Inmunodeficiencia primaria manifestaciones dermatologicas
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INMUNODEFICIENCIA PRIMARIASindromes asociados con dermatitis
Eczematosas
RODRIGO MARIN MATEUSResidente Medicina InternaUNIVERSIDAD DEL VALLE
“Salió Satán en la presencia de Yahvé e
hirió a Job con una llaga incurable de la punta de
los pies hasta la coronilla de la cabeza”
Libro de Job 2: 7
Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:277-91
J Am Acad Dermatol Volume 73,number 3Septiembre 2015
Introducción
Dermatitis eczematosa hallazgo común en varias de inmunodeficiencias primarias.Es importante sospecharlo para poder hacer un diagnóstico temprano.
J Clin Immunol (2013) 33:1078–1087
Definiciones1- Inmunodeficiencia combinada de células B y células T.
2- Sx bien definidos con inmunodeficiencia
3- Deficiencia predominantemente de anticuerpos
4- Enfermedades con disregulación inmune
5- Defectos congénitos del número de fagocitos, su función o ambos.
6- Defectos de la inmunidad innata
7- Desórdenes anti-inflamatorios
8- Deficiencias de complemento
J Clin Immunol (2013) 33: 1078–1087
J Clin Immunol (2013) 33: 1078–1087
Antecedentes históricos
1966, Davis et al.
Sx de Job
1971, Buckley et al.
Sx de Buckley
1974Sindromes Hiper IgE (SHIGE)
Rev Chil Pediatr 2014; 85 (3): 328-336
CLASIFICACION SHIGE
• Sindrome de Job o Buckley (Mutación STAT3)
Sindrome Hiper IgE Autosómico Dominante
• Mutación en TYK2• Mutación en DOCK8• Mutación en PGM3• IPEX• Mutación en MST1 (STK4)
Sindrome Hiper IgE Autosómico
Recesivo
J Am Acad Dermatol Volume 2015: 73 (3), 355-64
CLASIFICACION SHIGE
Mutación TYK2
Mutación DOCK8
Mutación PGM3
IPEX
Mutación MST1
Sx Winstock - Aldrich(WAS)
Sindrome Hiper IgE Autosómico
Recesivo
J Am Acad Dermatol Volume 2015: 73 (3), 355-64
N Engl J Med 2004;351:1548-63.
Sindrome Hiper IgEAutosomico Dominante
CARACTERISTICAS• Dermatitis de inicio temprano• Abscesos fríos e infecciones
pulmonares• Enfermedad multisistémica con
anormalidades esqueléticas y del tejido conectivo
Sindrome Hiper IgEAutosomico Dominante
En 2007, se realiza la identificación de la alteración molecular, relacionado a la mutacion del transductor y activador de la transcripcion 3 (STAT3).
Mutación del gen del STAT3
STAT3 Mutations• STAT3 está situado en el cromosoma humano 17q21.
• Ubicuamente expresadas y no limitadas a las células inmunes.
• Mala transcripción y delecciones. Se observa expresión normal STAT3 y llega al núcleo, pero las funciones efectoras son anormales.
• Las mutaciones se encuentran predominantemente en el SH2 transactivation y las regiones de unión de ADN.
• No hay correlaciones claras entre el fenotipo y la región afectada de STAT3.
Heimall J, Freeman AF, Holland SM. Clin Rev Allerg Immunol 2010;38:32-8.
Sindrome Hiper IgEAutosomico DominanteMutación del gen del STAT3
N Engl J Med 2007;357:1608-19.
N En
gl J
Med
200
7; 3
57: 1
655-
8
N En
gl J
Med
201
1; 3
65: 5
4-61
Mutación STAT3
Clin
Rev
Alle
rg Im
mun
ol 2
010;
38:3
2-8
Diferenciacion Th17Células Th17 • Defensa contra hongos y
bacterias extracelulares• Rol en reclutamiento y
activación de los neutrofilos
• Expresión de péptidos Antimicrobianos
Clinic Rev Allerg Immunol 2010;38:32–8.
Afzali et al., 2007 Clin. Exp. Immunol.
Respuesta immune regulada por Th17
Th17
Diferenciacion Th17
Mutación del STAT3
FUNCIONES STAT3- Diferenciación de células TH17.
- Producción citoquinas proinflamatorias y mantenimiento de células de memoria
- Diferenciación de células BJ Am Acad Dermatol Volume 2015: 73 (3), 355-64
Síndrome Hiper IgEMutación del STAT3
Como su nombre lo indica hay elevación en niveles séricos IgE > 2000 (97%) y eosinofilia (93%).
Los niveles de IgE pueden llegar incluso a niveles normales en la adultez.
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
- Rash del recien nacido - Pústulas - Eczema - Neumonía recurrente - Neumatoceles - Candiasis mucocutánea - Elevación IgE > 2000 - Eosinofilia - Incremento de incidencia de linfoma
Características Inmunológicas
Características NO Inmunológicas- Características faciales
- Retención de dentición decidua - Fracturas con trauma mínimo - Escoliosis - Hiperextensibilidad - Hiperintensidades focales cerebrales - Malformación de Chiari 1 - Craneosinostosis - Aneurismas arterialesFreeman AF, Holland SM. Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:277-
91.
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Chamlin SL, et al. J Pediatr 2002;141:572-5.Eberting CLD, et al. Arch Dermatol. 2004;140:1119-25
Olaiwan A, et al. J Am Acad Dermatol 10.1016/j.jaad.2010.09.714.
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Chamlin SL, et al. J Pediatr 2002;141:572-5.Eberting CLD, et al. Arch Dermatol. 2004;140:1119-25
Olaiwan A, et al. J Am Acad Dermatol 10.1016/j.jaad.2010.09.714.
J Am Acad Dermatol Volume 73,number 3 Septiembre 2015
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Diagnostico Diferencial: • Foliculitis pustulosa eosinófilica • Eritema tóxico del recién nacido • Pustulosis cefálica neonatal
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
El rash frecuentemente cambia a morfología eczematosa dentro del primer año de vida
Dermatitis crónica → S.aureus
Control del S. aureus: A/B sistémico y antiséptico tópico
Cómo se hace?
J Am Acad Dermatol Volume 73,number 3 Septiembre 2015
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
S. aureus principal patógeno produciendo:1. Abscesos cutáneos frios recurrentes2. Infeccion sinopulmoar
Infeccion pulmonar → Absceso → Neumatocele
Candidiasis mucocutánea: 83% requiere terapia antifungica profiláctica a largo plazo
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Freeman AF, Holland SM. Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:277-91.
J Am Acad Dermatol Volume 73,number 3 Septiembre 2015
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Freeman AF, Holland SM. Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:277-91.
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Manifestaciones semiológicas:
Alteraciones craneofaciales, musculoesqueleticas y anormalidades vasculares que ayudan a distinguir clínicamente de otras Sx hiper IgE
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
N Engl J Med 1999;340:692-702
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:277-91
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
ANORMALIDADES VASCULARES:Infartos lacunares cerebralesAneurismas coronariosTortuosidad coronariaAumento riesgo de malignidad (LNH)
Expectativa de vida entre 5ª y 6ª década de vida. La muerte comúnmente sobreviene por infección.
Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3
• Cuidados dermatológicos (cremas, humectación, antisépticos, etc)
• Contraindicación de vacunación BCG• Drenaje de abscesos• Medidas para osteopenia (dieta, Vitamina
D, calcio, bifosfonatos, etc)• Profilaxis antibacteriana con TMS• Profilaxis antimicótica con fluconazol /
itraconazol• Suplementacion con Ig EV (si deficinecia
de A)• Cuidados neumológicos
Deficiencia DOCK8CARACTERISTICAS:• Autosomico recesivo• Elevacion de la IgE y multiples
alergias• Dermatitis eczematosa• Infecciones severas por HPV,
molusco contagioso y herpes virus.
N Engl J Med 2009;361:2046-55
• 11 pacientes de 8 familias (3 familias fueron consanguineas), Edad: 6-21 años.
• Delecciones homocigoticas o con componente heterocigoto y mutaciones puntuales en los genes que codifican la proteina dedicada a la citocinesis 8 (DOCK8).
11/11 (100%) Dermatitis atópica. 9/11 (82%) Severa y extensa de alimentos o alergias
ambientales, incluyendo anafilaxia. 6/11 (55%) Asma o enfermedad reactiva de las vías
respiratorias. 2/11 (18%)Esofagitis eosinófila. 2/11 (18%)Erupción en el nacimiento. 11/11 (100%) Infecciones respiratorias recurrentes. 9/11 (82%)Neumonia recurrente o bronquitis. 7/11 (64%) Sinusitis recurrente. 2/11 (18%) Mastoiditis. 2/11 (18%) Bronquiectasias con colonizacion: P jiroveci, S
pneumoniae, H influenzae, adenovirus, RSV.
N Engl J Med 2009;361:2046-55
Inmunodeficiencia combinada asociada a la mutación DOCK8
Deficiencia DOCK8PRESENTACION:Elevación niveles sericos de IgE asociado a eosinofiliaCompromiso de piel: Dermatitis
InfeccionesInfecciones sino-pulmonares
Herpes virus y molusco contagioso diseminado que puede ser desfigurante y resistente al tratamiento
estándarInfecciones por s. aureus
J Am Acad Dermatol Volume 73,number 3 Septiembre 2015
Deficiencia DOCK8
Deficiencia DOCK8
N Engl J Med 2009;361:2046-55
Deficiencia DOCK8
N Engl J Med 2009;361:2046-55
Deficiencia DOCK8
N Engl J Med 2009;361:2046-55
J Am Acad Dermatol Volume 73,number 3 Septiembre 2015
Deficiencia DOCK8
Deficiencia DOCK8
J Am Acad Dermatol Volume 73,number 3 Septiembre 2015
Deficiencia DOCK8
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Deficiencia DOCK8
N Engl J Med 2009;361:2046-55
Deficiencia DOCK8Se ha usado INFα para tratar las infecciones mucocutáneas con mejoría en infección por HPV y en algunos casos con herpes virus.Los pacientes tienen alto riesgo de CA de celulas escamosas en los sitios de infeccion por HPV y linfoma de celulas T
Deficiencia DOCK8PATOGENIA• Deficit DOCK8 se ha asociado a
alteración en desarrollo y supervivencia de células NK.
• ↓ conteo CD4+ y CD8+ y disminuyen aún mas con la edad.
• Células dendríticas plasmocitoides muy ↓
Deficiencia DOCK8PATOGENIA• Hay ↑ riesgo de infección sino-
pulmonary y disminucion importante de las Células B.
• Los niveles sericos de IgG pueden estar normales, pero la producción especifica de Ac está reducida.
Deficiencia DOCK8
Deficiencia DOCK8MANIFESTACIONES DERMATOLOGICASSe presenta con variable grado de severidadMeses despues del nacimiento → Dermatitis atópica clásica en distribución y apariencia.
Asociación a muchas alergias alimentarias y asma.
Deficiencia DOCK8El tratamiento de la dermatitis atópica es difícil por las infecciones virales y bacterianas concurrentes que pueden empeorar con el uso de corticosteroides.
Superinfección frecuete S. aureus: Medidas antisépticas baños con Hipoclorito de sodio diluido y A/B sistémicos.
Deficiencia DOCK8
Dado el riesgo de malignidad ( CA células escamosas y Linfoma) y la reducida expectative de vida → TMO
Infecciones virales y dermatitis muestran mejoría dramática a los 6 meses post trasplante.
Deficiencia de Fosfoglucomutasa 3 (PGM3)
PMG3 es una proteína que cataliza conversión e N-acetil glucosamina 6 fosfato (GlnNac-6-P) a GlnNac-1-P en la síntesis de uridina difosfato GlnNac.Paso critico en glucosilacion que afecta un rango amplio de proteínas.
Deficiencia de Fosfoglucomutasa 3 (PGM3)
Clinicamente similar DOCK8 pero se asocia a asma y otros tipos de alergias.Aumenta suceptibilidad a infecciones.Vasculitis leucocitoclastica.
Deficiencia de Fosfoglucomutasa 3 (PGM3)
Otras características clínicas:- Bajo IQ - Ataxia - Disartria - Mioclonias - Sordera neurosensorial - Anormalidades EEGHipomielinizacion en RMNMx hematológicas: citopenias
Disregulación inmune poliendocrina y enteropatía ligada al “X” (IPEX)
I mmune disregulation
P olyendocrinopathy
E nteropathy
X -linked
Disregulación inmune poliendocrina y enteropatía ligada al “X” (IPEX)
CLAVES DIAGNOSTICAS:• Recesivo ligado al X• Dermatitis de inicio temprano• Enfermedad autoinmune
multiorgánica causada por la perdida de tolerancia periférica
Disregulación inmune poliendocrina y enteropatía ligada al “X” (IPEX)
Autosomico recesivo ligado al XMutación en FOXP3Disminución o ausencia de Linfocitos T reguladores (Treg) y enfermedad autoinmune multiorgánica.Hombres: Enteropatia autoinmnume en la infancia que puede comprometer la vida
Disregulación inmune poliendocrina y enteropatía ligada al “X” (IPEX)
Pueden desarrollar DM y enfermedad tiroidea temprana.Manifestaciones clínicas:• Diabetes • Tiroiditis• Citopenias• Hepatitis • Nefritis
Disregulación inmune poliendocrina y enteropatía ligada al “X” (IPEX)
MANIFESTACIONES CUTÁNEAS• Dermatitis psoriasiforme• Eritrodermia• Urticaria• Pengifoide nodular• Queilitis• Onicodistrofia• Alopecia universal
Disregulación inmune poliendocrina y enteropatía ligada al “X” (IPEX)
HALLAZGOS:
• Elevacion de IgE• Eosinofilia• Infecciones 2rias a uso de fármacos
inmunosupresores y a daño de la barrera de la piel
Enfermedad severa → Mortalidad en infancia temprana
Disregulación inmune poliendocrina y enteropatía ligada al “X” (IPEX)
Lactante de 4 meses con diarrea crónica, lesiones cutáneas tipo dermatitis atópica,
IgE>2500, trombocitopenia
Arch Dermatol. 2004;140(4):466-472
Arch Dermatol. 2004;140(4):466-472
Arch Dermatol. 2004;140(4):466-472
Arch Dermatol. 2004;140(4):466-472
Arch Dermatol. 2004;140(4):466-472
TRATAMIENTOS:Manejo especifico de acuerdo a afectación organica especifica
Trasplante de células hematopoyéticas alogenicas
Disregulación inmune poliendocrina y enteropatía ligada al “X” (IPEX)
Deficiencia Mamalian esterile 20-like kinasa 1 (MST1)
- Serina-Treonina quinasa (STK4) -
Trastorno Autosómico RecesivoInfecciones bacterianas virales y candidiasis mucocutáneaAnormalidades estructurales cardiacas y enfermedad valvular.Dermatosis eczematosa pero no ha sido bien tipificada.ANAs – ANCAs – Ac Anticardiolipina.
ABORDAJE
Abordaje:Niveles de InmunoglobulinaScore SHIGECuantificacion de LT Th17+ y Treg (FOX3) por citometria de flujo
Dx definitivo: Dx genético
Secuenciacion de exoma humano(Whole Genome Exone Squencing)U$ 8000
Abordaje:Cuando usar inmunoglobulina EV ??
Evaluar trastorno de la respuesta inmune humoral antipolisacaridos.
Respuesta de Acs > 70% ok
<70% Ig EV Dosis: 400mg/kg/mes
GRACIAS!!!