3. Modelo monocompartimental. Administración por infusión endovenosa a velocidad constante (niveles plasmáticos)

3.1. Consideraciones generales

Con la administración por infusión endovenosa lo que se pretende conseguir es un nivel de concentración de fármaco en el organismo que sea eficaz y mantener ese nivel a lo largo del tiempo.

Si representamos C frente a t desde que empezamos a infundir el fármaco, a principio aumentan los niveles plasmáticos de fármaco y llega un momento en que los niveles se hacen asintóticos con el eje de abscisas (horizontal), es decir, se alcanza lo que se conoce como meseta terapéutica (está definida por un valor de concentración concreto). En otras palabras, se alcanza un nivel de concentración que es constante en el tiempo.

A un tiempo T (T = tiempo de infusión // no confundir con t minúscula), en el que dejamos de infundir el fármaco, los niveles plasmáticos empiezan a descender.

La meseta debe estar comprendida entre la concentración tóxica (que está por encima de la meseta) y la concentración mínima eficaz (que está por debajo de la meseta). Matemáticamente: CME < meseta < CT

El fármaco se incorpora con una velocidad constante y regulada (a X mg/h). A esta velocidad de infusión del fármaco se le denomina K0 (la K es mayúscula ya que es una velocidad y no una constante). K0 es la velocidad de entrada del fármaco al compartimento (al organismo).

Aquí no podemos hablar de ninguna absorción, ya que nosotros “incorporamos” el fármaco (la cinética es de orden 0).

Representando C frente a t (ver gráfica), se observan 3 tramos definidos: el de subida (a), la meseta terapéutica (b) y el de bajada (c).

a. En el tramo a (de aumento de la concentración), la velocidad de perfusión es mayor que la velocidad de eliminación: K0 > k·Q (recordatorio: k·Q era dQ/dt, es decir, la velocidad).

b. En el tramo b (meseta terapéutica), la velocidad de perfusión se iguala a la de eliminación: K0 = k·Q. En la meseta ocurre un estado de equilibrio estacional: la velocidad a la que entra el fármaco es igual a la que sale. También se denomina “nivel asintótico”. Lo que se igualan son las VELOCIDADES y NO las constantes de velocidad.

c. En el tramo c (bajada), lo único que ocurre es la eliminación: k·Q

Vamos a estudiar dos curvas: Fase de infusión (hasta tiempo T) que comprende los tramos a+b. Representa

la entrada de fármaco en el organismo (por infusión) y la salida del mismo por eliminación.

Fase de postinfusión (desde tiempo T) que comprende el tramo c. Representa la salida del fármaco del organismo por eliminación.

3.2. Curvas de nivel plasmático durante la fase de infusión: estudio y expresión matemática

En la fase de infusión introducimos un fármaco a una velocidad X. Planteamos la variación de la cantidad de fármaco en el organismo en el tiempo. El fármaco varía en la unidad de tiempo porque entra y sale, por tanto:

dQ/dt = velocidad de entrada-velocidad de salidaLa velocidad de entrada es la velocidad de infusión (K0) y la de salida es k·Q:

dQ/dt=K0-k·QIntegrando esta expresión desde 0 a infinito, la ecuación que la satisface es la

siguiente:Q=K0k·(1-e-k·t)

Dividimos los dos miembros de esta ecuación entre el volumen: QV=K0k·V·(1-e-k·t)

Sabemos que la concentración relaciona la cantidad entre el volumen (C=Q/V) y que k·V es el aclaramiento (Cl=k·V). Por lo tanto, la expresión de la ecuación de la curva de niveles plasmáticos durante la fase de infusión es:

C=K0Cl·(1-e-k·t)Si dispusieramos de datos de concentración plasmática tomadas a distintos

tiempos una vez comenzada la infusión y representaramos esas concentraciones frente al tiempo veríamos un tramo de subida (a) y si lo dejamos un tiempo veremos la meseta terapéutica (tramo b).

3.2.1. Concentración en el estado de equilibrio estacionarioEn la meseta terapéutica se alcanza una concentración constante porque la

VELOCIDAD a la que entra el fármaco es igual a la de salida, es decir, K0=k·Q.Si despejamos Q, la cantidad de fármaco en la meseta será Q=K0/k. A esta

cantidad, para distinguirla del resto de cantidades, se le denomina Qee (cantidad de fármaco en el estado estacionario). La velocidad de infusión del fármaco (K 0) depende de la constante de velocidad eliminación (k) y de la cantidad de fármaco en el estado de equilibrio estacionario (Qee).

Si dividimos entre V a los dos lados:QeeV=K0k·V=Cee

Cee es la concentración plasmática asintótica en el estado de equilibrio estacionario, depende de la velocidad de infusión (K0) y del aclaramiento, ya que k·V=Cl.

Cee=K0ClConsideraciones sobre la concentración plasmática en el estado estacionario

(Cee): si nosotros conocemos el aclaramiento de un fármaco y sabemos qué concentración queremos alcanzar en el estado estacionario, podremos establecer la velocidad a la que tenemos que administrar el fármaco para que se alcance dicha meseta.

Para dos o más fármacos que presentan el mismo aclaramiento y se han perfundido a igual velocidad, ¿Qué ocurrirá con la Cee? Van a alcanzar la misma concentración plasmática en el estado estacionario (en la meseta).

Dos fármacos que se perfundan a igual velocidad y presenten la misma semivida biológica, van a alcanzar la misma concentración en la meseta. Esto es falso, porque pueden tener la misma semivida pero no el mismo aclaramiento, y la concentración en la meseta depende del aclaramiento.

Recordar que el aclaramiento es un parámetro primario que sólo se modifica cuando lo hacen las variables fisiológicas.

Un fármaco con un volumen aparente de distribución de 10 L y un aclaramiento de 1 L/h y otro fármaco que tiene un volumen aparente de distribución de 100 L y un aclaramiento de 10 L/h. Los dos fármacos presentarán la misma constante de eliminación (k) y por tanto, la misma semivida biológica pero no alcanzarán la misma concentración en el estado estacionario puesto que no tienen el mismo aclaramiento.

Por tanto la concentración en la meseta varía si lo hace la velocidad de perfusión y/o el aclaramiento.

Consideraciones sobre la cantidad en el organismo en el estado de equilibrio estacionario (Qee=K0’/k): depende de la velocidad de perfusión y de la constante de eliminación.

Dos fármacos que presentan la misma semivida biológica, ¿alcanzarán la misma cantidad en la meseta? Sí, ya que depende de la constante de velocidad de eliminación (que depende de la semivida). En última instancia, la constante de velocidad depende del volumen y del aclaramiento puesto que Qee=K0k=K0·VCl. La cantidad se modifica si se modifica el volumen y/o el aclaramiento.

La cantidad en el estado de equilibrio estacionario varía si lo hace la velocidad de perfusión y/o la constante de eliminación (que depende a su vez de la semivida y de los parámetros primarios).

3.2.2 Tiempo de infusión para conseguir la meseta terapéutica¿Cuánto tiempo tarda en alcanzarse la meseta terapéutica? Este tiempo

depende del fármaco (en el fondo depende de la semivida, lo que pasa es que cada fármaco tiene su propia semivida). Partimos de la ecuación de la fase de infusión:

C=K0Cl·(1-e-k·t)Inciso: a un tiempo infinito, e-k·t tiende a 0 y por tanto, C=K0/Cl.En la meseta, K0/Cl será Cee. Sustituimos:

C=Cee·(1-e-k·t)Llamamos n al número de semividas biológicas desde que infundimos el

fármaco hasta un tiempo t.n=tt½t=n·t½

Este tiempo t lo llevamos a la ecuación anterior de concentración:C=Cee·(1-e-k·n·t½)

Y sustituimos t½ por ln2/k:C=Cee·(1-e-k·n·ln2k)

La constante k se simplifica:C=Cee·(1-e-n·ln2)

Sabemos que e-ln2es ½:C=Cee·1-(12)n

Pasamos Cee a la izquierda y obtenemos un cociente entre concentración plasmática alcanzada en cualquier momento (C) y la concentración alcanzada en la meseta terapéutica (Cee). Este cociente nos da la fracción de nivel estacionario alcanzado a un tiempo t.

CCee=1-(12)nSi damos valores a “n”, cuando transcurran n semividas, ¿qué porcentaje de

meseta se habrá alcanzado?

n % meseta alcanzada

1 50

2 75

3 87.5

3.3 90

4 93.75

5 96.9

6 98.4

7 99.2

A efectos prácticos nos quedamos con n=5 y n=7. Cuando se alcanza el 97% de la meseta se considera que estamos en estado de equilibrio estacionario.

Pregunta típica ¿Durante cuanto tiempo hay que tener un fármaco para alcanzar la meseta terapéutica? Contestamos: cuando pasan 5 semividas se considera que ya se alcanza el estado de equilibrio estacionario aunque hay autores que exigen 6 o 7 semividas. Se calcula el tiempo necesario para 5 semividas.

Si 2 o más fármacos presentan la misma semivida biológica, ¿qué va a ocurrir con el tiempo de consecución de la meseta terapéutica? Va a ser igual para los dos.

Tenemos 2 fármacos: penicilina (con semivida igual a 30 min) y el fenobarbital (semivida de 5 días). ¿Durante cuánto tiempo deben perfundirse para alcanzar una meseta terapéutica? Dependiendo de cuántas semividas creamos que tienen que pasar para que se alcance la meseta (se ha calculado para:+ 3,3 - 5 - 7)Penicilina:

o 3.3x30 = 100 minutos o 5x30 = 150 minutos o 7x30 = 210 minutos si consideramos que tienen que pasar 7 semividas

Fenobarbital:o 3.3x5 = 17 días o 5x5 = 25 días o 7x5 = 35 días

Si queremos mantener la meseta terapéutica durante 7h, ¿durante cuánto tiempo hay que perfundir el fármaco? Suponiendo que la semivida del fármaco son 3h: 7x3h=21h (en 21h se alcanza la meseta porque ya han pasado 7

semividas, y ahora queremos mantenerla 7h). A 21h hay que sumarle 7h de mantenimiento: 21+7=28h.

Si no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento, se observa un escalón en la gráfica (una segunda meseta) que está por debajo de la primera meseta porque si el aclaramiento aumenta, al estar en el denominador, la concentración disminuye. El aumento del aclaramiento suele producirse en fármacos con autoinducción enzimática.

3.3. Curvas de nivel plasmático durante la fase de postinfusión: estudio y expresión matemática

El esquema es el mismo que en el de la fase de infusión, pero ya no entra más fármaco en el organismo (no hay K0).

La cantidad de fármaco cambia únicamente porque sale del organismo (la velocidad de cambio será la velocidad de eliminación). Pueden suceder 2 cosas:

1. Que se alcance la meseta y luego dejamos de infundir.2. Que no se llegue a alcanzar la meseta debido a que cesamos prematuramente

la infusión.La ecuación de partida para las 2 situaciones es

dQ/dt=-k·QSi integramos desde 0 a infinito:

Q=Q0·e-k·tSuponiendo que se alcanza el equilibrio estacionario. Q0 será la de la meseta, es

decir, Qee. t’ empieza en el momento en que acaba la infusión (a partir de T). Se calcula por diferencia t’ = t - T (siendo t el tiempo total, t’ el tiempo a partir de T, y T el tiempo de infusión).

Q=Qee·e-k·t'Si dividimos los dos miembros de la expresión entre el volumen aparente de

distribución, obtendríamos la expresión en función de la concentración:C=Cee·e-k·t'

Esta expresión permite conocer las concentraciones plasmáticas a cualquier tiempo.

Suponiendo que no se alcanza el equilibrio estacionario. Q0 será la primera cantidad cuando empieza la postinfusión (cuando empieza a bajar) y se le denomina QT.

Q=QT·e-k·t'Si dividimos entre el volumen tendremos las concentraciones:

C=CT·e-k·t'CT es la concentración de fármaco en plasma en el momento de finalizar la

infusión. t’ es el tiempo transcurrido desde el final de la infusión. Sustituimos CT en la expresión anterior por: CT = K0Cl· (1-e-k·T)

C=K0Cl· (1-e-k·T)·e-k·t'

3.4. Cálculo de parámetros farmacocinéticos primarios y secundarios

3.4.1. Fase de postinfusión1. Usando regresión no lineal:

a. C=CT·e-k·t'(si no se alcanza el equilibrio)b. C=Cee·e-k·t'(si se alcanza el equilibrio)

2. Usando regresión lineal:a. logC=logCT-k2.303·t'(si no se alcanza el equilibrio)b. logC=logCee-k2.303·t'(si se alcanza el equilibrio)

3. Gráficamente :a. Si NO se consigue la meseta terapéutica durante la fase de infusión:

i. Cálculo de k:1. Si representamos el logC frente a t’ obtenemos una recta

con pendiente -k/2.303 y la ecuación es: logC=logCT-k2.303·t'

2. La constante de eliminación se calcula a partir de la tangente. Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la pendiente (la tangente) entre esos dos puntos. tgα = k/2.303

ii. Cálculo de la semivida:1. Cogemos una concentración cualquiera y su

concentración mitad. La diferencia entre los tiempos de las dos concentraciones será la semivida.

2. Una vez obtenida la semivida por esta manera calcularíamos la k a partir de k=ln2t½

iii. Cálculo de V y Cl:1. CT se calcula experimentalmente y despejamos el

aclaramiento de CT=K0Cl· (1-e-k·T) 2. Una vez tenemos el aclaramiento, calculamos el volumen

sabiendo que que k=Cl/V

b. Cuando si se alcanza la meseta terapéutica durante la fase de infusión:

i. Cálculo de k: igual que si no se alcanza la meseta terapéuticaii. Cálculo de la semivida: igual que si no se alcanza la meseta

terapéuticaiii. Cálculo de V y Cl:

1. Cee se determina experimentalmente y despejamos el aclaramiento de Cee=K0/Cl

2. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de k=Cl/V

3.4.2. Fase de infusiónA partir de la expresión C=K0Cl· (1-e-k·t) sustituimos Cee=K0/Cl y queda:

C=Cee· (1-e-k·t)Multiplicamos Cee por el paréntesis:

C=Cee-Cee·e-k·tPasamos Cee al otro miembro:

C-Cee=-Cee·e-k·t(cambiamos el signo multiplicando todo por -1):

-C+Cee=Cee·e-k·t(reordenamos):

Cee-C=Cee·e-k·t

Esta expresión es monoexponencial. Para trabajar con esta ecuación se tiene que alcanzar la meseta terapéutica (para saber el valor de C ee). Si representamos Cee-C frente al tiempo obtenemos una curva monoexponencial. La pendiente vale e -k·t.

Si representamos los logaritmos de las diferencias frente al tiempo veríamos una relación lineal:

1. Cuando se alcanza la meseta terapéutica:a. Usando regresión no lineal: Cee-C=Cee·e-k·tb. Usando regresión lineal: log(Cee-C)=logCee-k2.303·tc. Gráficamente :

i. Cálculo de k: a partir de log(Cee-C)=logCee-k2.303·t1. La constante de eliminación se calcula a partir de la

tangente. Cogemos 2 valores aleatorios y se calcula la pendiente (la tangente) entre esos dos puntos. tgα = k/2.303

ii. Cálculo de semivida: igual que en postinfusióniii. Cálculo de V y Cl: igual que en postinfusión

1. Cee se determina experimentalmente y despejamos el aclaramiento de Cee=K0/Cl

2. Sabiendo el aclaramiento despejamos el volumen de k=Cl/V

2. Cuando no se alcanza el estado de equilibrio estacionario durante la fase de infusión:

a. La ecuación es la misma que si se hubiera alcanzado la meseta:C=K0Cl· (1-e-k·t)

b. No conocemos el cociente K0/Cl. La ecuación anterior tiene dos incógnitas (Cl y k) y no podemos utilizar la fórmula.

c. A partir de C=K0Cl· (1-e-k·t)d. Representamos concentraciones frente a 1-e-k·te. Obtenemos una recta con pendiente positiva: K0/Clf. Calculamos la pendiente de la recta y despejamos el aclaramiento.

Cálculo de AUC de nivel plasmáticoEl área total bajo la curva será la suma del área que haya desde 0 hasta T y de

T hasta infinito:(AUC0)=(AUC0T)+(AUCT)

Fases de infusión (0 a T):(AUC0T)=0TC·dt=0TK0Cl· (1-e-k·t)·dt=K0ClT+1K·(e-k·T-1)=K0k·VT+1k·(e-k·T-1)Fase de postinfusión (T a ):

(AUCT)=TC·dt=TCT·e-k·t·dt=CTk→CT=k0Cl·(1-e-k·T)=k0k·V·(1-e-k·T)→(AUCT)=K0·(1-e-k·T)k2·V

Por lo tanto:(AUC0)=K0k·V·T+1k(e-k·T-1)+K0·(1-e-k·T)k2·V

K0·T=Dprefusión→T=DperfusiónK0(AUC0)=K0k·V·DperfusiónK0+1k(e-k·T-1)+K0·(1-e-

k·T)k2·V=K0k·V·DperfusiónK0+K0k2·V·e-k·T-K0k2·V+K0k2·V-K0k2·V·e-k·T(AUC0)=Dperfusiónk·V=DperfusiónCl

El área total bajo la curva depende de la dosis administrada y del aclaramiento. Ocurre lo mismo que en el bolus intravenoso. El aclaramiento no depende de la vía de administración, por lo que el área bajo la curva sólo depende de la dosis.

Tras administrar un fármaco por infusión endovenosa a velocidad constante, independientemente de si se alcanza o no la meseta terapéutica, el área total (AUC) de niveles plasmáticos obtenida tras la administración por perfusión a velocidad constante representa el mismo valor que el obtenido tras la administración en el bolus, siempre que la dosis sea la misma:

AUCbolus=AUCperfusiónEsto se cumple siempre que Dbolus=Dperfusión

3.5. Dosis de choque o de carga (D*)Las formas de liberación sostenida tienen procesos cuya cinética es de orden 0. La dosis de choque sirve para adelantar el tiempo de consecución de la meseta.

Es muy útil para fármacos de semivida elevada, ya que se consigue la meseta terapéutica desde el principio (desde tiempo 0). Se hacen 2 administraciones simultáneas: un bolus y una perfusión. El bolus nos proporcionará una concentración inicial X, la cual se mantendrá a lo largo del tiempo gracias a la perfusión. La idea es tener una concentración eficaz desde tiempo 0. Si administraramos solo un bolus, obtendríamos esa concentración desde tiempo 0, pero al cabo de un tiempo el fármaco se elimina y eso no nos interesa; queremos que esa concentración eficaz se mantenga a lo largo del tiempo y para ello se administra (simultáneamente al bolus) una perfusión endovenosa. El sumatorio de la gráficas de bolus y de perfusión es la siguiente (ver gráfica)

Simultáneamente con la perfusión se administra un bolus, llamado dosis de choque o dosis de carga (D*).

La dosis tiene que ser tal que al distribuirse en ese volumen de distribución de una concentración igual a la de la meseta, es decir: Cee=C0

La perfusión tiene que tener una velocidad constante para mantener la meseta. Un aumento en la velocidad de perfusión se traducirá en un aumento de la C ee (habrá más cantidad de fármaco en el mismo volumen. Recordar que la concentración en la meseta se rige por la velocidad de perfusión y por el aclaramiento, pero decíamos que el aclaramiento solo variaba cuando lo hacían las variables fisiológicas, por eso solo estudiamos la variación de la velocidad de perfusión). Y al revés, si disminuye la velocidad de perfusión, Cee será menor. Nos interesa que Cee sea constante en el tiempo, es decir, que la velocidad de perfusión debe ser constante en el tiempo.

La K0 y el Cl son los que gobiernan la meseta:D*=Cee·V= Qee

K0=Cee·Cl → Cee=K0Cl1. Si la D* administrada es superior a la necesaria (pero menor que la tóxica), la

puedo administrar, pero los valores de concentración bajarán y se mantendrán según la perfusión.

2. Si la D* administrada es inferior a la necesaria (pero superior a la mínima eficaz), los valores de concentración subirán hasta alcanzar la meseta.

El tiempo en alcanzar la meseta, para ambos casos, depende de la semivida.

Bolus intravenoso:

o Qbolus=Q0·e-k·to Qbolus es la cantidad aportada por el bolus. Si es un bolus, entonces Q0=D*

Infusión endovenosa:o Qperfusión=K0k·(1-e-k·t)

Dosis de choque (sumatorio de Qbolus y Qperfusión):Qtotal=D*·e-k·t+K0k·(1-e-k·t)

o Dividiendo entre el volumen:Ctotal=D*V·e-k·t+K0k·V·(1-e-k·t)

o Sabemos que Cl = k · V:Ctotal=D*V·e-k·t+K0Cl·(1-e-k·t)

Ejemplo: k=0.421 h-1

V=10L Cl=4.21 L/h

Se quiere alcanzar desde el principio Cee=9.5 mg/L ¿Qué dosis de choque necesitamos administrar? Para mantener esa concentración ¿a qué velocidad debemos perfundir?

D*=Cee·V=9.5·10 = 95 mg K0=Cee·Cl=9.5·4.21 = 40 mg/h

¿Qué ocurre si en vez de administrar 95 mg dispongo de 125 mg? ¿Qué ocurre si dispongo de 75 mg?

Ctotal=D*V·e-k·t+K0Cl·(1-e-k·t) D* es Cee·V

C=Cee·VV·e-k·t+K0Cl·(1-e-k·t) Cee a su vez es K0/Cl:

C=K0Cl·e-k·t+K0Cl·(1-e-k·t) Multiplicamos por el paréntesis:

C=K0/Cl·e-k·t+K0Cl-K0Cl·e-k·tC=K0Cl=Cee

Si la dosis de choque es la adecuada para mantener la cantidad necesaria de fármaco en el estado de equilibrio estacionario, en todo el tiempo, la concentración será constante. Modificación de parámetros:

Cl↑ V↑ k↑ K0↑

Cee ↓ ↔ ↔ ↑

Qee ↓ ↑ ↓ ↑

t90% ↓ ↑ ↓ ↔

D* ↔ ↑ ↔ ↔