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Inhibidores No Nucleósidos Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa de la Transcriptasa Reversa
del VIHdel VIH
R3 Alberto MendozaR3 Alberto Mendoza
UPCHUPCH
Junio del 2004Junio del 2004
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OBJETIVOOBJETIVO
• Dar a conocer los aspectos Dar a conocer los aspectos farmacológicos más importantes de farmacológicos más importantes de los NNRTI utilizados actualmente en los NNRTI utilizados actualmente en la clínica.la clínica.
• Examinar la evidencia que sustenta Examinar la evidencia que sustenta su uso en la TARVsu uso en la TARV
• Revisar aspectos de resistencia y Revisar aspectos de resistencia y nuevos antivirales de este gruponuevos antivirales de este grupo
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AGENDAAGENDA
• IntroducciónIntroducción• Aspectos FarmacológicosAspectos Farmacológicos• EEnsayos clínicos para el uso de NNRTI en TARVnsayos clínicos para el uso de NNRTI en TARV
– EfavirenzEfavirenz– NevirapinaNevirapina– DelavirdinaDelavirdina– ComparaciónComparación– Estudios de reasignaciónEstudios de reasignación
• Reacciones adversas más frecuentesReacciones adversas más frecuentes• Utilidad de Nevirapina en transmisión verticalUtilidad de Nevirapina en transmisión vertical• Resistencia en NNRTI Resistencia en NNRTI • Nuevos agentesNuevos agentes
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IntroducciónIntroducción
• NNRTINNRTI fueron introducidas entre 1996-8 fueron introducidas entre 1996-8• Son piedra angular de HAARTSon piedra angular de HAART • Recomendados como terapia de primera Recomendados como terapia de primera
línea:línea:– Perfil farmacocinéticoPerfil farmacocinético– Mejor dosificaciónMejor dosificación– Salva a IPSalva a IP
• 3 agentes aprobados3 agentes aprobados• Químicamente diversos, igual mecanismo de Químicamente diversos, igual mecanismo de
acción, diferente perfil farmacocinético y RAMacción, diferente perfil farmacocinético y RAM
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FarmacologíaFarmacología
• Mecanismo de acciónMecanismo de acción– Inhibe la transcripción Inhibe la transcripción
viralviral– Se une a un “bolsillo” Se une a un “bolsillo”
alostérico de la TR del alostérico de la TR del VIH 1VIH 1
– No es sitio del No es sitio del substratosubstrato
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Nevirapina: Nevirapina: Presentación y dosisPresentación y dosis• Tabletas de 200 mgTabletas de 200 mg
Sol. oral. 50mg/5mlSol. oral. 50mg/5ml• Viramune, Viramune,
(Boeringher (Boeringher Ingelgheim)Ingelgheim)
• FDA: Jun 1996FDA: Jun 1996• Inicia 200 mg qd VO Inicia 200 mg qd VO
por 2 semanaspor 2 semanas• Luego aumentar a Luego aumentar a
200 mg bid200 mg bid
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Efavirenz:Efavirenz:Presentación y dosisPresentación y dosis
• Cápsulas de 50, 100 Cápsulas de 50, 100 y 200 mg. Tableta y 200 mg. Tableta de 600 mgde 600 mg
• Sustiva (Dupont Ph, Sustiva (Dupont Ph, B-M-S) B-M-S)
• FDA Sep 1998FDA Sep 1998Stocrin (Merck)Stocrin (Merck)
• 600 mg qd antes de 600 mg qd antes de dormirdormir
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Delavirdine:Delavirdine:Presentación y dosisPresentación y dosis• Tabletas de 100 y Tabletas de 100 y
200 mg200 mg
• Rescriptor Rescriptor (Pharmacia)(Pharmacia)
• FDA abril 1997FDA abril 1997
• 400 mg PO tid400 mg PO tid
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FarmacocinéticaFarmacocinéticaDrogaDroga Efectos de Efectos de
comidacomidaOB yOB yTVMTVM
EliminacióEliminaciónn
EfavirenzEfavirenz Estómago vacíoEstómago vacíoDietas ricas en Dietas ricas en grasa grasa BO BO en un en un 50%, con mayor 50%, con mayor comp. del SNCcomp. del SNC
OB 42%OB 42%
TVM: 40 a TVM: 40 a 55 hrs55 hrs
Citocromo Citocromo P450 enzima P450 enzima (CYP3A4) (CYP3A4) acción acción mixta:ind/inhmixta:ind/inhElim: orina y Elim: orina y hecesheces
NevirapinNevirapinaa
No efectoNo efecto OB: >90%OB: >90%
TVM: 25 a TVM: 25 a 30 hrs30 hrs
Induce(CYP3AInduce(CYP3A4)4)Elim: Orina Elim: Orina 80%80%Heces: 10%Heces: 10%
DelavirdinDelavirdinee
No efectoNo efecto OB:85%OB:85%TVM:5,8 TVM:5,8 hrshrs
Induce(CYP3AInduce(CYP3A4)4)Elim: Orina Elim: Orina 51%51%Heces: 44%Heces: 44%
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Interacciones más Interacciones más importantesimportantes
NevirapinNevirapinaa
EfavirenzEfavirenz DelavirdinDelavirdinee
Contra-Contra-indicadoindicado
AnticonceptivoAnticonceptivos oraless orales
Anticonceptivos Anticonceptivos orales aztemizol, orales aztemizol, terfena-dina, terfena-dina, midazolammidazolam
RFPRFP
No No recomenrecomen-dados-dados
KetoconazolKetoconazol, , RFPRFP
Claritromicina Claritromicina (rash)(rash)
RifabutinaRifabutina
No No cambio cambio de dosis:de dosis:
Rifabutina, Rifabutina, claritromicinaclaritromicina
RFPRFPAumentar dosis de Aumentar dosis de RifabutinaRifabutina
OtrosOtros
Disminuye Disminuye metadonametadona
Disminuye Disminuye metadonametadonaWarfarina, Warfarina, monitoreomonitoreo
No usar No usar sinvastatina sinvastatina lovastatinalovastatina warfarina warfarina
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Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Efavirenz:Efavirenz:• Combinación con PI:Combinación con PI:
– DMP-003: EFV + IDV,74% < 50 cps/ml 48 sDMP-003: EFV + IDV,74% < 50 cps/ml 48 s– DMP-024: 53% < 50 cps/ml 24 sDMP-024: 53% < 50 cps/ml 24 s
Resultados inferiores a EFV+2 NRTI(DART II)Resultados inferiores a EFV+2 NRTI(DART II)
• DART II: EFV/3TC/d4TXR qd:DART II: EFV/3TC/d4TXR qd:– 24 s: 78% CV<400c/ml24 s: 78% CV<400c/ml– Bien toleradoBien tolerado
• Gilead 903: 600 p, nuevos Gilead 903: 600 p, nuevos TDF/EFV/3TC vs d4T/EFV/3TC,TDF/EFV/3TC vs d4T/EFV/3TC,– 96 s: demostró potencia y durabilidad de EFV96 s: demostró potencia y durabilidad de EFV
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Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Efavirenz:Efavirenz:
• EFV vs. PIEFV vs. PI– BMS 034: BMS 034: 805 p nuevos: ATZ vs EFV805 p nuevos: ATZ vs EFV
ATZ(404): 48 s: 70% <400c; 32% <50 cATZ(404): 48 s: 70% <400c; 32% <50 cEFV(401): 48 s: 64% <400c; 37% <50 cEFV(401): 48 s: 64% <400c; 37% <50 c
– Dupont 006:Dupont 006: 1266 p, 3 esquemas: 48 s <50c/ml 1266 p, 3 esquemas: 48 s <50c/mlEFV/AZT/3TC: 70%. A las 144 s: Rebote: 8, 7 y EFV/AZT/3TC: 70%. A las 144 s: Rebote: 8, 7 y 3,5%3,5%EFV/IDV: 48 %EFV/IDV: 48 %IDV/AZT/3TC: 43%IDV/AZT/3TC: 43%Abandonaron IDV 43% vs 27% en EFVAbandonaron IDV 43% vs 27% en EFV
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Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Efavirenz:Efavirenz:• The CLASS: 297 p, nuevos. Abacavir+3TC The CLASS: 297 p, nuevos. Abacavir+3TC
+:+:– EFV: 48 s: <50 copias: 93%EFV: 48 s: <50 copias: 93%– APV/rtv: 48 s: <50 copias: 73%APV/rtv: 48 s: <50 copias: 73%– d4T:48 s: <50 copias: 73%d4T:48 s: <50 copias: 73%
En pacientes con CV de base >100,000:En pacientes con CV de base >100,000:– EFV: 48 s: <50 copias: 77%EFV: 48 s: <50 copias: 77%– APV/rtv: 48 s: <50 copias: 53%APV/rtv: 48 s: <50 copias: 53%– d4T:48 s: <50 copias: 55%d4T:48 s: <50 copias: 55%
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Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Nevirapina:Nevirapina:• The INCAS: NVP + AZT + ddI, pacientes The INCAS: NVP + AZT + ddI, pacientes
nuevosnuevos– 52 s: 52% CV <400 c/ml52 s: 52% CV <400 c/ml
• The Atlantic: 298 p n, (48 sem) ddI/d4T +:The Atlantic: 298 p n, (48 sem) ddI/d4T +:– NVP: CV < 50 c/ml: 49% (mejor perfil lipidico)NVP: CV < 50 c/ml: 49% (mejor perfil lipidico)– IDV: 49%IDV: 49%– 3TC: 40%3TC: 40%
• The COMBINE: 142 p n,(12 m) AZT/3TC +:The COMBINE: 142 p n,(12 m) AZT/3TC +:– NVP: 75% (< 200 c/ml)NVP: 75% (< 200 c/ml)– NFV: 60% Tuvo mala adherencia.NFV: 60% Tuvo mala adherencia.
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Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Efavirenz vs Nevirapina:Efavirenz vs Nevirapina:• Meta análisis:Meta análisis: HIV Clin Trials 2001:HIV Clin Trials 2001:
Demostró efectividad similar en respuesta virológicaDemostró efectividad similar en respuesta virológica
• Estudio retrospectivo de 3 cohortesEstudio retrospectivo de 3 cohortes::AIDS 2001, AIDS AIDS 2001, AIDS 2002 y HIV Clin Trials 2002:2002 y HIV Clin Trials 2002:Mostraron superioridad virológica de EFV sobre NVPMostraron superioridad virológica de EFV sobre NVP
• The 2NN,The 2NN, 1216 p n. 4 brazos: d4T/3TC + : 48 s 1216 p n. 4 brazos: d4T/3TC + : 48 s– NVP qd: < 50 c/ml: 56%NVP qd: < 50 c/ml: 56%– NVP bid: 56%NVP bid: 56%– EFV: 62%EFV: 62%– EFV + NVP: 47%EFV + NVP: 47%NVP: Hepatoxicidad + rushNVP: Hepatoxicidad + rushEFV: SNCEFV: SNCAbandonaron por RAM NVP >EFV (p<0,001)Abandonaron por RAM NVP >EFV (p<0,001)2 fallecieron por NVP2 fallecieron por NVP
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![Page 20: Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa del VIH R3 Alberto Mendoza UPCH Junio del 2004.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022070312/553a156e550346c8778b4a8a/html5/thumbnails/20.jpg)
Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Switch Switch • De IP a NNRTI, son virológicamente De IP a NNRTI, son virológicamente
efectivosefectivos– NVP: se logra mejoría en perfil lipídico, NVP: se logra mejoría en perfil lipídico,
resistencia ainsulina, mínimo en resistencia ainsulina, mínimo en lipodistrofialipodistrofiaThe ATHENA, 125 p, The ATHENA, 125 p,
– EFV: Una revisión de 14 estudios con 910:EFV: Una revisión de 14 estudios con 910:•Falla virológica en sólo un 6%Falla virológica en sólo un 6%•Efectos en TGC y colesterol fueron variables y Efectos en TGC y colesterol fueron variables y
la distribución grasa raramente cambió.la distribución grasa raramente cambió.
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![Page 22: Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa del VIH R3 Alberto Mendoza UPCH Junio del 2004.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022070312/553a156e550346c8778b4a8a/html5/thumbnails/22.jpg)
Reacciones adversasReacciones adversas
• EfavirenzEfavirenz– Efectos transitorios del SNC: debiliad, insomnio, Efectos transitorios del SNC: debiliad, insomnio,
incapacidad para concentración, somnolencia y incapacidad para concentración, somnolencia y sueños anormalessueños anormales
– Se presentan al principio, resuelven dentro de las Se presentan al principio, resuelven dentro de las primeras 2 a 4 sprimeras 2 a 4 s
– Luego de 4 sem la prevalencia es de 5 a 9%Luego de 4 sem la prevalencia es de 5 a 9%– 2 a 5% requieren descontinuación. Más en 2 a 5% requieren descontinuación. Más en
farmacodependientesfarmacodependientes– Se tolera más si se toma en la nocheSe tolera más si se toma en la noche– Rash en 15 a 27%, no requiere descontinuaciónRash en 15 a 27%, no requiere descontinuación– Trastorno del perfil lipídico y ginecomastiaTrastorno del perfil lipídico y ginecomastia
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Reacciones adversasReacciones adversas
• Nevirapina:Nevirapina:– Más común rash: 17%, 7 % descontinuaciónMás común rash: 17%, 7 % descontinuación– Reacciones dérmicas severas: SJ, NETReacciones dérmicas severas: SJ, NET– Hepatoxicidad: hepatitis fulminante y falla Hepatoxicidad: hepatitis fulminante y falla
hepáticahepática• FR: VHC(+) y consumo de >40 g/d de alcoholFR: VHC(+) y consumo de >40 g/d de alcohol
– Rash y comp hepático asociado a rash ocurren Rash y comp hepático asociado a rash ocurren en primeras 6 semen primeras 6 sem
– Cualquier evento hepático puede producirse en Cualquier evento hepático puede producirse en cualquier momentocualquier momento
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![Page 25: Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa del VIH R3 Alberto Mendoza UPCH Junio del 2004.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022070312/553a156e550346c8778b4a8a/html5/thumbnails/25.jpg)
Rash y NevirapinaRash y Nevirapina
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![Page 27: Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa del VIH R3 Alberto Mendoza UPCH Junio del 2004.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022070312/553a156e550346c8778b4a8a/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa del VIH R3 Alberto Mendoza UPCH Junio del 2004.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022070312/553a156e550346c8778b4a8a/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa del VIH R3 Alberto Mendoza UPCH Junio del 2004.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022070312/553a156e550346c8778b4a8a/html5/thumbnails/29.jpg)
NVP y transmisión verticalNVP y transmisión vertical
• The HIVNET 012 trial: Uganda 1997 y The HIVNET 012 trial: Uganda 1997 y 1999: AZT vs NVP: 25% vs 13% (riesgo 1999: AZT vs NVP: 25% vs 13% (riesgo estimado de transmisión) 14 a 16 sem.estimado de transmisión) 14 a 16 sem.
• Se detectó gen K103N en 19% de los que Se detectó gen K103N en 19% de los que recibieron NVP y en 46% de niños recibieron NVP y en 46% de niños infectadosinfectados
• Tal mutación tendió a desaparecer a los Tal mutación tendió a desaparecer a los 12 a 24 meses.12 a 24 meses.
• Actualmente es de mucha utilidad.Actualmente es de mucha utilidad.
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Aspectos de resistenciaAspectos de resistencia
• El mismo sitio de acciónEl mismo sitio de acción• Cualquier mutación produce reacción cruzada Cualquier mutación produce reacción cruzada
en los demás NNRTIen los demás NNRTI• 2 codones de TR: 179 a 190 y 100 a 1082 codones de TR: 179 a 190 y 100 a 108• Mutaciones: Mutaciones:
– Y18C: NVP y DLV Y18C: NVP y DLV – K103N: EFV, NVP y DLVK103N: EFV, NVP y DLV
• Un estudio en Sn Fco. Resistencia primaria a Un estudio en Sn Fco. Resistencia primaria a NNRTI:NNRTI:– 1996: 0%1996: 0%– 2001: 17% (p<0,003)2001: 17% (p<0,003)
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Nuevos NNRTINuevos NNRTI
• Más de 30 Más de 30 estructurasestructuras
• Emivirine
• Tthiocarboxanilide UC-781
• Capravirine
• DPC 083
• TMC 125 (etravirine)