Iván Palomo

Depto. de Bioquímica Clínica e InmunohematologíaFacultad de Ciencias de la Salud

Universidad de Talca

INMUNODEFICIENCIASPRIMARIAS

SI Específico / Inespecífico; Celular / Humoral

(inespecífica) (específica)

Integridad del SI (específico / inespecífico; celular / humoral)

Esencial para la defensa contra organismos infecciososy sus productos tóxicos

Defecto en uno de los componentes del SIpuede conducir a enfermedades graves

Inmunodeficiencias

• Primarias (IDP)

• Secundarias (IDS)

IDP Características generales

• Enfermedades hereditarias

• Infrecuentes

• Grupo heterogéneo Afecta cualquier componente del SI

• Aumenta susceptibilidad a infecciones

Deficiencias de la Inmunidad específica • Inmunodeficiencias combinadas• Deficiencias predominantemente de Acs (más frecuente)

• Inmunodeficiencias asociadas a otros defectos

Deficiencias de la Inmunidad Innata• Deficiencias del Sistema del Complemento• Deficiencias de Fagocitos (número y/o función)

IDPClasificación

RAG, Gen Activador de Recombinasa

Aspectos genéticos de las IDP

• Se han reconocido cromosomas y genes alterados.

• Mayoría de carácter recesivo.

• Algunos en cromosoma X.

• Otros en cromosomas autosómicos.

• Es posible detectar portadores y realizar diagnóstico prenatal. (sangre fetal, células líquido amniótico, vellosidades coriónicas)

(ADA)

AR: Autosómica recesivaADA: Adenosina Desaminasa

Hipereosinofilia, IgE

PNP: Fosforilasa del Nucleósido de Purina

Defectos combinados de células T y B

IgM IgG IgA IgE

IgM IgG IgA IgE

LB

LB LT

LT LT

Célula troncalhematopoyética

Disgenesia Reticular

IDCS Autosómica Resesiva

Linfocito Pre-B

Agammaglobulinemialigada al sexo

Síndrome de hiper IgM ligado al X

CooperaciónT/B

Linfocitos B maduros

HDVCDéficit IgADeficiencia sub-clases IgG

Células plasmáticas

CD8+ CD4+

Linfocitos T maduros

DeficienciaMHC clase I

DeficienciaMHC clase II

CD8+ CD4+

Linfocito Tinmaduro

Inmunodeficiencia combinadasevera ligada al sexo

TIMO

MADURACIÓN LT

MÉDULAÓSEA

MADURACIÓN LB

• Defectos de Maduración

• Defectos de Activación

Inmunodeficiencias a nivel de Linfocitos

MHC

RAG, Gen Activador de RecombinasaADA: Adenosina Desaminasa PNP: Fosforilasa del Nucleósido de Purina

Btk: Bruton's tyrosine kinase

Síndrome de Chédiak-Higashi

Enf. Granulomatosa crónica

Normal EGC

IDP Clínica • Aumento de infecciones

• Recidivantes y prolongadas• Graves y complicadas• Aparato respiratorio y otras localizaciones

• Más frecuente en lactantes y niños

• No es patognomónica

IDP Laboratorio (Screening)

Estudio de la RI específica• Humoral

• LB• Igs

• Celular• LT

Estudio de la RI inespecífica• Humoral

• S. Complemento• Celular

• Fagocitosis

IDPCategorías diagnósticas

DefinitivaDocumentación del defecto molecular(salvo algunas IDP ligadas al cromosoma X)

Probable

Posible

Estudio de la respuesta inmune humoral

• Determinación de la concentración sérica de IgG, IgM, IgA e IgE.

• Recuento de LB por expresión de antígenos de diferenciación (CD19, CD20).

• Búsqueda de anticuerpos preexistentes (Isohemaglutininas antiA y antiB)

• Búsqueda de respuesta de Acs a la inmunización activa con:• Ags proteicos : Ac anti‑tetánico, Ac anti‑diftérico.• Ags polisacáridos: Ac anti- neumococo.

• Determinación de la concentración sérica de subclases de IgG:  IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.

• Producción de Igs in vitro mediante estimulación con mitógenos (PWM).

Estudio de la respuesta inmune celular

• Determinación del valor absoluto de linfocitos/l• Recuento de LT por expresión de antígenos de diferenciación: CD3, CD4, CD8. • Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antígenos: PPD, candidina, etc.• Respuesta proliferativa in vitro a mitógenos: PHA, ConA, PMA+Ionomicina.• Respuesta proliferativa a: - Ags : candidina, PPD, toxoide tetánico. - Células alogeneicas: cultivo mixto linfocitario.• Producción de ILs: IL‑1, IL‑2, IFN, TNF-alfa, IL-4, etc., en sobrenadantes de cultivos o detección intracitoplasmática en respuesta a mitógenos. 

• Estudios de actividad enzimática: ADA, PNP.PMA, Acetato de forbol mirístico; PPD, Tuberculina; PHA, Fitohemaglutinina

Estudio de la respuesta inmune inespecífica

Fagocitos

• Determinación cuantitativa y morfolología de granulocitos y monocitos.

• Estudio de mecanismos microbicidas oxígeno dependientes: - Prueba de reducción del nitroazul de tetrazolio (NBT). - Quimioluminiscencia, dihidrorodamina (DHR), Producción de anión superóxido.

• Estudio de la expresión de moléculas de adhesión: CD11, CD18, CD15.

• Estudios de actividad enzimática:  Mieloperoxidasa, Glucosa 6 fosfato dehidrogenasa.

• Actividad bactericida.

Cont.

Estudio de la respuesta inmune inespecífica (cont.)

Sistema del Complemento

• Actividad lítica del complemento: CH50.

• Determinación de la concentración sérica de componentes del complemento.

• Evaluación funcional de componentes del complemento.

• Determinación cuantitativa y funcional de inhibidores del complemento.

IDP Tratamiento

Tto sustitutivo• Gammaglobulina

• Trasplante de MO y Timo

• Reemplazo enzimático (Adenosin-deaminasa, ADA)

• Terapia génica

Antibióticos

Adicionales

Laboratorio

Enfermedad granulomatosa de la infancia. Paciente de sexo masculino, 1 año 8 meses, biopsia de colon. Mucosa de intestino grueso con múltiples granulomas epitelioideos, sin necrosis de caseificación y con escasos linfocitos perifocales. Arquitectura glandular conservada.

Hipogamaglobulinemia de Bruton. Ganglio linfático. 7 meses de edad que fallece por neumonía por adenovirus. Atrofia acentuada de ganglio linfático con lipomatosis. Nótese la reducción marcada de linfocitos, ausencia de corteza y de manto.

Inmunodeficiencia combinada severaAusencia de tejido linfático en mucosa apendicular (sobre estrato muscular)