AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS

OBJETIVOS:

GENERAL

Permitirle al alumno, la adquisición de conocimientos, habilidades y destrezas que le permita explicar correctamente, los efectos que se producen al activar o bloquear los diferentes receptores colinérgicos, en el animal de experimentación, extrapolándolos al ser humano.

ESPECÍFICOS

El alumno, realiza trabajo grupal, en forma armoniosa y respetando a sus compañeros; manipula con suavidad los animales de experimentación, sin producirles sufrimiento y, al finalizar los experimentos:

Explica correctamente el mecanismo de acción de la pilocarpina y atropina. Enuncia, analiza y explica la farmacocinética y los efectos farmacológicos de los

agonistas colinérgicos. Enuncia, analiza y explica la farmacocinética y los efectos farmacológicos de los

antagonistas colinérgicos.

INTRODUCCIÓN

Un gran número de drogas tienen como blanco los receptores colinérgicos, el bloqueo de estos receptores está asociado a efectos anticolinérgicos (parasimpaticolícos), mientras que la estimulación de los mismos favorece los efectos colinérgicos (parasimpaticomiméticos).

Clasificación de los receptores colinérgicos

El gráfico de abajo muestra las dos principales familias de receptores colinérgicos: muscarínicos y nicotínicos. Desde el punto de vista estructural, los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteína G, mientras que los nicotínicos son receptores del tipo de canal iónico. Pueden encontrarse a ambos lados de la sinapsis. Por su relevancia clínica y los fines didácticos de este artículo, nos focalizaremos sólo en los postsinápticos.

Ubicación de receptores colinérgicos

La acetilcolina es un neurotransmisor clave que actúa en un amplio número de tejidos y procesos fisiológicos. El esquema muestra las tres principales ubicaciones de los receptores para acetilcolina.

Receptores en el sistema nervioso central (nicotínicos y muscarínicos): la neurotransmisión colinérgica a nivel del sistema nervioso central regula sueño, vigilia y memoria. Dos situaciones clínicas ilustran el rol de la acetilcolina en el SNC:

- Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. La inhibición de la enzima que cataliza la degradación de acetilcolina (acetilcolinesterasa) produce una concentración aumentada de acetilcolina a nivel sináptico, potenciando de esta manera la neurotransmisión colinérgica.

- Las drogas con actividad anticolinérgica pueden causar encefalopatías agudas, tales como delirios o estados confusionales agudos. Algunas drogas de venta libre como la difenhidramina (un antihistamínico) puede producir un bloqueo colinérgico capaz de llevar a una descompensación de déficits cognitivos preexistentes (en particular en pacientes con enfermedad de Alzheimer).

Receptores autonómicos: están presentes tanto en la sinapsis colinérgica cmo adrenérgica. Serán tratados en la próxima sección.

Unión neuromuscular: los receptores colinérgicos a nivel neuromuscular son exclusivamente nicotínicos, pertenecen al subtipo NN.

Receptores colinérgicos y sistema nervioso autónomo

La acetilcolina actúa sobre el sistema nervioso central y periférico ( éste a su vez se divide en somático y autónomo). El sistema nervioso autónomo ejerce sus acciones a través de sus dos ramas antagónicas: simpático (adrenérgico) y parasimpático (colinérgico).

Observando la imagen de abajo se puede apreciar que tanto el sistema simpático como el parasimpático están modulados a nivel preganglionar por la acetilcolina. Esta molécula se une a receptores nicotínicos en los ganglios autonómicos para producir la liberación de noradrenalina (si se estimula una sinapsis simpática) o de acetilcolina (en caso de la sinapsis colinérgica).

Receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos tienen la capacidad de ligar tanto acetilcolina como muscarina. La muscarina es un alcaloide que se encuentra presente en algunos hongos venenosos. La transmisión colinérgica (mediada por acetilcolina) tiene lugar principalmente en los ganglios autonómicos, en los órganos inervados por la rama parasimpática del SNA, y el sistema nervioso central.

Desde el punto de vista estructural los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteína G. Estudios de binding han identificado cinco subclases M1,M2, M3, M4, y M5. La imagen muestra sus respectivas ubicaciones.

Receptores M1, M4 y M5: SNC. Estos receptores están implicados en respuestas complejas tales como la memoria, atención y analgesia. Los receptores M1 se encuentran también en las células parietales gástricas y a nivel de los ganglios autonómicos.

Receptores M2. La activación de los receptores M2 disminuye la velocidad de conducción a nivel de los nodos sino auricular y auriculoventricular, reduciendo así la frecuencia cardíaca.

Receptores M3: músculo liso. La activación de los receptores M3 a nivel del músculo liso produce acciones en; bronquios (broncoconstricción), vejiga (se favorece la micción), glándulas exócrinas, entre otros tejidos.

Receptores nicotínicos

A diferencia de los receptores muscarínicos, los receptores nicotínicos estructuralmente se encuentran en la familia de los receptores iónicos. Cuando la acetilcolina se liga a receptores nicotínicos, éstos sufren un cambio en su estructura que permite el ingreso de iones Na+, llevando a la despolarización de la célula efectora.

Los receptores nicotínicos pueden ser divididos de la siguiente manera:

Receptores N1 o NM:estos receptores se ubican en la unión neuromuscular.

Receptores N2 o NN: los receptores nicotínicos juegan un rol esencial en la transmisión de las señales colinérgicas en el sistema nervioso autónomo. Los receptores nicotínicos del subtipo NN están presentes en los ganglios colinérgicos y adrenérgicos, pero no a nivel de tejidos efectores (vejiga, músculo cardíaco, etc). Estos receptores se encuentran también en el sistema nervioso central y la médula adrenal.

Procedimiento

Se procede a pesar al conejo, luego se administra el pentobarbital a la dosis de 25 mg/Kg, vía endovenosa (en vena marginal de la oreja).

Una vez que el conejo se encuentra anestesiado, se le administra, por vía endovenosa, pilocarpina a la dosis de 1 mg/Kg de peso.

Colocar, al animal de experimentación, sobre una superficie alta con la cabeza hacia abajo para evitar que aspire las secreciones salivales, y para que se pueda colectar la saliva en un vaso de plástico colocado debajo de la boca y a una altura adecuada.

Observar todas las manifestaciones colinérgicas muscarínicas, por espacio de 5 minutos.

Luego administrar la atropina a la dosis de 0.50 mg/Kg, vía endovenosa.

La administración de atropina se realiza lentamente y si es necesario se incrementa la dosis hasta que se reviertan todos los efectos colinérgicos de tipo muscarínico. El animal debe quedar en observación por lo menos 30 minutos hasta que se recupere del estado anestésico.

Al iniciar la práctica, instilar 2 gotas de isoptocarpina en el saco conjuntival del conejo, para observar la miosis.

Registro del experimento

Peso del conejo

Fármaco Dosis Volumen a administrar

Manifestaciones colinérgicas muscarínicas

Pilocarpina

Atropina

CONCLUSIONES:

Bibliografía:

Goodman & Gilman.