Inmunidad y Mucosas a través de sus TLR •El patrón de expresión de TLRs por el enterocito...
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Inmunidad y Mucosas
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Mucosas presentes en el organismo
• Un adulto posee aproximadamente 400 m2 de superficie mucosa.
• Esta superficie está densamente poblada con microorganismoscomensales y también patógenos.
• Las mucosas disponen de mecanismos efectores de la inmunidad innata y adaptativa diseñados para hacer frente a estos desafíos
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• La mayoría de las enfermedades infecciosas afecta directamenteo son adquiridas a través de las mucosas gastrointestinales,respiratorias y/o genitourinarias
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Generalidades
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Epitelio intestinal
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Mecanismos que evitan el acceso de bacterias a la superficie apical del epitelio
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Microbiota
• Estrecha relación colaborativa a través de millones de años decoevolución.
• Se adquiere luego del nacimiento y llega a densidades de 1012bacterias/mL en el colon con aprox. 500 especies diferentes.
Aeróbico Anaeróbico
Bacteroides Streptococcus
Clostridium Klebsiella
Bacteroides Enteroccus
Eubacterium Escherichia
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Principales Funciones
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Secreciones mucosas producidas por el epitelio
• Secreciones mucosas: 10-700 μm.• Mucinas de alto peso molecular (MUC1 a MUC8).• Producidas por células de Goblet• Presentan permeabilidad selectiva• Glucocálix (mucinas integradas a la cara apical del epitelio + enzimas degradativas)
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Secreciones mucosas producidas por el epitelio• Dificultan el acceso de patógenos a
la célula epitelial
• Bloquea receptores expresados por los patógenos
• “Barre” el patógeno al exterior (Las cilias del epitelio respiratorio barren contínuamente el moco pulmonarhacia la faringe (5 a 10 cm/min)
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Estrategias de patógenos para evadir la barrera mucosa
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Péptidos antimicrobianos producidos por el epitelio
• Los enterocitos y las células de Paneth secretan constitutivamente péptidos antimicrobianos que quedan embebidos en el mucus.
• La unión de PAMPs a TLRs epiteliales incrementa notablemente su producción.
• Los péptidos antimicrobianos comprenden• Defensinas• Catelicidinas
• La lisozima es una enzima que hidroliza peptidoglicanos de lapared celular bacteriana.
• La lactoferrina se une al hierro privando a los microorganismos del mismo; tiene también un efecto lítico directo y activa a neutrófilos, macrófagos y células NK.
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Péptidos antimicrobianos producidos por el epitelio
• La lisozima es una enzima que hidroliza peptidoglicanos de lapared celular bacteriana.
• La lactoferrina se une al hierro privando a los microorganismos del mismo; tiene también un efecto lítico directo y activa a neutrófilos, macrófagos y células NK.
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Continuidad del epitelio como barrera
• TNF e IFN “relajan” las uniones estrechas incrementando su permeabilidad.
• IL-10 y TGF incrementan la resistencia al pasaje de macromoléculas.
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Las células epiteliales se activan por contacto conmicroorganismos a través de sus TLR
• El patrón de expresión de TLRs por el enterocito presenta las siguientes características particulares:• Es baja en condiciones basales (ausencia de infección)• TNF e IFN aumentan expresión de TLR4• IL-4 e IL-13 la disminuyen• TLR3, 4 y 5 se expresan preferencialmente en la membrana basolateral de los
enterocitos (se encuentran con su ligando si la continuidad epitelial estácomprometida)
• La funcionalidad de TLRs también está polarizada, estimulos vía membrana apical no activan respuestas proinflamatorias (si lo hacen vía basolateral)
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Mecanismos inmunitarios innatos que actúan cuando patógenos llegan a las células epiteliales
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Organización del Sistema Inmune adaptativo en las mucosas
• El conjunto de linfocitos y estructuras linfoides en mucosasrecibe el nombre de MALT (Tejido Linfoide Asociado a lasMucosas)
• Comprende a:GALT: tejido linfoideo asociado al tracto gastrointestinalBALT: tejido linfoideo asociado al árbol bronquialNALT: tejido linfoideo asociado al tracto nasofaríngeoTejidos linfoideos asociados a glándula mamariaTejidos linfoideos asociados a glándulas salivares y lagrimalesTejidos linfoideos asociados a órganos génito-urinariosTejidos linfoideos asociados al oído interno
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Localización de las diferentes poblaciones celulares en los GALTs
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Sitios Inductivos y Efectores en el GALT• Sitios Inductivos: (estructuras donde los LT y B
vírgenes se activan)• Placas de Peyer• Ganglios Mesentéricos• Folículos linfoides aislados en la lámina propia
• Sitios Efectores: (donde se ubican las células inmunes efectoras)• Epitelio• Lámina propia
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Sitios Inductivos: placas de Peyer
• Las Placas de Peyer son órganos linfoides secundarios que están cubiertas por un Epitelio Asociado a Folículos (FAE) que contiene células especializadas (M)
• Las células M cubren del 10 al 20% de la superficie de los FAE y su principal función consiste en la translocación de antígenos desde la luz intestinal hacia la lámina propia
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Las células M y su microentorno celular
• Las células M tienen:• Alta capacidad endocítica• Escasa actividad degradativa en el compartimiento endosómico• Glucocálix escaso• No expresan receptores de IgA
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Ingreso del Antígeno a los Sitios Inductivos y Efectores
• Los antígenos pueden ingresar desde la luz intestinal a la lámina propia por 3 mecanismos diferentes:• A través de los enterocitos• A través de las células M• A través de prolongaciones de las células dendríticas
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Ingreso de Microorganismos a través de las células M
• Algunos patógenos utilizan a las células M para establecer unainfección y diseminarse con rapidez
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Las Células Dendríticas procesan y presentan los Ag a los Linfocitos T vírgenes en el GALT y determinan el perfil efector de las células T CD4+.
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Linfocitos Intraepiteliales (LIE): Propiedades funcionales
• Primera línea de defensa en el intestino
• Exhiben actividad citotóxica: destruyen células epiteliales “estresadas” o dañadas, preservando la integridad del epitelio.
• Modulan la cinética de renovación de células epiteliales
• Secretan citoquinas antiinflamatorias que contribuyen al desarrollode mecanismos tolerogénicos
• Juegan un rol regulatorio en la tolerancia a antígenos dietarios
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• Las células dendríticas del GALT ponen en marcha un conjunto de mecanismos tendientes controlar la respuesta frente a microorganismos comensales y antígenos dietarios
• inducen la deleción o inactivación de células T contra estos microorganismos y antígenos
• Producen citoquinas antiinflamatorias: IL-10 y TGF-β
• inducen la expansión de Lt reg naturales
• inducen la diferenciación de células T CD4+ en Ltreg inducibles
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Activación de LB vírgenes en el GALT
La activación del LB en el GALT lo condiciona a:• Cambiar de clase preferencialmente a IgA• Expresar moléculas de homing específicas para mucosas
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Propiedades de la IgA secretoria
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Transporte de la IgA a través del epitelio
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Tolerancias
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• Los T reg suprimen la respuesta mediante la producción de IL-10. Afecciones en la producción de esta citoquina o de sus receptores dan reacciones inflamatorias descontroladas.
• Un ejemplo de enfermedad inflamatoria es la enfermedad celiaca, que se da por respuestas inmunitarias contra las proteínas del gluten dando inflamación crónica del intestino delgado, atrofia de las vellosidades, malabsorción y deficiencias nutricionales.
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Resumen: Inmunidad en el tubo digestivo• Las distintas células epiteliales intestinales contribuyen a la
inmunidad
• las calciformes segregan mucus (puede impedir que las bacterias se unan a las células epiteliales).
• Las células M captan a los antígenos, estas se ubican por encima del tejido linfático.
• Las células de Paneth secretan péptidos antimicrobianos, contribuyendo todas a la función de barrera de la mucosa.
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Inmunidad en el tubo digestivo• En el tubo digestivo la inmunidad humoral impide que los
microorganismos colonicen la mucosa, esto es mediado por IgA secretada a la mucosa, también se hallan IgG e IgM
• Las respuestas celulares están dadas por Th17, mientrasque los Treg actúan suprimiendo la respuesta contra comensales.
• Los linfocitos vírgenes se exponen a los antígenos en los GALT (ganglios linfáticos del intestino) y se transforman en células efectoras.
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Inmunidad en el tubo digestivo• esto se da mediante las células M, que presentan un fino glucocaliz,
vellosidades cortas y un agujero en su membrana, lo que potencia lacaptación de antígenos, estos entran por fagocitosis o endocitosis
• Las moléculas luego son liberadas por exocitosis para ser captadas por DC en las GALT. Algunos patógenos como Salmonella rompen la barrera invadiendo dichas células.
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• La fase humoral de la inmunidad digestiva está dominada por la producción de IgA, IgG e IgM por los GALT. Estos anticuerpos pasan a la luz y se unen a los microorganismos impidiendo su unión a receptores epiteliales.
• La IgA y la IgM es transportado, por trancitosis, a la luz por un receptor de Fc llamado Poli-Ig, sintetizado por las célulasepiteliales mucosas. Poli-Ig reconoce la cadena J de las IgA/IgM y transporta en vesículas a la luz.
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Inmunidad en el tubo digestivo• Los LT de la lámina propia son casi todos CD4 memoria o efectores
generados en GALT, mientras que los de las placas de Peyer son CD4 o Treg
• Los Th17 son necesarios contra bacterias que expresen el polisacárido A, estos producen IL17 e IL22, los cuales inducen la producción de mucina y defensinas
• Los Th2 son inducidos por infecciones de helmintos y al secretar IL4 e IL13 cooperan con la secreción de líquido, moco y la motibilidadintestinal