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Centro de Coordinación de Alertas y

Emergencias Sanitarias

DIRECCIÓN GENERAL DE SALUD PÚBLICA, CALIDAD E INNOVACIÓN

INFORME DE SITUACIÓN Y EVALUACIÓN DEL

RIESGO DE ENFERMEDAD POR FLEBOVIRUS

TRASMITIDOS POR FLEBOTOMOS EN ESPAÑA

Mayo 2019

Documento elaborado por:

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias sanitarias (CCAES)

Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social

Fecha del informe: 10 de mayo de 2019

[email protected] Pº Prado, nº 18-20 -28071 Madrid Tel: (+34) 91 596 45 73/4

Fax: (+34) 91 596 45 81


CENTRO DE COORDINACIÓN DE ALERTAS Y EMERGENCIAS SANITARIAS

SECRETARIA GENERAL DE

SANIDAD

INFORME DE SITUACIÓN Y EVALUACIÓN DEL RIESGO DE ENFERMEDAD POR FLEBOVIRUS TRASMITIDOS

POR FLEBOTOMOS EN ESPAÑA

Este informe ha sido elaborado por:

Lucía García San Miguel Rodríguez-Alarcón, Mª José Sierra Moros, Berta Suárez Rodríguez, Susana

Monge Corella, Sonia Fernández Balbuena1, Rocío Palmera Suárez1, Jesús Pérez Formigó1, Laura Reques

Sastre1 y Fernando Simón Soria.

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES).

Dirección General de Salud Pública, Calidad e Innovación.

Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. 1 Técnico superior de apoyo de Tragsatec (encomienda de gestión del Ministerio de Sanidad, Servicios

Sociales e Igualdad).

Expertos Colaboradores:

Beatriz Fernández Martínez. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Mª Paz Sánchez-Seco Fariñas y Ana Vázquez González. Centro Nacional de Microbiología. Instituto de

Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.

Ricardo Molina. Laboratorio de Entomología Médica. Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud

Carlos III. Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.

Javier Lucientes. Departamento de Patología Animal (Sanidad Animal). Instituto de Investigación

Agroalimentario de Aragón IA2. Facultad de Veterinaria. Universidad de Zaragoza

Jordi Figuerola Borras. Estación Biológica de Doñana. Consejo Superior de Investigaciones Científicas.

Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades; Centro de Investigación Biomédica en Red de

Epidemiología y Salud Pública. Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia, Innovación y

Universidades.

mailto:[email protected]

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Definición del problema de Salud Pública y justificación:

Los virus del género Phlebovirus trasmitidos por la picadura de dípteros del género Phlebotomus

tienen una distribución geográfica que afecta a la mayoría de países del sur de Europa y son

considerados virus emergentes.

En España se han detectado seis flebovirus: Toscana, Granada, Nápoles, Sicilia, Arbia y Arrabida,

aunque la presencia de los virus Nápoles y Sicilia aún debe ser confirmada. El único que se ha

detectado en casos sintomáticos es el Toscana, que se aisló por primera vez en España en 1988 en

un turista que presentó signos de meningitis linfocitaria. Desde entonces se han producido casos

esporádicos de cuadros meníngeos y encefalitis, aunque en la mayoría de las ocasiones la infección

es asintomática o con síntomas leves. Los flebotomos están presentes en casi todo el territorio

sobre todo en las zonas más cálidas y secas de la península y en las Islas Baleares. Las especies más

importantes en su transmisión son P. perniciosus y P. ariasi.

En este escenario, dado que tanto el vector competente como los virus se encuentran dentro de

nuestro territorio, se han detectado casos y pueden darse las condiciones necesarias para el

aumento de su transmisión, se considera necesario realizar una evaluación del riesgo para la salud

pública en España.

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TABLA DE CONTENIDO

1. Situación de los flebovirus transmitidos por flebotomos en la cuenca mediterránea .................. 7 1.1 Los flebovirus ................................................................................................................................ 7 1.2 Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento .................................................................... 8 1.3 Transmisión de la enfermedad ................................................................................................... 10 1.4 Reservorio ................................................................................................................................... 12 1.5 Periodo de incubación ................................................................................................................ 12 1.6 circulación del virus de los vectores en la cuenca Mediterránea ............................................... 12

2. Situación de los flebovirus transmitidos por flebotomos y sus vectores en España. .................. 16

2.1 Situación de los flebovirus trasmitidos por flebotomos en España .............................................. 16 2.1.1. Situación del virus Toscana .................................................................................................. 17 2.1.2. Virus Granada ....................................................................................................................... 19 2.1.3. Virus Nápoles, Sicilia, Arbia y Arrabida. ................................................................................ 20

2.2 Situación de los flebotomos en España ......................................................................................... 20

3. Evaluación del riesgo para España .......................................................................................... 22

3.1 Probabilidad de transmisión ......................................................................................................... 22 3.1.1. Factores que contribuyen a la emergencia y extensión de los flebovirus trasmitidos por flebotomos. ....................................................................................................................................... 22 3.1.2. Factores que favorecen el contacto de los vectores con los seres humanos. ..................... 23

3.2 Impacto en la población ........................................................................................................... 24 3.2.1. Susceptibilidad de la población. ............................................................................................. 24 3.2.2. Gravedad de la enfermedad ................................................................................................... 24 3.2.3. Preparación frente a la enfermedad ....................................................................................... 24

3.3 Conclusiones ............................................................................................................................. 24

3.4 Recomendaciones .................................................................................................................... 25

4. Bibliografía ............................................................................................................................ 26

5. Anexos................................................................................................................................... 34

Anexo 1. Estudios de seroprevalencia de flebovirus transmitidos por flebotomos en humanos en la cuenca mediterránea, realizados mediante técnicas de neutralización in vitro. ............................. 34

Anexo 2. Estudios de seroprevalencia de flebovirus transmitidos por flebotomos en humanos en la cuenca mediterránea, realizados mediante técnicas diferentes a la neutralización in vitro. .......... 35

Anexo 3. Estudios de seroprevalencia de flebovirus transmitidos por flebotomos en animales en la cuenca mediterránea ........................................................................................................................ 36

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Anexo 4. Casos humanos de meningitis aséptica por virus Toscana en España. ................................ 38

Anexo 5. Detección de flebovirus en flebotomos en España. ............................................................. 39

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JUSTIFICACIÓN DE LA EVALUACIÓN DEL RIESGO

Los virus del género Phlebovirus trasmitidos por vectores del género Phlebotomus, son una causa frecuente

de síndrome febril autolimitado y de meningitis y meningoencefalitis en los países mediterráneos durante

los meses de mayo a octubre. En las últimas décadas estos virus se han extendido, y se han descrito nuevos

en varios países mediterráneos, cuya implicación en salud humana y animal es aún desconocida,

constituyendo por lo tanto un problema de salud pública emergente.

En España el primer caso de meningitis por el flebovirus Toscana se describió en un turista que visitó

nuestro país en 1988. Estudios posteriores llevados a cabo en humanos y vectores, demostraron que el

virus circula en España. Se han detectado además otros virus relacionados como el virus Granada, Nápoles,

Sicilia, Arbia y Arrabida aunque se debe confirmar la presencia de Nápoles y Sicilia. Hasta el momento no se

han identificado casos humanos asociados a otro virus distinto a Toscana.

La presencia casi generalizada de vectores del género Phlebotomus, especialmente de P. perniciosus en

nuestro país hace muy probable la perpetuación de las infecciones en humanos.

La probabilidad de un incremento de casos y/o brotes en España dependerá que se den las condiciones

ambientales propicias para el aumento de actividad del vector y su mayor dispersión dentro del territorio,

así como de las medidas de prevención y control de la infección que se implementen. Además, se verá

influenciada por factores sociodemográficos, ecológicos, económicos y culturales del entorno en el que se

desarrolle.

El objetivo principal de esta evaluación es determinar el nivel de riesgo de transmisión de los flebovirus

transmitidos por flebotomos en España, así como el impacto de la enfermedad en la población, para poder

establecer las medidas de Salud Pública adecuadas.

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1. Situación de los flebovirus transmitidos por flebotomos en la cuenca mediterránea

1.1 Los flebovirus

El género Phlebovirus (flebovirus) pertenece a la familia Phenuiviridae, y orden Bunyaviridae. Se trata de

unos virus esféricos, envueltos, de ARN de cadena sencilla de sentido negativo con tres segmentos. Este

ARN tiene una alta tasa de mutaciones lo que conlleva la generación rápida de nuevos serotipos virales (1).

La organización de este genoma en tres segmentos facilita la recombinación genética entre dos virus

distintos, lo que eventualmente podría conducir a la potenciación de la virulencia entre dos virus que

coinfecten una misma célula eucariota (2). El género flebovirus comprende 9 especies en las que se

incluyen 70 virus antigénicamente diferentes. Además hay otros 33 tipos no incluidos en ninguna de estas

especies (3,4). El género se divide a su vez en dos grupos: los transmitidos por Phlebotominae (flebotomos)

con 55 miembros y el grupo Uukuniemi transmitido por garrapatas con 13 miembros. También existen

otros virus transmitidos por flebotomos de distintos géneros a los flebovirus: los Vesiculovirus (familia

Rhabdoviridae) y Orbivirus (familia Reoviridae).

Entre los flebovirus transmitidos por flebotomos (FTF), se han identificado muchos virus vinculados a

enfermedades en humanos en todo el mundo: Alenquer, Chandiru, Chagres, Nápoles, Punta Toro, Fiebre

del valle del Rift, Sicilia, Salehabad, Toscana, Granada, etc. Los FTF que circulan por la región del

Mediterráneo pertenecen a las especies Napóles y Salehabad, reconocidas por el Comité Internacional de

Taxonomía de Virus (ICTV, por sus siglas en inglés), y otras tres especies propuestas como son Sicilia, Corfú

y Karimabad (3,4). (Tabla 1). La relación filogenética entre algunos de estos virus se puede observar en la

Figura 1.

Tabla 1. Flebovirus trasmitidos por flebotomos patógenos (o potencialmente patógenos) para humanos en la región mediterránea.

Especie

Virus

Nápoles Nápoles, Toscana, Marsella, Teheran, Granada,

Púnica, Fermo, Saddaguia, Arrabida, Zerdali

Salehabad Salehabad, Arbia, Adria, Alcube, Edirne, Adana,

Valle del Medjerda

Sicilia Sicilia, Chipre, Turquía, Utique

Corfú Corfú, Sicilia-like, Gime 1, Gime 2, Olbia,

Provencia

Karimadab Karimabad

Fuente: elaboración propia basada en Moriconi et al, 2017 y Palacios et al 2014 y el Comité Internacional de la Taxonomía de los Virus (por sus siglas en inglés ICTV), 2009 (1,4,5)

https://es.wikipedia.org/wiki/Phlebotominae

https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Uukuniemi&action=edit&redlink=1

https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Alenquer_virus&action=edit&redlink=1

https://es.wikipedia.org/wiki/Fiebre_del_valle_del_Rift

https://es.wikipedia.org/wiki/Fiebre_del_valle_del_Rift

https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Sicilian_virus&action=edit&redlink=1

https://es.wikipedia.org/wiki/Toscana_virus

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Figura 1. Árbol filogenético de los flebovirus transmitidos por flebotomos en la cuenca mediterránea basado en la secuencia de aminoácidos de la proteína M.

Fuente: Alkan C et al, 2013 (2)

1.2 Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento

1.2.1. Manifestaciones clínicas

En general, las infecciones por FTF cursan de forma asintomática y en ocasiones originan un síndrome febril

de tres días de duración que se ha denominado “fiebre de papatasi” con una sintomatología similar a la

gripe. El periodo de incubación oscila entre los 3 y 7 días y el inicio es brusco con mialgias, cefalea,

conjuntivitis, nauseas, vómitos y diarrea, que se resuelven por lo general en el plazo de una semana.

También son comunes la leucopenia, la trombocitopenia y la elevación de las enzimas hepáticas y de la

creatinquinasa (2). Los anticuerpos frente al virus Granada se han detectado en personas con síndromes

febriles con exantema y/o infección respiratoria de las vías altas, sin que exista una clara relación etiológica

del virus con la sintomatología (6).

Los síntomas neurológicos se han descrito, casi únicamente, asociados a la infección por virus Toscana y

hay un caso descrito asociado a virus Turquía (7). La enfermedad neuroinvasiva se presenta con cefalea,

fiebre, linfadenopatía, fotofobia, exantema, náuseas, vómitos y mialgia que pueden tener además signos

meníngeos como rigidez de nuca y signo de Kerning, alteración del nivel de conciencia, temblores, déficit

neurológico focal y nistagmo. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) se puede encontrar pleocitosis linfocítica

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con 5-10 células /ml con niveles normales de glucosa y proteínas, lo que es característico de las meningitis

asépticas. El pronóstico generalmente es bueno sin secuelas, aunque se han descrito casos de encefalitis

grave, cefalea persistente, hipoacusia, alteraciones de la personalidad permanentes, bajo nivel de

conciencia prolongado con convulsiones, hidrocefalia y afasia o paresias persistentes durante meses tras la

fase aguda (2,8–13). Otras complicaciones graves descritas son la epidídimo-orquitis, coagulación

intravascular diseminada y manifestaciones hemorrágicas (14).

No se han detectado casos de reinfección por virus Toscana lo que es probable que la enfermedad previa

genere inmunidad.

La presentación más habitual, en el caso del virus Toscana, es la esporádica. El resto de los FTF, debido a

que los síntomas son leves, se suelen detectar exclusivamente cuando se presentan en forma de brotes.

Se considera que es una enfermedad exclusivamente humana, ya que no se han detectado hasta la fecha

casos sintomáticos en animales. La inoculación de forma experimental con virus Sicilia y Nápoles a diversos

tipos de primates no humanos, hámsteres, ratones, conejos y cerdos, no resultó en enfermedad

sintomática en ninguno de ellos (2).

1.2.2 Diagnóstico microbiológico

Los FTF se pueden detectar mediante cultivo en determinadas líneas celulares, como las células Vero, CV-1

y LLC-MK2 (de riñón de mono verde africano, Cercopithecus aethiops y Rhesus, respectivamente), así como

en células BHK-21 (riñón de hámster), siendo las células Vero, las más utilizadas (2).

Existen técnicas moleculares que pueden detectar concentraciones bajas del virus y que se diseñan ad hoc

para virus específicos. Comparada con el cultivo, la detección del ácido nucleico es mucho más rápida

Actualmente la técnica más utilizada para el diagnóstico molecular de estos virus es la PCR en tiempo real,

la cual es más sensible y rápida. Hay que tener en cuenta que, debido a la variabilidad genética del virus,

estas técnicas podrían ser poco sensibles para la detección de cepas que circulan en otras zonas (15). Para

obtener resultados adecuados con técnicas de detección directa se requieren muestras tomadas en

tiempos muy tempranos tras la aparición de los síntomas y conservadas adecuadamente.

La detección de anticuerpos específicos IgM e IgG se realiza mediante técnicas inmunoenzimáticas (ELISA o

IFI, en suero y LCR. Aunque la sensibilidad de estas técnicas es muy alta, se pueden dar reacciones cruzadas

entre los distintos flebovirus ya que son antigénicamente similares. Para confirmar el diagnóstico serológico

se realizan pruebas de seroneutralización en placas de crecimiento del virus (15,16).

1.2.3. Tratamiento y prevención

Existen algunos agentes efectivos frente a FTF in vitro. Así, el selenazol, la ribavirina, el interferón alfa y la

proteína MXA derivada del interferón son inhibidores del virus Sicilia y los derivados de la pyrazina T-705 y

T-1106 son inhibidores del virus Nápoles. La ribavirina se ha utilizado con éxito como profilaxis post-

exposición en soldados expuestos al virus Sicilia (2). Para el virus Toscana, no existe un tratamiento

específico.

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Por el momento no hay vacunas frente a los flebovirus. La prevención a nivel individual se basa en la utilización de las medidas para evitar las picaduras, principalmente en los meses más cálidos del año, cuando existe mayor transmisión.

1.3 Transmisión de la enfermedad

1.3.1 El vector

El mecanismo de transmisión de los FTF es vectorial y los principales vectores competentes son los

flebotomos que pertenecen al orden Diptera, familia Psychodidae. Los géneros involucrados en la

transmisión son Lutzomyia, en el continente americano y Phlebotomus y Sergentomyia en Europa.

La transmisión de los FTF en la región mediterránea se debe fundamentalmente a flebotomos de las

especies P. perniciosus, P. papatasi y P. perfiliewi. Ocasionalmente se han detectado FTF en Sergentomyia

minuta, pero su relevancia en la trasmisión de FTF a humanos no está clara, pues es un vector que se

alimenta fundamentalmente de sangre de reptiles.

Los flebotomos son insectos pequeños (2–3 mm de longitud) de color gris amarillento o amarillo pálido,

cuerpo peludo, antenas largas y delgadas y una probóscide de mayor longitud que la cabeza (Figura 2).

Figura 2. Flebotomo, hembra adulta.

Fuente: Ilustración de Hilda Muñoz. Young et al, 1984 (17)

Su ciclo biológico consta de 4 estadios: huevo, larva, pupa y adulto, y puede tardar en completarse unos

dos meses en condiciones óptimas. La hembra pone 40-60 huevos en cada puesta, y pone huevos 4-5 veces

a lo largo de su vida, que son alargados y de color marrón oscuro brillante. La hembra grávida deposita

estos huevos en ambientes terrestres, no acuáticos, aunque húmedos y frescos y con materia orgánica

suficiente para el desarrollo de las larvas. Lugares característicos para la ovoposición son los terrenos

húmedos y bien resguardados como los huecos de los muros, la mampostería deteriorada, grietas

profundas en el suelo y las madrigueras. Desde que ingieren sangre las hembras al picar los huevos tardan

unos 7-10 días en eclosionar, dependiendo de la temperatura (a mayor temperatura el desarrollo

embrionario es más rápido). Las larvas pasan por 4 estadios hasta alcanzar la fase de pupa en un periodo de

unas 3 semanas. La pupa es de color amarillo pálido y tiene la cutícula de la última muda de la larva

https://es.wikipedia.org/wiki/Huevo_(biolog%C3%ADa)

https://es.wikipedia.org/wiki/Larva

https://es.wikipedia.org/wiki/Pupa

https://es.wikipedia.org/wiki/Imago_(zoolog%C3%ADa)

https://es.wikipedia.org/wiki/Cut%C3%ADcula_(artr%C3%B3podos)

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adherida al extremo del abdomen lo que le permite fijarse firmemente al sustrato. Al cabo de unos 10 días

eclosionará el adulto de la pupa (18).

El insecto adulto tiene una vida corta, rara vez superior a 4 semanas. Busca su alimento en un radio de unos

50 metros de los lugares donde se reproduce, aunque ocasionalmente se puede desplazar a mayores

distancias. En general se desplaza dando pequeños saltos de unos pocos centímetros. Es activo una vez se

ha puesto el sol y durante la noche, momento que suele aprovechar la hembra para picar, y prefiere las

noches con viento en calma. Machos y hembras se alimentan de azúcares que toman de distintas fuentes

vegetales y de secreciones de otros insectos (pulgones) y sólo la hembra tiene hábitos alimenticios

hematófagos pues utiliza las proteínas plasmáticas de la sangre para la producción de huevos. A diferencia

de los mosquitos, son silenciosos. P. perniciosus y P. ariasi, pican por igual en los interiores (hábitos

endófagos) y en el exterior (hábitos exófagos), pero aunque piquen dentro de las casas salen al exterior tras

la alimentación (hábitos exófilos), ya que prefieren los refugios naturales como lugar de reposo. En cambio,

otras especies del género Phlebotomus como P. son endofágicas y endofílicas. Una peculiaridad de su

conducta que tiene importancia en la transmisión de FTF en ambientes urbanos, es que algunas especies

son fuertemente atraídas por la luz (fototropismo positivo), especialmente P. perniciosus y P. ariasi, lo que

incrementa su atracción hacia las zonas habitadas y favorece su entrada a los domicilios.

La actividad de los flebotomos está limitada a áreas con temperaturas por encima de los 15-16ºC al menos

durante los meses más templados del año, en general de junio a octubre. Por debajo de los 10º C las larvas

entran en hibernación y los adultos se mueren, reduciéndose de este modo su población. Como ya se ha

mencionado, su actividad comienza al ponerse el sol y es máxima hasta la medianoche para luego ir

descendiendo hasta casi desaparecer a lo largo de la noche, con un pequeño repunte al amanecer. Durante

las horas centrales del día permanecen ocultos en refugios oscuros con temperatura no muy elevada y

humedad relativa alta. Estos refugios pueden ser naturales como grietas del suelo, madrigueras, entre la

vegetación espesa, o fisuras de fachadas, agujeros en los muros, tubos de drenaje, etc. En cuevas y

construcciones humanas con escasa iluminación pueden permanecer activos todo el día. Ante la

destrucción del medio natural, los flebotomos se adaptan bien a las zonas periurbanas, pudiendo habitar

en los alrededores de las viviendas. Pueden subir con facilidad dos y tres pisos desde la planta baja de los

inmuebles, que es donde se encuentran con mayor probabilidad. Después de producirse lluvias torrenciales

suele haber una importante reducción en el número de flebotomos dado que el exceso de precipitaciones

reduce los lugares aptos para el reposo de los insectos adultos, limita su movilidad y elimina por arrastre

larvas y pupas (19–21).

1.3.2 Mecanismos de transmisión y ciclo biológico

La transmisión a los humanos y a los animales se produce por la picadura del flebotomo infectado. En estos

insectos el virus se replica y, mediante la picadura de las hembras, es transmitido a diferentes animales. Del

mismo modo se produce la transmisión inversa cuando el flebotomo hembra se alimenta de sangre de

animales o humanos infectados en periodo virémico (22).

Se han encontrado FTF tanto en flebotomos machos como hembras lo que sugiere la existencia de

transmisión transovárica o vertical. Se ha demostrado la infección experimental de las hembras por vía

venérea, lo que sería un modo de amplificación de la infección en el vector en ausencia de otros reservorios

https://es.wikipedia.org/wiki/Abdomen_(artr%C3%B3podos)

https://es.wikipedia.org/wiki/Metro

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(23). Se ha podido constatar la permanencia del virus Toscana durante los periodos de diapausa de P.

perniciosus así como la transmisión transestadial, lo que constituiría un mecanismo del virus para persistir

en las poblaciones de flebotomos de un año a otro (23). Aunque se ha demostrado experimentalmente la

transmisión vertical a la progenie, se ha observado un descenso progresivo de las tasas de infección de

generación en generación de los flebotomos, lo que haría necesario la existencia de otros reservorios u

hospedadores accidentales para poder aumentar las posibilidades de superviviencia de estos virus (24–26).

1.3.3 Periodo de transmisibilidad

Los flebotomos se vuelven infectantes unos siete días después de adquirir el virus y permanecen infectivos durante toda su vida (27). El virus aparece en la sangre de una persona infectada por lo menos 24 horas antes y 24 horas después del comienzo de la fiebre.

1.4 Reservorio

Se considera que los flebotomos actúan como reservorio principal del virus.

Se han detectado anticuerpos frente a FTF en diversos animales domésticos como perros, gatos, cabras, y

ovejas en distintos lugares de la cuenca mediterránea (Anexo 3). Sin embargo, el único FTF que se ha

detectado en sangre de animales es el virus Toscana, aunque la viremia es de corta duración, por lo que su

papel como reservorios es aún controvertido. En los seres humanos sintomáticos se ha podido observar

que la viremia es corta, lo que, al igual que ocurre con los animales, hace improbable su actuación como

reservorios (6,28). Según estos datos, tanto los animales como los humanos podrían considerarse

hospedadores accidentales: sirven de refugio temporal y de vehículo para acceder al reservorio principal, el

flebotomo. Los vertebrados aumentarían así las posibilidades de supervivencia y transmisión de estos virus.

1.5 Periodo de incubación

El periodo de incubación de los FTF en una persona infectada suele ser corto, de unos 3-6 días (27).

1.6 Circulación del virus de los vectores en la cuenca mediterránea

1.6.1 Distribución del vector

P. perniciosus, P. perfilewi, P. ariasi y P. papatasi, las especies más relacionadas con la trasmisión de FTF, así

como el resto de especies del género Phlebotomus, están ampliamente distribuidas en la cuenca

mediterránea, en especial en bajas latitudes (Figura 3). Además, en los últimos años la densidad de

flebotomos se ha incrementado y se han extendido hacia nuevas áreas (29). Por ejemplo, existe evidencia

del aumento de la densidad de población de P. perniciosus y P. neglectus en algunas regiones de Italia (30).

https://es.wikipedia.org/wiki/Hospedador_parat%C3%A9nico

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Figura 3. Distribución de las distintas especies de Phlebotomus en la región europea, enero de 2018. 1: P.

perniciosus, 2: P. ariasi, 3: P. papatasi, 4: P. sergenti, 5: P. neglectus, 6: P. mascitti, 7: P. perfiliewi y 8: P.

similis

Rojo: presente; amarillo: introducido; verde claro: alta probabilidad de que esté ausente; verde oscuro: confirmación

de ausente; gris oscuro: sin datos; gris claro: desconocido

Fuente: ECDC (Vector Net Project (31).

P. perniciosus P. ariasi

P. papatasi P. sergenti

P. neglectus P. mascitti

P. perfiliewi P. similis

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Los FTF detectados en vectores se resumen en la tabla 2. El virus Sicilia se asocia sobre todo al flebotomo P.

papatasi, mientras que el Nápoles se ha aislado de P. perniciosus y P. perfiliewi. El virus Toscana fue

inicialmente descrito por Verani et al en 1971 en P. perniciosus en Italia central (2). Otros FTF detectados en

flebotomos son el virus Corfú, Chipre y Turquía, muy relacionados con el virus Sicilia, con el que pueden ser

indistinguibles usando técnicas serológicas. En Francia se ha detectado virus Marsella en P. perniciosus, en

España el virus Granada en Phlebotomus spp. y los virus Toscana, Arbia y Arrabida-like en P. perniciosus de

Madrid, en Túnez el Púnica en P. longicuspis y P. perniciosus.

Tabla 2. Flebovirus detectados en vectores de los géneros Phlebotomus y Sergentomyia en la región Mediterránea

Virus

Vectores Autor, año (referencia)

Sicilia P. papatasi Sabin et al, 1951 (22)

Nápoles P. perniciosus y P. perfiliewi Verani et al, 1980, Gligic et al, 1982 (30, 31)

Toscana P. perniciosus y S.minuta Veraniet al, 1980 (25), Charrel et al, 2006 (34) y

Remoli et al, 2016 (65)

Corfú P. major complex Rodhain, 1985 (35)

Ariasi P. ariasi Izri 2008 (36)

Arbia P. perniciosus, P. perfiliewi Verani et al, 1988 (37), Remoli et al, 2016 (65)

Arrabida-like P. perniciosus Remoli et al, 2016 (65)

Túnez P. longicuspis, P. perfiliewi y S.

minuta

Zhioua et al, 2010 (38)

Marsella P. perniciosus Charrel et al, 2009 (39)

Granada Phlebotomus spp. Collao et al, 2010 (40)

Púnica P. longicuspis, P. perniciosus Zhioua et al,2010 (38)

1.6.2 Detección de casos humanos y brotes

La primera detección de FTF fue en el suero de soldados enfermos en Egipto en 1943 (virus Sicilia) y en

Nápoles en 1944 (virus Nápoles). Posteriormente se han descrito otros brotes de síndrome febril asociados

a los virus Sicilia, Chipre, Turquía y Nápoles en Turquía, El Cairo y Chipre (41–46).

El primer caso humano confirmado de meningitis por virus Toscana se detectó en 1983 en la región de

Toscana (2). La mayoría de casos de enfermedad por virus Toscana se han descrito en residentes o viajeros

en áreas centrales de Italia aunque también hay casos esporádicos informados de residentes o viajeros

procedentes de Portugal, Francia, Grecia y España (47–53). En Italia se han descrito casos humanos en la

región de la Toscana y en otras áreas centrales y al norte del país. En un estudio realizado en Siena entre

1993 y 2008 se encontraron más de 399 casos de meningitis asociados a virus Toscana (Figura 4) (28). En

Túnez, entre 2003 y 2009, 18 casos de meningitis, encefalitis o/y mielitis (10% del total de estas causas)

fueron atribuidos fueron atribuidos al mismo (54). En Francia (Marsella) entre 2004 y 2011 se

diagnosticaron 14 casos (55) y y en la región de Emilia Romagna, en Italia entre 2010 y 2012, se detectaron

65 casos sintomáticos (56).

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La expansión geográfica del virus Toscana en todo el sur de Europa, asociada en muchos casos con la

detección de un número creciente de casos sintomáticos humanos, ha llevado a considerar este patógeno

como emergente. En el área central de Italia es la causa más frecuente de meningitis y encefalitis de mayo

a octubre, por delante de los enterovirus. En otros países mediterráneos está entre las tres causas más

frecuentes en las temporadas cálidas, especialmente en el ámbito rural (24).

Figura 4. Casos de meningitis por virus Toscana en la región de Siena, Italia (1993-2008)

Fuente: Elaboración propia con datos de Cusi et al, 2010 (28)

1.6.3 Estudios de seroprevalencia en humanos

La detección de anticuerpos frente a diferentes FTF en personas asintomáticas en distintas localizaciones

de la cuenca mediterránea denota la presencia de estos virus, que se distribuyen de forma desigual por la

geografía europea (figura 5). En los distintos estudios de seroprevalencia se han usado técnicas diferentes,

lo que dificulta las comparaciones. Para facilitar la lectura en esta evaluación de riesgo, se han agrupado los

estudios realizados mediante neutralización in vitro y los realizados con otras técnicas menos específicas los

cuales se muestran en dos tablas en el apartado de Anexos (Anexos 1 y 2). Así, utilizando técnicas de

neutralización in vitro, los anticuerpos frente al virus Nápoles se detectaron en un 0,01% de los donantes de

sangre en Kosovo, mientras que en Turquía y en Irak se encontraron entre un 5 y 7,8% de los donantes y la

población general respectivamente y en Chipre en un 57% de la población general. Los virus Sicilia

mostraron menos diferencias, encontrándose anticuerpos en un 15% de una muestra de donantes de

Turquía y en el 18 y 32% de muestras de la población general en Irak y Chipre. Del mismo modo, los

anticuerpos frente al virus Toscana detectaron en diferentes muestras poblacionales en un 14% (donantes

en Turquía), 20% (población general en Chipre) y 41% (pacientes hospitalizados en Túnez), mientras que en

Kosovo la prevalencia fue mucho menor (0,01% en donantes) (Anexo 1).

16




Mediante técnicas diferentes a la neutralización in vitro, se detectaron anticuerpos frente a virus Granada

en España, mientras que frente a virus Nápoles, Sicilia y Toscana se identificaron en España, Israel, Grecia,

Italia y Francia (Anexo 2).

Figura 5. Detección de anticuerpos frente a flebovirus transmitidos por flebotomos en la población de la

cuenca mediterránea.

Fuente: Moriconi, 2017 (1).

1.6.4 Estudios de seroprevalencia en animales

Se han detectado anticuerpos frente a los virus de los virus Adana, Arbia, Púnica, Sicilia y Toscana en

perros, gatos, cabras, ovejas y otros animales en numerosos países de la cuenca mediterránea. Esto

demostraría la circulación de estos virus u otros relacionados en estos lugares (Anexo 3).

2. Situación de los flebovirus transmitidos por flebotomos y sus vectores en España.

2.1 Situación de los flebovirus trasmitidos por flebotomos en España

17




En España se tienen indicios de la presencia de virus Toscana, Granada, Nápoles, Sicilia, Arbia y Arrabida en

humanos, animales y/o flebotomos, aunque sólo se han identificado casos humanos asociados a Toscana

(Tabla3).

Tabla 3. Cuadro resumen de resultados de las publicaciones de casos humanos en España de flebovirus transmitidos por flebotomos. Estudios de seroprevalencia en humanos y animales y tasas de infección en flebotomos.

Virus Casos humanos (número casos)

Seroprevalencia humanos*

(rango medias)

Seroprevalencia animales*

(rango medias)

Tasas de infección en flebotomos

(rango medias)

Toscana 64 descritos 5-26% 18-60% 0,05-0,21%

Granada 15%* (2-2,8%)** -

Nápoles 2-30%

Sicilia 1-5%

Arbia 0,82%

Arrabida 0,17%

*Técnicas diferentes a neutralización in vitro

** Neutralización in vitro

Fuente: elaboración propia basado en resultados de diferentes estudios que se describen en los Anexos 1-5

2.1.1. Situación del virus Toscana

La primera descripción de la presencia de FTF en España la realizó Eitrem en 1991, con la publicación de un

caso clínico de infección por virus Toscana en un turista sueco que había visitado Cataluña (57). Desde

entonces el virus ha sido detectado en casos esporádicos de meningitis o meningoencefalitis en residentes

de las comunidades de Cataluña y Murcia, así como en viajeros que habían visitado Andalucía y la costa

mediterránea (47,48,52,58,59)(Anexo 4).

Del mismo modo, se han realizado estudios retrospectivos en líquidos cefalorraquídeos (LCR) o sueros de

personas que habían tenido meningitis aséptica, en las que no se había llegado a ningún diagnóstico

etiológico. De 1393 casos estudiados en distintos lugares, utilizando diferentes técnicas, 58 (4,2%, IC95%

3,1-5,2) resultaron positivos (8,53,60–62). Los casos positivos fueron más frecuentes en personas

procedentes del medio rural, con inicio de síntomas entre junio y octubre (53)(Anexo 4). Añadido a esto, se

han descrito algunas complicaciones graves de la enfermedad en los casos detectados en nuestro país,

como hipoacusia, paresias o afasia (63,64).

Los estudios de seroprevalencia de virus Toscana en humanos han detectado presencia de anticuerpos

frente al virus en España (Anexo 1 y 2). La prevalencia media de seropositivos oscila, según los estudios,

entre 5 y 26%, con diferencias regionales. El primer estudio, realizado entre 1988 y 1996 en distintas

localidades de España, detectó que las áreas con mayores seroprevalencias eran Palma de Mallorca (61%),

Jerez (31%), Barcelona (28%) y Granada (27%), a diferencia de las localidades del norte, como Santiago de

Compostela (11%) y San Sebastián (11%), que tuvieron las prevalencias más bajas (Tabla 4)(8). Estas

observaciones se han corroborado en parte en estudios posteriores, utilizando la misma técnica

diagnóstica, donde las prevalencias superaron el 25% de la población general en Granada y Mallorca, en

18




contraste con Madrid y Cataluña donde no superaron el 5% (58,60,62,64). Se ha observado una relación

edad-dependiente, con mayores seroprevalencias en adultos y ancianos (Figura 6).

Tabla 4. Prevalencia de anticuerpos frente a virus Toscana, Nápoles y Sicilia detectados mediante inmunofluorescencia directa en sueros de donantes obtenidos entre 1988 y 1996.

Región Número de

muestras

Toscana (% positivas)

Nápoles (% positivas)

Sicilia (% positivas)

Granada 316 27,2 7,9 3,5

Barcelona 176 28,4 19,3 1,7

Santiago de Compostela 96 11,4 30,2 0

Las Palmas de Gran Canaria 100 20,0 20,0 1,0

San Sebastián 97 11,3 4,1 2,0

Jerez 97 30,9 6,1 5,1

Murcia 100 19,0 4,0 0

Madrid 186 23,5 6,4 1,6

Palma de Mallorca 100 61,0 1,8 3,0

Total 1268 26,2 11,9 2,2

Fuente: elaboración propia basada en datos de Mendoza et al (8).

Por otra parte, se ha descrito una exposición importante al virus Toscana en los animales domésticos. En la

provincia de Granada se encontró seropositividad en todos los animales domésticos estudiados mediante

técnicas de inmunofluorescencia indirecta. Las mayores tasas de seroprevalencia se detectaron en caballos

(64%) gatos (60%) y perros (48%). También se detectaron anticuerpos en ovejas (33%), cerdos (22%), cabras

(18%) y vacas (18%) (65).

Los estudios realizados en flebotomos también han demostrado la presencia de virus Toscana. En 2003, en

estudios llevados a cabo en la red “EVITAR” (Enfermedades Víricas Transmitidas por Artrópodos y

Roedores), mostraron la presencia de material genético de Toscana en un 0,05% de los flebotomos

capturados en la provincia de Granada (64). Esta prevalencia, claramente inferior a la identificada en las

zonas endémicas de Italia donde el virus se detecta en un 0,2% de los vectores, ha llevado a explicar en

parte durante años la también menor incidencia de la enfermedad en el sur de España, comparada con la

región central de Italia (64,66). Sin embargo, el hallazgo del virus Toscana en el 0,21% de P. perniciosus

estudiados recientemente en el municipio de Fuenlabrada del sur de Madrid, así como la alta prevalencia

de anticuerpos frente a este virus en diferentes poblaciones de la geografía española (tabla 4) sugiere la

posibilidad de que los casos de meningitis por virus Toscana estén pasando inadvertidos o que el virus que

circula en España sea menos virulento que el que circula en Italia (64,67).

Figura 6. Seropositividad a virus Toscana en las poblaciones generales de Cataluña y Granada. Distribución por edades.

19




Fuente: elaboración propia con datos de Cardeñosa et al 2013 y Sanbonmatsu et al 2005 (58,64)

2.1.2. Virus Granada

El virus Granada se ha aislado en flebotomos en el sur de España, sin que se haya confirmado ningún caso

en humanos. El análisis completo de su genoma indica que el virus Granada podría ser el resultado de la

recombinación genética del virus Marsella, que aportaría los segmentos L y S, y otro flebovirus no

identificado que aportaría el segmento M (40).

Se han realizado varios estudios de seroprevalencia en humanos utilizando técnicas de

inmunofluorescencia directa, mostrando una prevalencia de anticuerpos frente a virus Granada de 15% en

la población de la provincia de Granada, si bien mediante esta técnica se pueden producir reacciones

cruzadas con Toscana (6,40). Mediante neutralización viral, la estimación de la seroprevalencia de este

virus en dos estudios en Granada fue de 2 y 2,8% (6,40).

En el estudio realizado en flebotomos capturados en Granada e Ibiza entre los años 2004 y 2005, se pudo

detectar mediante PCR y secuenciación, el virus Granada en el 11% de los lotes estudiados (40).

20




2.1.3. Virus Nápoles, Sicilia, Arbia y Arrabida.

Los virus Nápoles y Sicilia no se han aislado en España ni en humanos, ni en animales ni en flebotomos. Los

anticuerpos frente a estos virus u otros relacionados se han detectado en un estudio realizado en sueros de

donantes obtenidos entre 1988 y 1996 (Tabla 4)(8) pero habría que analizar con más profundidad la

especificidad de la señal obtenida en este estudio en base a los conocimientos actuales.

Los virus Arbia y Arrabida-like sí se han aislado recientemente en nuestro país en flebotomos infectados en

el municipio de Fuenlabrada de Madrid (Anexo 5) (67). De momento se desconoce la implicación que este

hallazgo puede tener para la salud humana.

2.2 Situación de los flebotomos en España

Sólo se han identificado 11 especies de flebotomos en España perteneciente a dos géneros, Sergentomyia y

Phlebotomus. A continuación se exponen los géneros, con la denominación taxonómica previa entre

paréntesis y las especies encontradas en nuestro país:

Sergentomyia minuta (Rondani,1843): España peninsular, Islas Baleares, Islas Canarias.

Sergentomyia fallax, (Parrot, 1921): Islas Canarias.

Phlebotomus papatasi (Scopoli,1786): España peninsular, Islas Baleares.

Phlebotomus perniciosus (Newstead,1911): España peninsular, Islas Baleares, Islas

Canarias.

Phlebotomus ariasi (Tonnoir, 1921): España peninsular, Islas Baleares.

Phlebotomus langeroni (Nitzulescu, 1930): España peninsular.

Phlebotomus sergenti (Parrot, 1917): España peninsular, Islas Baleares, Islas Canarias.

Phlebotomus alexandri (Sinton 1928): España peninsular.

Phlebotomus chabaudi (Croset, Abonnenc y Roiux, 1970): España peninsular.

Phlebotomus mascitti (Grassi, 1908): España peninsular.

Phlebotomus fortunatarum (Ubeda Ontiveros y cols, 1982): Islas Canarias.

Hay citada en la península otra especie africana, Phlebotomus longicuspis Nitzulescu, 1930, pero algunos

autores cuestionan la validez taxonómica de esta especie y tan sólo la consideran como una variante

morfológica dede Phlebotomus (Larroussius) perniciosus (69).

Aunque P. perniciosus y P. ariasi son las especies de flebotomos más extendidas geográficamente en

nuestro país, otras especies como P. papatasi y P. sergenti se distribuyen en mayor o menor medida por el

territorio. La distribución principal de estos vectores es en el sur y centro de la península y la costa

mediterránea, así como las Islas Baleares. Respecto a otras especies de flebotomos, en España no está

documentada la presencia de P. perfiliewi, el transmisor del virus Toscana más abundante en Italia. Otras

especies como P. mascitti, P. alexandri y P. chaubadi se encuentran de forma puntual, mientras que P.

similis, P. tobbi y P. neglectus no están presentes en nuestra geografía (Figuras 3 y 7 y Tabla 5). En la isla de

21




Lanzarote, se han capturado flebotomos con muy baja densidad, encontrándose tan solo S. minuta (0,15

especímenes/m2) y S. fallax (1,03 especímenes/m2), pero ningún ejemplar del género Phlebotomus (68).

Figura 7. Detección de P. perniciosus y P.ariasi por provincias de España, 2019.

Rojo: detección de flebotomo; gris: no detectado; verde: no estudiado.

Fuente: Lucientes et al, 2019 (69).

Tabla 5. Algunas encuestas entomológicas de flebotomos realizadas en España. Lugares de realización del estudio ordenados de norte a sur. Porcentaje de P. perniciosus, P. ariasi, P. papatasi, P. sergenti y S. minuta, sobre el total de flebótomos recolectados (n).

Lugar de la encuesta, autor, fecha (ref)

n P. perniciosus

(%)

P. ariasi

(%)

P. papatasi

(%)

P. sergenti

(%)

S. minuta (%)

Castellón, Arnedo, 1994 (70)

2.267 8 0,2 0,2 0,3 91

Valle del Ebro y Levante, Aransay, 2004 (71)

1.643 61 34 2,5 0,7 1,8

Centro y norte de Madrid, Gálvez 2010 (72)

9.557 24,9 3 0,1 0,8 71,6

Fuenlabrada, Madrid, González, 2017 (73)

45.127 75,3 0 0,005 0,005 24,6

Castilla-La Mancha, Durán-Martínez, 2013 (74)

152 93 7 1,7 - -

Murcia, Risueño, 2017 (76)

3.644 80 <1 10 5 4

Almería, Morillas-Márquez 1991 (75)

22.166 33,6 2,1 7,4 3,1 53

Sur de Granada, Barón, 2011 (76)

30.019 7,5 0,75 - - 89,9

La densidad de flebotomos varía en función de la climatología y el uso del suelo. En muchas zonas de

España las poblaciones, sobre todo de P. perniciosus, tienen dos picos de abundancia, uno en primavera y

comienzos de verano y otro en otoño. El pico de otoño seguramente es más importante en la transmisión

de los FTF, porque se detectan un porcentaje mayor de hembras que han ingerido sangre previamente y,

22




por lo tanto, será más alta la posibilidad de estar infectadas. En un estudio realizado en la provincia de

Madrid se detectó la presencia de P. perniciosus desde el mes de mayo hasta noviembre con dos picos de

abundancia en julio y en septiembre. En la misma zona, P. ariasi presentó actividad desde mayo hasta

octubre, pero solo con un pico de abundancia en agosto (77). En España, se ha observado que la densidad

de P. perniciosus es mayor en las zonas más secas y áridas con temperaturas más cálidas, predominando en

las zonas denominadas meso- y termo-mediterráneas. La densidad aumenta de forma progresiva según se

sube desde el nivel del mar, siendo 7,8 veces más frecuente a altitudes entre 769-1153 metros que a 0-384

metros. Por otra parte, P. ariasi se adapta mejor a las zonas más frías y altitudes por encima de los 600-900

metros (zonas supra mediterráneas) (71,74,78,79).

En cuanto al uso del suelo, P. perniciosus y P. ariasi predominan en zonas agrícolas no urbanas, con

ausencia de carreteras asfaltadas, en los muros protegidos del viento, sobre todo en la cara sur y este y en

zonas donde hay ganado y aves (80). En los mapas de riesgo realizados en el estudio en la provincia de

Granada se encontró que la probabilidad de que P. perniciosus estuviera presente aumentaba en los

edificios de fecha de construcción más antigua (76,79).

3. Evaluación del riesgo para España

3.1 Probabilidad de transmisión

3.1.1. Factores que contribuyen a la emergencia y extensión de los flebovirus trasmitidos por flebotomos.

Los factores que contribuyen a la emergencia y extensión de los FTF son complejos y están relacionados,

entre otros, con características de los propios virus, las condiciones ambientales favorables para el vector y

los programas de control vectorial.

Los FTF tienen una alta tasa de mutaciones lo que conlleva la generación rápida de nuevos serotipos virales.

Ello podría condicionar la aparición de nuevos virus o variantes más trasmisibles o más patógenos para el

ser humano. Por otra parte, existe la posibilidad de introducción de nuevos virus de FTF a través de viajeros

virémicos procedentes de otros continentes (24).

Es previsible que el aumento generalizado de las temperaturas que está experimentando el planeta, junto

con los cambios en el uso del suelo, favorecerán que los flebotomos vayan colonizando regiones más

septentrionales y también zonas con mayor altitud (24,29). El aumento de las precipitaciones también

favorece al vector puesto que para la supervivencia de las larvas es necesario un grado de humedad

considerable. Sin embargo, el exceso de precipitaciones suele estar asociado a una disminución de la

densidad de flebotomos, derivada de una reducción del número de los refugios para los adultos durante el

día y a la destrucción de las formas inmaduras arrastradas por las riadas (81). Los casos de FTF en humanos

están estrechamente relacionados con las temporadas de mayores aumentos de temperatura (28,77,82).

Los programas de control vectorial que se desarrollan dentro de las estrategias de prevención de las

administraciones, tanto locales como nacionales repercuten en la densidad de vectores. En general, estos

23




programas constituyen una medida muy eficaz para reducir o interrumpir la transmisión de las infecciones.

Sin embargo, en el caso concreto de los flebotomos se muestran poco eficaces y se llevan a cabo sólo de

forma esporádica. Por una parte, los hábitos de las hembras de la mayoría de las especies que se

encuentran en España son exofágicos (pican en el exterior) y exofílicos (descansan en el exterior durante la

etapa de maduración de los huevos), lo que hace que los insecticidas aplicados dentro de las casas sean

menos efectivos. Por otra parte, las poblaciones de flebotomos se encuentran en diferentes estadios y la

acción de los insecticidas piretroides sobre las fases larvarias es inexistente o muy limitada debido a lo

inaccesible de los pocos lugares de cría que se conocen y a la dificultad para determinar con precisión

dónde se están desarrollando en realidad. Por tanto, estas poblaciones se distribuyen en zonas muy

amplias donde existe un gran número de potenciales refugios y áreas de cría de muy variada tipología. Por

estos factores, los efectos de los tratamientos de desinsectación pueden dar resultados contradictorios y

muy limitados el tiempo (77). En algunos contextos han resultado eficaces los tratamientos ambientales por

nebulización o termonebulización con insecticidas piretroides en áreas con especial densidad del vector y

riesgo de transmisión por su cercanía a lugares habitados (parques interurbanos fundamentalmente) y

también el rociamiento de insecticidas piretroides con mayor capacidad residual en muros, registros,

solares, granjas, tajeas, etc. en áreas cercanas a las viviendas o incluso en el interior del casco urbano (83).

Hay que tener en cuenta que la creciente resistencia a los insecticidas, por suerte no muy extendida en

flebotomos, y la paulatina reducción del número de insecticidas autorizados y comercializados en la Unión

Europea para su uso en programas preventivos de control vectorial, reduce notablemente las herramientas

disponibles para la prevención (84).

Otras actuaciones centradas en el medio ambiente han demostrado ser eficaces en el control de los

vectores. Para ello es importante determinar en cada entorno concreto cuáles son las áreas con mayor

densidad de flebotomos y las condiciones ambientales sobre las que se puede actuar de forma selectiva.

Las áreas de actuación serían (83) :

Destrucción y modificación del hábitat del flebotomo en la medida de lo posible, como p.ej. el

enfoscado de grietas en las paredes y del pavimento y la retirada y cubrición de rocas.

Creación de barreras físicas para impedir la actividad del vector, como p.ej. cierre y sellado de

registros de pluviales y de pozos y cierre o colocación de mallas en las rejillas de ventilación de los

sótanos.

Limitación de áreas de refugio y de alimentación: desbrozado, eliminación de vegetación excesiva y

retirada de cúmulos de leña, restos vegetales y otros restos orgánicos, limpieza del alcantarillado,

control de plagas de animales potenciales fuentes de alimentación del vector (p. ej. desratización,

control de poblaciones de lepóridos y de colonias de gatos).

3.1.2. Factores que favorecen el contacto de los vectores con los seres humanos.

Los cambios demográficos y medio ambientales pueden favorecer el contacto de los vectores con los seres

humanos. La rápida transformación de zonas rurales y agrícolas en zonas urbanas y el consiguiente

abandono de las prácticas agrícolas ha dado paso a terrenos ecológicamente degradados donde podría

proliferar el vector. El enorme desarrollo urbanístico en España y en concreto, el incremento en el número

de viviendas unifamiliares con jardín que ha tenido lugar fundamentalmente alrededor de grandes urbes

24




(85) así como la modificación del entorno de las grandes ciudades creando amplios espacios verdes

protegidos, incrementa las condiciones propicias para que el flebotomo se desarrolle en la proximidad del

hábitat de los seres humanos (77).

3.2 Impacto en la población

3.2.1. Susceptibilidad de la población.

En principio la población española sería susceptible a la infección por FTF, si bien un pequeño porcentaje

podría estar protegido por la presencia de anticuerpos generados en una exposición previa.

La población con mayor riesgo de infección sería la que reside en zonas donde el vector es más abundante,

sobre todo en las épocas del año en que las densidades son mayores y el vector está más activo.

3.2.2. Gravedad de la enfermedad

En general, las infecciones por FTF cursan de forma asintomática y en ocasiones originan un síndrome febril

autolimitado con una sintomatología similar a la gripe. Los síntomas neurológicos se han descrito,

únicamente, asociados a la infección por virus Toscana y consisten fundamentalmente en cuadros de

meningitis aséptica, que suelen ser autolimitados, aunque en ocasiones se han descrito complicaciones o

secuelas.

3.2.3. Preparación frente a la enfermedad

Según los diferentes autores, la etiología de las meningitis asépticas quedaría sin un diagnóstico claro en un

40-60% de los casos, pudiendo llegar a ser de hasta el 81% según las series (86–89). En España, la mayoría

de los casos de meningitis aséptica por virus Toscana se han identificado de forma retrospectiva en el

contexto de estudios de investigación. Esto parece indicar que por una parte, la prueba diagnóstica no está

disponible en la mayoría de los centros y por otra, que el grado de sospecha de los clínicos seguramente no

es muy elevado.

3.3 Conclusiones

En resumen, en España hay presencia tanto del vector como de los flebovirus. Hasta ahora se han

detectado seis tipos diferentes de flebovirus transmitidos por flebotomos, pero la presencia de virus Sicilia

y Nápoles debe ser confirmada mediante estudios más específicos. Solamente Toscana se ha identificado

como causa de enfermedad grave, hasta el momento se desconoce la importancia del resto de virus para la

salud humana. Aunque, probablemente, una pequeña parte de la población es inmune debido a contactos

previos, la mayoría es susceptible. La probabilidad de transmisión es mayor en las zonas más cálidas y secas

del país, la costa mediterránea y entornos rurales durante los meses de verano y otoño.

Con los datos disponibles, el riesgo de que se produzcan casos sintomáticos por virus Toscana sería muy

bajo, si bien no se puede descartar que aparezcan casos esporádicos o en forma de brotes en lugares

donde las densidades de flebotomos son más altas. Aunque la enfermedad no suele ser grave, los casos de

meningitis y las complicaciones asociadas a la misma sí lo son. La ausencia de pruebas diagnósticas, de

25




tratamiento específico y la escasa sospecha diagnóstica entre los profesionales sanitarios en el momento

actual, podrían aumentar el impacto, pero dado que el riesgo de transmisión es muy bajo y en general se

trata de una enfermedad leve, el riesgo de la enfermedad en su conjunto se considera bajo.

3.4 Recomendaciones

- Generar mayor conocimiento científico sobre los flebovirus transmitidos por flebotomos en España.

- Aumentar el grado de sospecha de los profesionales sanitarios sobre las meningitis asépticas

causadas por virus Toscana, especialmente en zonas donde se ha detectado una gran densidad de

flebotomos.

- Disponer de las pruebas diagnósticas para poder identificar los casos de enfermedad, al menos por

virus Toscana

- A nivel local, evaluar los riesgos ambientales y sociales para proponer las medidas de prevención

adecuadas en cada contexto.

- En caso de brote, aplicar las medidas necesarias para el control vectorial incluyendo las actuaciones

ambientales de modificación del hábitat y la aplicación de insecticidas apropiados pero siempre de

forma selectiva.

26




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5. Anexos

Anexo 1. Estudios de seroprevalencia de flebovirus transmitidos por flebotomos en humanos en la cuenca mediterránea, realizados mediante técnicas de neutralización in vitro.

Virus Lugar Población (n) Seroprevalencia

Autor, año (ref)

Adana Turquía General de Adana y Mersina

(1.000)* 0,7% Alkan, 2015 (90)

Granada España General de Granada (248) 2% Collao, 2010 (40)

España Síndrome febril en residentes en Granada(547)

2,8% Navarro,2013(91)

Medjerda Túnez General zona Norte (1260) 1% Bichaud, 2016 (92)

Nápoles

Chipre General (479) 57% Eitrem, 1991(57)

Kosovo) Donantes sangre (200) 0,01% Venturi, 2011(93)

Turquía Donantes de Anatolia (1533) 5% Ergünay, 2011(94)

Irak

Voluntarios (399: 200 sanos y 199 enfermedades subyacentes) de Nasiriyah

7,8% (CI 95%: 5,5–11,0)

Barakat, 2016 (95)

Púnica Túnez Hospitalarios de Bizerte

(1.273) 8,7% Sakhria, 2013 (96)

Sicilia


Turquía Donantes de Anatolia(1533) 15% Ergünay,2011(94)

Irak Voluntarios (399: 200 sanos y 199 enfermedades subyacentes) de Nasiriyah

18,2% (CI 95%: 14,6–22,3)

Barakat, 2016 (95)

Toscana

Túnez Hospitalarios de Bizerte (1.273)

41% Sakhria, 2013 (96)

Kosovo Donantes de sangre (200) 0,01% Venturi, 2011(93)


Turquía Donantes de Anatolia (1533) 14% Ergünay, 2011(94)

Turquía Turquía Donantes de Anatolia(1533) 12% Ergünay,2011(94)

35




Anexo 2. Estudios de seroprevalencia de flebovirus transmitidos por flebotomos en humanos en la cuenca mediterránea, realizados mediante técnicas diferentes a la neutralización in vitro.

Virus Lugar Población (n) Seroprevalencia Autor, año (ref)

Granada España

General de Granada(248) IFD;15% Collao, 2010(40)

Síndrome febril en residentes de Granada (547)

IFD; 15%

Navarro,2013(97)

Nápoles

España Donantes sangre (1268) IFD. N: 12% Mendoza-Montero,

1998 (8)

Israel Soldados sanos (285) ELISA; 17% Cohen, 1999(98)

Grecia General (595) del norte de Grecia

ELISA; 0%-15% anti-TOSV IgG

Anagnostou, 2013(99)

Sicilia

España Donantes sangre (1268) IFD; Sic: 2%

Mendoza-Montero, 1998 (8)

Israel Soldados sanos (497) ELISA; 12% Cohen, 1999(98)

Francia General de Marsella (198) IFD;1% Bichaud, 2011(100)

Italia

General de Sicilia (271) IFD; 13%

Calamusa, 2012 (101)

Toscana

España

Donantes sangre (1268) IFD; 26%

Mendoza-Montero, 1998 (8)

General de Granada(979) EIA; 25% Ig G Sanbonmatsu, 2005(64)

General de Madrid (457) EIA: 5% IgG Echevarría, 2003 (60)

Mallorca (83) EIA: 26,5% IgG Leyes, 2011 (62)

General de Cataluña (833) EIA: 6% IgG Cardeñosa,2013 (58)

Italia

Personas expuestas arbovirus (360) y población general de Toscana(290)

ELISA; expuestos 77% y controles 22% anti-TOSV IgG (2003)

Valassina,2003(82)

General de Sicilia (271) IFD; 37%

Calamusa, 2012 (101)

Francia

Donantes sangre (729) ELISA; 3% and 12% anti-TOSV IgM and IgG, respectively

Brisbarre, 2011(102)

Hospitalizados (500) de Marsella

IFD;21.4%e anti-TOSV IgG

Bichaud, 2011(103)

Grecia

General (128)de las Islas Jónicas

IFD, ELISA; 39% (corfú) and 52% (cefalonia)anti-TOSV IgG (2010)

Papa, 2010(104)

General (219) de las Islas del Egeo

ELISA; 21% ig G Anagnostou,2013(105)

Croacia General (2016) ELISA; 38% Punda-Polic,2012(106)

ELISA: enzimoinmunoensayo; IFD: inmunofluorescencia directa

36




Anexo 3. Estudios de seroprevalencia de flebovirus transmitidos por flebotomos en animales en la cuenca mediterránea

Virus Lugar

Animal (n) Seroprevalencia* Autor; año (ref)

Adana

Turquía

(Adana y Mersina)

Perros (314); Cabras (51); Ovejas (48)

Perros: 12%; Cabras: 35%; Ovejas: 35%

Alkan; 2015 (90)

Chipre

Perros (422) 16% Alwassouf; 2016(108)

Arbia

Grecia Perros (1250) 3% Alwassouf; 2016 (108)

Chipre Perros (422) 5%

Alwassouf; 2016(108)

Púnica

Túnez

(Kairouan y Bizerte)

Perros (312) 21%

Sakhria; 2014(109)

Sicilia

Túnez


Perros (312) 23% Sakhria; 2014(109)

Portugal

(Lisboa y Setúbal)

Perros (581) 56% Maia; 2017 (110)

Grecia Perros (1250) 72%

Alwassouf; 2016 (108)



Toscana

Turquía

(Adana y Mersina)

Perros (112); Cabras (100); Ovejas (100); Gatos (17)

Perros: 34%; Cabras: 30%; Ovejas: 30%; Gatos: 5%

Dincer; 2015(111)

Túnez


Perros (312) 3%

Sakhria; 2014(109)

Portugal

(Lisboa y Setúbal)

Perros (581) 6%

Maia; 2017 (110)

España

(Granada)

Gatos (213); Perros (286); Ovejas (229); Cerdos (50); Vacas

IFA; Gatos: 60%; Perros: 48%; Ovejas: 33%;

Navarro-Marí; 2011(65)

37




(151) Cerdos: 22%; Vacas: 18%



Francia

(Córcega)

Perros (231) 4% Dahmani; 2016(112)

*Todos los estudios fueron realizados mediante técnicas de neutralización in vitro excepto la determinación

de virus Toscana en España que se realizó mediante inmunofluorescencia (IFA).

38




Anexo 4. Casos humanos de meningitis aséptica por virus Toscana en España.

Lugar Población (n) Técnica Resultado Autor, año (ref)

Casos clínicos

Málaga 1 turista IgM e IgG en suero y LCR

Aumento títulos anticuerpos

Kuhn, 2005 (48)

Murcia 1 residente IgM e IgG por ELISA.

Seroconversión. Resto estudios meningitis negativos.

Martínez-García, 2008 (63)

Cádiz 1 turista IFI y PCR suero IFI * suero (Toscana y Nápoles); PCR negativa

Tappe, 2010 (59)

Cataluña 2 residentes Serología y RT-PCR en LCR

Seroconversión y RT-PCR + en LCR

Cardeñosa, 2013 (58)

Costa mediterránea

1 turista EIA suero Seroconversión Veater, 2017 (47)

Estudios en series de meningitis asépticas

Granada Casos entre 1988-1996 (n:184)

Retrospectivo; Cultivo LCR

15 positivos (8%) Mendoza-Montero, 1998 (8)

España Casos entre 1993-1999 (n: 81)

Retrospectivo; EIA IgG e IgM en suero y LCR

7 positivos (8,6%) Echevarría, 2003 (60)

España Casos entre 1988-2002 (n:724)

Retrospectivo; cultivo LCR

17 positivos (7%) Navarro, 2004 (53)

España Casos entre 2000-2005 (n:382)

Retrospectivo; IFI sueros

19 positivos (5,6%) De Ory, 2009 (61)

Mallorca Casos entre 2007-2008 (n:22)

Retrospectivo; RT-PCR LCR

0 positivos Leyes, 2011 (62)

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Anexo 5. Detección de flebovirus en flebotomos en España.

Virus Lugar Población (n) Técnica % flebotomos infectados

Autor, año (ref)

Toscana

Granada 1.431 flebotomos (145 hembras, 69% P. perniciosus)

PCR, cultivo 0,05% (IC 95% 0,1–0,009)

Sanbonmatsu, 2005 (64)

Madrid 963 P. perniciosus cultivo 0,21% (IC 95% 0,06-0,75)

Remoli, 2016 (67)

Granada Granada e Ibiza

108 lotes de 50-100 flebotomos (42 de hembras)

PCR, cultivo 12 lotes Collao, 2010 (40)

Arbia Madrid 366 P. perniciosus cultivo 0,82 % (IC 95% 0,28-2,3)

Remoli, 2016 (67)

Arrabida-like

Madrid 597 P. perniciosus cultivo 0,17 % (IC95% 0,03-0,94(

Remoli, 2016 (67)

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