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ARTCULO DE INVESTIGACINAspectos inmunolgicos de la paracoccidioidomicosis humanaMara Teresa Colella1, Luis Alfonso Colmenares2 1Licenciada en Bioanlisis (UCV). Cursante de la Especializacin en Micologa Mdica del Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel 2Instructor por Concurso Ctedra de Medicina Tropical. Especialista en Medicina Interna (UCV)

de granulomas compactos y control de la reproduccin del hongo. En la forma enfermedad (identificable clni-camente), ocurre un viraje hacia la respuesta Th 2, en la cual existe una elevada actividad de los linfocitos B, hipergammaglobulinemia, dependiente de IgE, anti gp43, disminucin de los linfocitos CD4+ y elevacin en la sn-tesis IL-4 e IL-5 as como de citoquinas proinflamatorias IL-10 y TGF beta (en los ganglios de los afectados por la forma infanto-juvenil de la enfermedad) y disminucin de la IL-12, entre otros eventos fisiopatolgicos2 que sera muy extenso mencionarlos. La forma secuelar no tiene importancia para los efectos de esta investigacin. No obstante, que lo antes sealado ciertamente se sabe desde hace cierto tiempo, mucha atencin se ha volcado sobre la explicacin inmunopatolgica sobre el predomi-nio de la afectacin de los varones respecto a las hembras durante la edad frtil de stas. Por ejemplo, se sabe que la testosterona disminuye la produccin de anticuerpos, la expresin de receptores Fc y la degranulacin de los eosinfilos; el estrgeno incrementa estas respuestas inmunes. En este sentido, en una excelente revisin de este ao publicada por McCleland y Smith, reportan los elegan-tes estudios realizados por Camila Figueredo Pinzan y colaboradores, de la Universidad de Sao Paulo (Brasil) utilizando la cepa de ratones C57Bl/6. Luego de inocu-larlos con el hongo P. brasiliensis, las clulas esplnicas de los ratones hembras a los 7 das de la infeccin tie-nen significativamente ms elevadas las citoquinas de respuesta Th1 IL-12, TNF-a e IFN-y; las de los ratones machos muestran mayores niveles de la citoquina IL-10, que forma parte de las respuesta Th23. Para demostrar de forma contundente la influencia de las hormonas sexuales, este mismo grupo de investiga-dores, en otro experimento, castr a ratones machos y hembras y los trat con hormonas sexuales. Los ratones machos castrados tratados con estradiol redujeron un 77% los niveles de IL-10 comparados con los machos intactos;

La paracoccidioidomicosis es una de las micosis profun-das sistmicas ms importantes de Amrica Latina desde el punto de vista clnico epidemiolgico. Fue descubierta por Adolfo Lutz, del Instituto de Bacteriologa de Sao Paulo, Brasil, en el ao 1908. Es causada por el hongo dimorfo termal Paracoccidioides brasiliensis, el cual se clasifica en el orden Onygenales, familia Onygeneceae (phylum Ascomycota), segn estudios de la subunidad 28S del DNA ribosomal, y que segn estudios con RFLP, existen al menos 5 genotipos diferentes1. Se adquiere fundamentalmente por inhalacin y su localizacin puede estar restringida a los pulmones o diseminarse hacia ganglios linfticos, mucosa naso-farngea o glndulas adrenales. Su espectro clnico es amplio: desde la forma subclnica hasta las formas ms graves que pueden provocar incluso la muerte2. A pesar de este conocimiento, la historia natural de la paracoc-cidioidomicosis no est bien establecida y en parte ello se debe a las dificultades existentes para correlacionarla de manera inequvoca con la respuesta inmune por parte de los afectados por esta enfermedad. En este trabajo sucinto, a travs de una revisin biblio-grfica de los ltimos 10 aos efectuada a travs de la tcnica de la lectura crtica, abordaremos los conceptos ms actuales y ms aceptados sobre los elementos ms resaltantes de la respuesta inmune para esta micosis que sirvan de marco referencial para la comprensin de sus formas clnicas y de la historia natural de esta enferme-dad rural endmica restringida al continente americano, y que tiende afectar mucho ms a los hombres que a las mujeres: relacin desde 9:1 hasta 28:12. Existen 3 grandes formas clnicas de paracoccidioido-micosis: 1) infeccin; 2) enfermedad; 3) secuelar2. En la forma infeccin (slo detectable por una prueba intra-drmica positiva para la paracoccidioidina) predomina la respuesta tipo Th1 caracterizada por la sntesis de citoquinas que activan a los macrfagos as como a los linfocitos T CD4+ y los CD8+, adems de la formacin

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AntibiticoseInfeccin volumen 18 n 1-4 Enero-Diciembre 2012

los ratones hembra castrados tratados con testosterona incrementaron un 57% los niveles de IL-10 respecto a las hembras intactas3. Estas investigaciones, si bien no son las nicas en este sentido, ya constituyen un modelo animal explicativo de este comportamiento epidemiolgico tan peculiar de la enfermedad humana. Retomando los aspectos bsicos de la inmunologa de la paracoccidioidomicosis no relacionadas con el gnero, es necesario particularizar la morfognesis del granuloma en la paracoccidioidomicosis en modelos animales, pero que son generalizables a la enfermedad humana. Dicho granuloma representa la respuesta tisular a la infeccin por el hongo y su constitucin est relacionada con el tipo de respuesta inmune por parte del husped4. En este orden de ideas, las respuestas Th-1 dan lugar a granulomas epiteloides (y compactos) y todos sus ele-mentos protectores inmunopatolgicos para el husped (correlacionados con la forma subclnica de la enferme-dad): acumulacin de macrfagos activados y clulas epiteloides; fusin de los macrfagos con formacin de clulas gigantes multinucleadas, fibrosis e infiltracin linfocitaria. Este tipo de granuloma envuelve al hongo localizado en el espacio intercelular o en el citoplasma del macrfago infectado e incluso puede destruir al hongo. En otros casos, el hongo se puede mantener aqu en estado latente4. En los casos de respuesta Th-2, el granuloma es menos compacto sin clulas epiteloides ni gigantes multinu-cleadas, ya que la depresin de la respuesta inmune celular as lo determina. Dichos granulomas tienen gran cantidad de clulas mononucleares no protectoras contra el hongo, por lo que su correlacin clnica con la forma enfermedad es muy alta4. No obstante, no todo es blanco o negro en la respuesta inmune en paracoccidioidomicosis. Teniendo como base a modelos de la enfermedad en hamsters, hoy da se piensa que en principio, el husped elabora inicialmente una respuesta inmune granulomatosa protectora, pero que en el curso del tiempo, por factores an no bien conocidos, se deprime la respuesta inmune celular, y aparece la enfermedad. Incluso, la persistencia de dicha depresin luego del tratamiento farmacolgico especfico, se correlaciona con recadas, lo cual es caracterstico de la enfermedad4. Otro punto de crucial inters es el los TLR (Toll like receptors) y los CLR (Lecitina C like receptors). A pesar de que los TLRs promueven la respuesta inmune en contra de agentes infecciosos, existen modelos experimentales sugerentes de que las levaduras penetran hacia el interior de los macrfagos a travs de TLR2 y TLR4. Esta inte-raccin es considerada como un mecanismo de escape de P. brasiliensis para sobrevivir dentro de las clulas fagocticas5.

Se ha demostrado la participacin de TLR2, TLR4 y dectina-1 en el reconocimiento e internalizacin de este hongo con la activacin consecuente de los macrfagos. Las cepas menos virulentas fueron reconocidas por TLR2 y dectina-1, con produccin balanceada de TNF-a e IL-10. Sin embargo, las cepas ms virulentas slo indujeron la sntesis de TNF-a. Los autores sugieren que las cepas menos virulentas estimularan una respuesta inmune ms controlada y menos perjudicial para el husped a travs de la produccin de IL-105. Un anlisis integral de cualquier respuesta inmune a la infeccin por parte de un microorganismo no deja por fuera un paso fundamental: la adhesin del agente agresor. Se sabe que los fibroblastos del pulmn humano expresan ganglisidos de superficie tales como el GM-1, GM-2 y GM-3 y siempre est presente el inters de saber su rol en los pasos iniciales del contacto de P. brasiliensis con los fibroblastos del pulmn6. En un estudio pionero publicado este ao por Ywazaki y colaboradores, demostraron con elegancia que con el uso de anticuerpos monoclonales anti GM-3 o con la subunidad B de la toxina colrica (que se une de manera especfica a GM-1), disminuyeron significativamente la adhesin del hongo a los cultivos de fibroblastos pulmo-nares humanos, en un 35 y 33% respectivamente6. Todava falta mucho por investigar en cuanto a la res-puesta inmune contra esta micosis. Slo la integracin multidisciplinaria investigativa de bilogos, bioanalistas, mdicos, inmunlogos, bioqumicos, permitir una mayor comprensin sobre este particular.

Referencias

1. San Blas G y col. Paracoccidioides brasiliensis y Paracoccidioidomyco-sis: molecular approaches to morphogenesis, diagnosis, epidemiolo-gy, taxonomy and genetics. Medical Mycology 2002; 225-242.

2. Fernndez R, Arenas R. Paracoccidioidomicosis. Actualizacin. Der-matologa Rev Mex 2009; 53:12-21.

3. McClelland E, Smith J. Gender specific differences in the inmune res-ponse to infection. Arch Inmunol Ther Exp 2011; 59:203-213.

4. Maldonado L. Respuesta inmune en paracoccidioidomicosis. Rev Soc Venez Microb 2001; 21:54-61.

5. Parise Fortes y col. Inmunology of paracoccidioidomycosis. An Bras Dermatol 2011; 86:516-525.

6. Ywazaky y col. Role of host glycoshingolipids on Paracoccidioides brasiliensis adhesion. Mycopathologia 2011; 171: 325-332.