Infektionskrankheiten und Antiinfektiva
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InfektionskrankheitenInfektionskrankheiten und AntiinfektivaEine Einführung für Naturwissenschaftler
Teil 2: Gramnegative Bakterien und AntibiotikaBakterien und Antibiotika
Prof Dr J KleinProf. Dr. J. KleinPharmakologisches Institut
für Naturwissenschaftler (FB 14)
A fb d Z ll dAufbau der Zellwand
Lipopolysaccharide Schleimkapsel β-Lactamasen
Lipid APorin
äußere Membran
ZellwandMureinschicht
PeriplasmaMureinschicht
Zellmembran
Gram- Gram+
G ti Stäb hGram-negative StäbchenLipopolysaccharid(Pyrogen) in der Zellmembran
E liDarmbewohner (in rel. geringen Mengen, 1% der
E. coli
g g gFlora)Erreger von Diarrhö,Erreger von Diarrhö, Infektionen der Harnwege, Sepsis, Wundinfektionen Proteus mirabilis
Enterobacteriaceae
Sepsis, Wundinfektionen
Enterobacteriaceae
Fakultativ pathogen:Escherichia coli
Pathogen:Salmonella
(Leitkeim)E. coli K-12 Biotech
Erreger der TyphusShigella
ETEC und EHEC sind pathogen !
KES G
gErreger der bakt. Ruhr
YersiniaKES-Gruppe: Klebsiella, Entero-bacter und Serratia
Y. enterocoliticaY. pestis (Pest)
bacter und Serratia(Hostienwunder)
Proteus (Fäulniserreger)
Clostridium difficilePseudomembr. Colitis
E t b t i
Proteus (Fäulniserreger)Nicht: „Darmpilze“
Enterobacteriaceae
E. coli: Verbreitungswege Enterotoxine von E. coli
Rohmilch, Tatar, Streichelzoo !
Porträt: E coliPorträt: E. coli
Klinik: das Antibiogramm zur B i d Wi k k “Bestimmung des „Wirkspektrums“
Empfindlichkeit des Erregers auf einErregers auf ein Antibiotikum testen: Bestimmung derBestimmung der minimalen HemmkonzentrationHemmkonzentration
Gramnegatives StäbchenTypischer Hospitalismuskeim
Liebt feuchte UmgebungM lti i t t B i ä i t tMultiresistent, z.B. primär resistent gegen Penicillin GGefürchtet bei Pneumonien und SepsisGefürchtet bei Pneumonien und Sepsis
Häufig bei Neutropenie, MukoviszidoseBehandlung: Spezial-Penicilline und –Behandlung: Spezial Penicilline und Cephalosporine + Aminoglykoside, nach Kultur
P d iPseudomonas aeruginosa
Zielstrukturen der AntibiotikaZielstrukturen der Antibiotika
Ei iff i di P t i thEingriff in die Proteinsynthese
m RNA
Bl k d Bl k d Abl T T
m-RNA
Blockade Initiations-komplex
BlockadeAkzeptor-position
Ablese-fehler
Trans-pepti-dierung↓
Trans-lokation↓
komplex position dierung↓
LinezolidAminoglykoside
ChloramphenicolStreptogramine
MakrolideLincosamideTetra- p g LincosamideTetra-
cycline
A i l k idAminoglykosideBeispiele: Streptomycin NeomycinBeispiele: Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Gentamicin
Lebensrettende aber auch hoch-toxische Breitspektrum-Antibiotikatoxische Breitspektrum-Antibiotika
bi d 30 S U t i h itbinden an 30 S-UntereinheitAnlagerung falscher Aminoacyl-t-RNA N Formyl methionyl t RNARNA N-Formyl-methionyl-t-RNA-Bindung↓Elongation ↓ Nonsense-Proteine MembrandefekteProteine Membrandefekte
A i l k id 2-DesoxystreptaminAminoglykoside
GentamicinWirkspektrum: breit, aber Haupts. gramneg. Keimep g gnur extrazelluläre Keime (hydrophile Substanzen)Substanzen)kein Eindringen in Körperzellen b i l G b l k l i k Amikacinbei oraler Gabe nur lokal wirksam wegen fehlender Resorption
TetracyclineTetracycline
Wi k b it b kt i t ti h hWirkung: breit, bakteriostatisch, auch intrazelluläre KeimeWi k h i P t i bi th i dWirkmechanismus: Proteinbiosynthese in der Elongationsphase unterbrochenR i t ht hä fi (d h Ei t iResistenz: recht häufig (durch Einsatz in Tierfutter); plasmidcodiert: Auswärtstransport, mod Bindungsstellemod. Bindungsstelle
Bakteriozidie und BakteriostaseBakteriozidie und Bakteriostase
Resistenz und ihre MechanismenResistenz und ihre Mechanismen
M k lidMakrolideE th iErythromycin
ä t bil D i tsäurestabile Derivate
Roxithromycin
Clarithromycin
RoxithromycinAzithromycin („Azalid“) lange HWZClarithromycinTelithromycin („Ketolid“)
Chl h i lChloramphenicolWi k b it S ktWirkung: breites Spektrum (N. meningitidis, H. influenzae, Salmonellen), aber bakteriostatisch Resistenz: R Plasmide (Acetyltransferasen) beiResistenz: R-Plasmide (Acetyltransferasen) bei EnterobacteriaceaeVerbleibende Indikationen:
(Para-)Typhus, bakterielle MeningitisLokal: Augeninfektioneng
Dosierung: 2-4 g / dKinetik:
Gute Resorption und Gewebeverteilung, liquorgängig. Hepatische Elimination (Glucuronidierung)
A iff kt d A tii f ktiAngriffspunkte der AntiinfektivaDNA-Replikation
ZellwandPenicillineCephalosporine
ZellmembranPolymyxine
FluorchinoloneNitroimidazole
CephalosporineVancomycinFosfomycinCarbapeneme
y y
CarbapenemeRibosomenTHF
DHF
FolsäurestoffwechselProteinbiosyntheseMakrolideChl h i l
DHF
FolsäurestoffwechselDiaminopyrimidineSulfonamide
ChloramphenicolTetrcyclineAminoglycosideKetolide
p-AminobenzoesäureKetolideStreptogramineOxazolidinone
Topoisomerasehemmer als AntibiotikaTopoisomerasehemmer als Antibiotika
Synthetische Hemmstoffe der bakteriellen „Gyrasen“Hemmen „supercoiling“ (Verdrillung der bakt. DNA) und die DNA Replikationund die DNA- Replikation, wirken dadurch konz.abhängigbakterizidba te d1. Generation (Nalidixinsäure) früher zur Therapie unkompl. p pHarnwegsinfekte
G h Fl hi lGyrasehemmer: Fluorchinolone
Folsäureantagonisten o säu ea tago steHemmstoffe der Biosynthese von DNA-/RNA-Bausteinen
Sulfonamide DiaminobenzylpyrimidineSulfonamide Diaminobenzylpyrimidine
p-Aminobenzoesäure
Kompetition
7,8-Dihydrofolsäure
Hemmung 5,6,7,8-THF: C1-Überträger
Mensch: Nahrung Purin-/ Pyrimidin-Basen-Synthese
S lf idSulfonamideWirkung: u ap-Aminobenzoesäure Wirkung: u.a. Chlamydien, Pn. carinii, Tox. gondii, Plasmodien
p Aminobenzoesäure
COOHg
bakteriostatischIndikationen:
NH2Indikationen:
HarnwegsinfekteViele Infektionen durch
SO2NH2
Sulfanilamid
Viele Infektionen durch Parasiten (Malariaproph.)
NH2
Strukturelle Ähnlichkeit: Kompetition!Kompetition!
Di i b l i idi “„Diaminobenzylpyrimidine“Trimethoprim gute Resorption
Hemmstoffe der Dihydrofolsäure-ReduktaseReduktaseVerarmung an THF
DHF-Reduktase auch
Tetroxoprim
DHF Reduktase auch im menschlichen Organismus l b t ip
Schwächer wirksam lebensnotwenig, bakterielle DHF-
Reduktase wesentlich Pyrimethamin höhere Affinität
bakteriostatisch
U d E dUnd am Ende…