Inhibidores De SíNtesis De áCidos Nucleicos
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INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAS 50S
Mario Andrés Zamudio BurbanoEstudiante IX Medicina
Universidad de Antioquia
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Cloranfenicol 1949 Inhibidor de la síntesis de proteínas Se distribuye en todos los líquidos y
tejidos incluyendo SNC, ojo, pacenta. H. influenzae resistente a ampicilina Tiamfenicol similar, no anemia aplásica Barato, técnica masa. Metabolismo hepático 90%
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Se une reversiblemente a subunidad 50s.
Inhibe el paso de peptidil transferasa. No se forman enlaces peptidicos Mitocondrias 70s depresión de
medula ósea dependiente concentración.
Bacteriostático de gran espectro
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Espectro
Gram + Gram –. Aerobios Anaerobios. Rickettsias. Neisseria meningitidis, Haemophilus
influenzae muy susceptible. No efecto contra Clamidias.
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Resistencia
Gen cat. "cloranfenicol acetiltransferasa” Haemophilus spp., Shigella spp.y
Salmonella typhi. Epidemias fiebre tifoidea y disentería
resistentes a cloranfenicol. Disminución permeabilidad de la pared
bacteriana resistencia tetraciclinas. Modificación de la subunidad 50s
resistencia a macrólidos y clindamicina.
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Indicaciones y dosis.
Por su potencial toxico, y efectividad de otros antibióticos no es muy usado sistémicamente.
Tratamiento rickettsias, tifo, fiebre de las montañas Rocallosas.
Niños si tetraciclinas contraindicadas. Meningitis meningocócica Dosis: 50mg/kg/día en 4 dosis. 25mg/kg/día neonatos 25mg/kg/12 horas lactante menor Mayor uso tópico infecciones oculares.
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Niveles séricos
15-25ug/ml Meningitis 5-15ug/ml Otras 10-20ug/ml Toxicidad 40ug/ml
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Datos importantes
Medicamento POS acuerdo 228Cloranfenicol 250 mg cápsula $680
Cloranfenicol 1% ungüento oftálmico
Cloranfenicol (estearato o palmitato)
125 mg/5 mL (2,5%) suspensión oral
Cloranfenicol (succinato sódico)
1 g de base polvo para inyección
$6.000
Cloranfenicol succinato sódico
0,5 solución oftálmica
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Efectos Adversos
Trastornos Gastrointestinales Trastornos de la medula ósea Toxicidad en recién nacidos
Síndrome del niño gris, miocardio respiración tisular y fosforilación oxidativa
Interacciones: Inhibe enzimas microsómicas hepáticas Prolonga y concentra fenitoina tolbutamida
clorpropamida warfarina. Puede antagonizar penicilinas
aminoglucosidos.
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Macrólidos
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Macrólidos
Muy útil Puede reemplazar penicilina G Buen perfil de efectos adversos Claritromicina y azitromicina
ventajas. Actividad antiinflamatorias Chlamydophila pneumoniae Cardiopatía coronaria.
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Eritromicina 1952-Filipinas. Mezcla de antibióticos- eritromicina A. Poco soluble en agua rápidamente
inactivada por ácidos gastricos. Recubierta entérica Capsulas de liberación retardada. Intravenosa Tópica acné, profilaxis conjuntivitis. Nunca Intramuscular
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Mecanismo de acción
Inhibe síntesis proteica dependiente de ARN en la fase de elongación de la cadena
Dominio V del ARNr23s de la subunidad 50s
Peptidiltransferasa Inhibe la formación de la 50s Inhibe la unión de otros macrolidos
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Actividad Antimicrobiana
Amplio espectro Gram+, Gram- Actinomicetos, micobacterias, treponemas,
micoplasmas, chlamydia, rickettsias, Neisseria. Bactericida, bacteriostático Efecto crece si pH 5.5 y 8.5 Neumococos y Estreptococos A Streptococcus pneumoniae alta resistencia.
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Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Ureplasma urealyticum Rickettsia, Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae
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Resistencia Disminución de la penetración o expulsión del
fármaco. EnterobacteriaceaeIntrinseca Pseudomonas Acinetobacter.
Bombas ATP o protones. Alteraciones en el punto destinatario
Mutaciones 50s Inducible por concentraciones sub-inhibitorias. Inactivación del fármaco: fosfotransferasas
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Actividad no antimicrobiana
Estimula motilidad digestiva Agonista receptor de motilina
intestino y vesícula biliar. Prokinetico – gastroparesia Antiinflamatorias menor producción
de oxidantes. NFkB AP-1 28 días de tratamiento
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Indicaciones primera elección Bartonella henseale -A-E Bordetella pertussis -E-C-A Campylobacter jejuni -E-A Chlamydophila pneumoniae -A-C-E Chlamydia trachomatis -E Difteria -E Helicobacter pylori -C+O+Amoxi Haemophilus ducreyi -A Neumonía por Legionella spp. -A+R Mycobacterium avium -C-A+Etan+ri Uretritis no gonocócica –A-E
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Indicaciones fármaco alternativo
Infección estreptocócica grupos A,C,G Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Haemophilus influenzae respiratorias Salmonella typhi Shigella Profilaxis de fiebre reumática Linfogranuloma venéreo Acné vulgar
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Efectos adversos Buen perfil de efectos adversos Colitis seudomembranosa, arritmias
ventriculares(IV) Dolor abdominal tipo cólico, oral como IV. Tromboflebitis diluir en 250ml pasar en
45-60min. Reacciones alérgicas, exantema fiebre y
eosinofilia Hepatitis colestásica raro. 20 dias.
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Efectos adversos
Eleva aspartato aminotransferasa Hipoacusia transitoria concentración
seria, frecuente en mayores. Taquicardia ventricular polimórfica
prolongación QT. Estenosis pilórica infantil niños muy
pequeños, receptores de motilina- hipertrofia pilórica.
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Interacciones farmacológicas
Eritromicina: Bromocriptina, buspirona, carbamazepina, ciclosporina, cilostazol, cisaprida, clomipramida, clozapina, colchocina, digoxina, fenitoína, lidocaína, loratadina, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, quinidina, repaglinidam saquinavir sertralina, sildenafilo, simvastatina, tacrolimus, teofilina, valproato, verapamilo, warfarina.
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Azitromicina Claritromicina
Mejor absorción oral Vida media prolongada Menos efectos secundarios
Gastrointestinales no obligan a terminar el tratamiento
Mayor espectro Eritro B, estolato no usar en embarazo. Claritro C, alto riesgo. Azitro B.
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Interacciones Claritromicina Azitromicina
Claritromicina: Carbamazepina, digoxina, lidocaína, midazolam, lovastatina, repaglinida, sildenafilo, tacrolimus, teofilina, verapamilo, warfarina, zidovudina.
Azitromicina: Ciclosporina (un caso)
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Cetólidos
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Telitromicina Semisintéticos Mayor resistencia ácidos gástricos Mayor espectro Menor resistencia mediada metisilasa MLSb Similar mecanismo, mayor afinidad. Resistencia poco frecuente Neumonía extrahospitalaria Reactivación bronquitis crónica Toxicidad hepática no sinusitis 1 dosis diaria
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Lincosamidas
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Lincomicina y Clindamicina
1962 Nebraska Lincoln Muy similar a macrólidos pero
diferente composición. Mecanismos solapados cloranfenicol y
macrólidos. Unión al cromosoma 50s Bloquea el punto p. Disociación entre peptidil ARNt y los
ribosomas.
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Actividad antimicrobiana, resistencia.
Clindamicina mas potente No activa contra:
Enterococcus H. influenzae N. meningitidis
Similar a eritromicina para: Estafilococos Neumococos S.pyogenes Estreptococo viridans
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Actividad antimicrobiana y resistencia.
Mas activo contra: Bacterias anaerobias B. fragilis
Resistencia Alteraciones ribosomicas 50s Metilacion adenina en ARN 23s MLSb S.aureus B.fragilis Inactivación estafilococus 3-lincomicina-
4clindamicina-0-nucleotidiltransferasa. Intrínseca Enterobacteriaceae, pseudomonas,
Acinetobacter.
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Indicaciones
Infecciones fuera del SNC B-fragilis Anaerobias resistentes a penicilina Polimicrobianas pélvicas Perforación intestinal Infecciones broncopulmonares
anaerobios Pacientes alérgicos Pneumocystis jiroveci en SIDA
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Efectos Adversos e interacciones.
Alérgicas Eritema multiforme, anafilaxia raro Diarrea 20% Colitis seudomembranosa 0.01-10% Elevaciones reversibles
aminotransferasa IM, IV bien tolerada
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Estreptograminas
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Quinupristina-dalfopristina
Subunidad 50s segunda fase de elongación
Quinupristina como macrólidos fase posterior de síntesis proteica.
Diferentes pasos síntesis proteica sinérgica.
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Actividad Antimicrobiana
Gram + excepto E.faecalis, algunos gram –
Bacteriostaticos si separados, juntos bactericidas.
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Resistencia
Dos moléculas diferentes mecanismos.
Cambios en el punto destinatario (quinupristina)
Inactivación enzimática (quinupristina-dalfopristina)
Transporte activo de compuestos (quinupristina y dalfopristina)
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Indicaciones
Efecto posantibiótico Tratamiento E. faecium resistente a
vancomicina Piel SAMS S. pyognenes Neumonía hospitalaria
estafilocócica?
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Adversos
30% irritacion tisular en el lugar de inyección.
Artralgias 9.1% Mialgias 6.6% Niveles CPK normales. Nauseas vomito diarrea Situaciones sin alternativa usar
embarazadas. Fármacos metabolizados P-450 3A4 o
prolongar QTc no usarlos.
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Oxazolidinonas
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Linezolid
1978 síntesis orgánica Inhibe síntesis de proteínas Mecanismo único 50s, 30s Inhibe formación complejo 70s No inhiben ARNt Centro peptidiltransferasa
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Actividad antimicrobiana
Gram + relevancia clinica Staphylococcus aureus resistentes a
meticilina Estafilococos coagulasa negativos E. faecium E. Faecalis resistentes a vancomicina. Corynebacterium Listeria
monocytogenes. Mycobacterium Tuberculosis
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Uso clínico
2000 Infecciones E. faecium resistente a
vancomicina Neumonia por S.aureus, S.
pneumoniae Infecciones complicadas o no de
piel Neumonía extrahospitalaria
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Resistencia
Relativamente reciente Ya ha cepas resistentes EVR
SAMR Mutaciones en la región del
dominio V de ARN 23S
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Reacciones Adversas
Tolera bien Síntomas digestivos Cefalea e hipertensión Toxicidad hematológica, 10días
Mielosupresión Trombocitopenia Neutropenia menos común
Inhibición de la monoaminooxidasa Síndrome serotoninergico, leve aumento de
PA,
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Bibliografía
Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas, Principios y practica sexta edición, 2006 capítulos 19, 24, 25, 29, 30.
Biomédica vol.25 no.4 Bogotá Dic. 2005 Staphylococcus aureus resistente a vancomicina Carlos Andrés Rodríguez, Omar Vesga
Bertram G Katzung. Farmacologia Basica y Clinica 9 edicion
Mendoza Patiño. Farmacologia Medica 2008 Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la
terapeutica. 11 edición. 2007 Velázquez Farmacolgia Basica y Clinica 17 edicion 2004.
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Gracias por su atención