Genómica Estructural Asignatura de Genómica Vegetal Máster del IBMCP Curso 2009-2010.
INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa...
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INESTABILIDAD GENÓMICA
CAUSADA POR XENOBIOTICOS
Eduardo Castaño Molina
Profesor Titular- Programa de Medicina
Universidad de Caldas-UAM
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ADN
DinámicaNúcleo
Mitocondrias
GENOMA
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Inestabilidad genómica
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“INCREMENTADA TENDENCIA DEL GENOMA
A ADQUIRIR MUTACIONES CUANDO LOS PROCESOS
INVOLUCRADOS EN SU MANTENIMIENTO
Y REPLICACIÓN SON DISFUNCIONALES”
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XENOBIÓTICOS
“SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS
AL SISTEMA BIOLÓGICO”
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MUTACIONES
SON LOS DIVERSOS CAMBIOS HEREDABLES
QUE OCURREN EN LA SECUENCIA DEL ADN
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CLASES DE MUTACIONES
A)- DE GRAN ESCALA:
Alteraciones cromosómicas
1) Numéricas: Aneuploidias: Nulisomías, Monosomías, trisomías.
Poliploidias. 2) Estructurales: Delección, inserción, duplicaciones, inversiones,
etc.
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CLASES DE MUTACIONES
B)- DE PEQUEÑA ESCALA
1. Sustituciones de Bases
2. Deleciones
3. Inserciones.
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MUTACIONES
1. Sustituciones de Bases
Usualmente se reemplaza una BASE (Transiciones o transversiones)
Pero también se pueden reemplazar varias (conversión génica)
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A
G
C
T
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TRANSICIONES PROBABLEMENTE SON MÁS FRECUENTES PORQUE:
SE DAN EN SECUENCIAS POLIPEPTIDICAS MAS CONSERVADAS
HAY UNA ALTA FRECUENCIA DE TRANSICIONES C x T, POR LA INESTABILIDAD
DE LOS RESIDUOS DE CITOSINA. EN LAS ISLAS CpG
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CH3
METIL-
METILACIÓN DEAMINACIÓN
ESPONTANEAMENTE
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DEAMINACIÓN
ESPONTANEAMENTE
CH
URACILO
EFICIENTEMENTE RECONOCIDO POR
SISTEMA REPARADOR DEL ADN
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2. Deleciones 3. Inserciones.
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CÉLULA NORMAL
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DAÑO OXIDATIVO
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HAPs
AAHsCNs
ESTRES
RADIACIONESMEDICAMENTOS
OCUPACIONALALIMENTACION
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Aductos
Deaminación
Hidroxilación
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POLIMORFISMO GENÉTICO vs- INESTABILIDAD GENOMICA
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POLIMORFISMOS
• ALTERACION DE LA PROTEÍNA (Inestables)
• ALTERAN LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA ENZIMA
• CAMBIOS EN LA REGIÓN REGULADORA DEL GEN
• DOSIS ENZIMÁTICA ALTERADA
• AUMENTANDO LA ESTABILIDAD DEL ARN, ALTERANDO LA SEÑAL DE POLIADENILACIÓN.
FASE I FASE II
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• Polimorfismo en el Metabolismo de
Xenobióticos.
--Enzimas de la Fase I.
CYP1A1/ CYP2E1/
CYP2A6/CYP2D6
--Enzimas de la Fase II.
GSTM1,GSTT1,GSTP1, NAT1, NAT2.
AMBIENTE
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XENOBIOTICOS FASE I
CYP-450
OXIDACIÓNREDUCCIÓN
HIDRÓLISIS
CYP1A1 CYP2E1
CYP2D6
DETOXIFICACIÓN
ACTIVACIÓN
METABOLITOS INTERMEDIARIOS
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HXGSTs
GSH
ADUCTO
NAT
GLUTAMIL
GLICINA
ACIDO MERCAPTURICO
NATORINA
FASE IICONJUGACIÓN
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CYP2E1
Lento
Normal RAPIDO
Heteocigoto
Mutado
CYP1A1
Normal
Heterocigoto
Mutado
GSTP1
Normal
Heterocigoto
Mutado
GSTM1
POSITIVO
NULL
?
NAT2
POSITIVO
GSTT1
NULLIntermedio
Eduardo Castaño Molina
INESTABILIDAD GENÓMICA
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INESTABILIDAD GENÓMICA
SE HA ASOCIADO CON MULTIPLES PATOLOGIAS
-NEOPLASIAS: PULMÓN-GÁSTRICAS-VEJIGA
-TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS
-HEMOGLOBINOPATIAS
-ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
-ENVEJECIMIENTO, etc.
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La SECUENCIA del genoma esta bajo una amenaza constante, los productos GENOTOXICOS, la radiación ionizante,
e incluso los subproductos del metabolismo celular normal pueden
desencadenar la alteración del ADN.
Además, el proceso de replicación y transcripción del ADN dista mucho de
ser perfecto.
CONCLUSIONES
![Page 44: INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022062511/54f2bfbf4a795925388b4a7c/html5/thumbnails/44.jpg)
LA MEDICINA ACTUAL SE DEBE ORIENTAR HACIA LA PREVENCIÓN.
POR INTERMEDIO DE LA EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA SE
PUEDEN DETECTAR POBLACIONES CON INESTABILIDAD GENÉTICA
CONCLUSIONES
![Page 45: INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022062511/54f2bfbf4a795925388b4a7c/html5/thumbnails/45.jpg)
SE DEBEN IMPLEMENTAR Y MANTENER PROGRAMAS DE
VIGILANCIAEPIDEMIOLÓGICA, SOBRE
AQUELLAS POBLACIONES CON MÁSRIESGO DE VULNERABILIDAD
GENÓMICA
CONCLUSIONES
![Page 46: INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022062511/54f2bfbf4a795925388b4a7c/html5/thumbnails/46.jpg)
INESTABILIDAD GENÓMICA
PATOLOGIA
![Page 47: INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022062511/54f2bfbf4a795925388b4a7c/html5/thumbnails/47.jpg)