para obtener índoles con sustituyentes en la posición 5 es mejor a paratir de una anilina sustituida en posición para, transformarla en sal de diazonio y hacer reaccionar con el enol de un compuesto 1,3-dicarbonilico.

OBTENCIÓN DEL 2-FENILINDOL

Matraz bola de 50 ml

2 ml de acetofenona (17 mmoles)

Irrita los ojos

Coloque el dispositivo en reflujo

Irradiar con una lámpara de Infrarrojo durante 30 min

Filtrar al vacío

1.8 ml de fenilhidrazina (17.5 mmoles)

Lavar varias veces con etanol

(para separar la arcilla del producto)

El filtrado liquido) se someterá a

evaporación casi a sequedad

Seque los cristales del producto al vacío o estufa

a 65°C

Pese el producto obtenido

R1

3 g de Bentonita

Agregar:Para disolver el producto

10 ml de etanol

Recristalizar con

Et OH/H2O65:35

Determine Punto de Fusión, rendimiento

y Rf.

OBTENCIÓN DE 1.2.3.4-TETRA HIDROARBAZOL

En un matraz de 50 ml de una boca colocar:

Agite y espere la precipitación del producto

0.53 g ( .5 ml) de fenilhidrazina

Calentar la mezcla a reflujo por 20 min.

0.5 ml (.5 g) de ciclohexanona

Adaptar un refrigerante en posición de reflujo

Deje enfriar a temperatura ambiente

De ser necesario, recristalice con

Et OH/H2O

3.5 ml de Acido Acético Glacial

Cuerpos de ebullición

Verter 5 ml de agua tibia al contenido del

matraz

Trasvasar a un vaso de pp que contenga 15 g

de hielo

Filtrar el sólido

formado al vacio

Filtrar al vacío y secar al aire o con bomba

de vacío

PesarDeterminar Punto de

Fusión y % rendimiento

Lavar con 3 porciones de agua helada, de 7 ml cada una de ellas

R1 R2: neutralice, decolore de ser necesario y elimine por el drenaje con suficiente agua.

R1

R2

OBTENCIÓN DE 2,3-DIMETILINDOL

En un matraz de 50 ml de una boca colocar:

0.75 g ( 5.2 moles) de clorhidrato de

fenilhidrazina

Calentar la mezcla a reflujo por 20 min.

0.60 ml (.48 g) de etilmetilcetona(2-butanona)

Adaptar un refrigerante en posición de reflujo

Verter el contenido del matraz en 15 ml de agua

helada

5 ml de Acido Acético GlacialCuerpos de

ebullición

Lavar con 3 porciones de agua helada, de 7 ml cada una de ellas

Filtrar el sólido formado al vacío.

De ser necesario, recristalice con

Et OH/H2O

Filtrar al vacío y secar al aire o con bomba de

vacío

PesarDeterminar Punto de

Fusión y % rendimiento

MECANISMO DE REACCIÓN:

OBTENCION DE 2-FENILINDOL

1,2,3,4-TETRAHIDROCARBAZOL

2,3-DIMETILINDOL