Inmunoterapia en Tumores Esófago-gástricos · (seguimiento de 10,8 meses, n:39) “Resumen”...

Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

Inmunoterapia en Tumores Esófago-gástricos Ana Fernández Montes

MD, FEA

Complexo Hospitalario Universitario de Ourense

¿Qué objetivos nos planteamos con esta charla?

¿Es eficaz la Inmunoterapia en Tumores Esófago-

gástricos?

¿Tenemos algún marcador de eficacia?

¿Qué futuro nos espera?

Índice

1) Fundamento de Inmunoterapia en Cáncer Esófago-gástrico : “Rationale”

2) Biomarcadores: ¿Algo que añadir sobre PD-L1?

3) ¿Qué aporta la Inmunoterapia en Tumores Esófago-gástricos?: Evidencia clínica

4) ¿Algo que añadir sobre biomarcadores?

5) Futuro

6) Conclusiones

1- ¿Por qué Inmunoterapia en Cáncer Esófago -

gástrico?

…MSI-H y VEB + dos subtipos histológicos específicos

…Dos subgrupos especiales: MSI y EBV +

1) Mayor expression de PD-L1 y PD-L2

2) Subtipo EBV: expresión de PD-1 en más del 50% de linfocitos infiltrantes (TILs)

3) Subtipo MSI-H: mayor carga mutacional (TML), más linfocitos infiltrantes (TILs)

4) No validado prospectivamente (hipótesis), estudios en marcha EBV +

****NCT02488759 Fase I/II nivolumab en monoterapia en EBV+

****NCT02589496 Fase II pembrolizumab según clasificación Lauren, estado EBV /p53, análisis genómico.

Böger et al, Oncotarget 2016

Derks et al.Oncotarget 2016

2- Biomarcadores:

¿Algo que puntualizar sobre MSI-H?

¿Algo que añadir sobre PD-L1?

Subgrupo MSI-H

“Evidencia Pembrolizumab”

Le DT et al, Science 2017

Particularidades de “PD-L1” en Cáncer gástrico

1- PD-L1 se expresa en 40- 65% C.gástrico y no en tejido sano.

2- No tenemos datos para saber los niveles de intensidad a ―día de hoy‖ “cada estudio un punto de

corte”

(<1%, 1-24%, 25-49%, >50%):

3- Expresión variable: intratumoral, intertumoral, temporal y en la valoración HIQ (subjetiva).

4- Cada estudio emplea su propio anticuerpo, aunque hay bastante concordancia entre ellos.

5- Pembrolizumab: CPS -mide macrófagos, linfocitos y tejido tumoral-.

6- Nivolumab: determinación en células tumorales.

Tran et al,Gastrointest Cancer 2017

“Determinación de PD-L1”

Estudios Nivolumab

Negativo:0-1%

Débil: 1-5%

Medio:5-10%

Fuerte :10%

Estudios Pembrolizumab

Negativo:0-1%

Medio:1-50%

Fuerte: > 50%

Necesitamos armonizar….

Tran et al,Gastrointest Cancer 2017

¿Es PD-L1 pronóstico?

1-Factor pronóstico Negativo

Wu et al , Acta Histochem 2006

Sun J, Tissue Antigens 2007

Dai C et al, Onco Targets Ther 2017

Qing et al,Drug Des Devel Ther 2015

2- Factor de buen pronóstico

Böger et al, Oncotarget 2016

Kim et al, Gastric Cancer 2016

Muro et al, Lancet Oncol 2016

Metanálisis: Factor pronóstico “negativo” (Zhang et al, Sci Rep 2016)

10 estudios

N:1910 pacientes

Factor mal pronóstico para supervivencia: 64% incremento de mortalidad

No relación con género, edad , localización, diferenciación

Sí relación con el tamaño

¿Qué aporta la Inmunoterapia en Tumores Esófago-

gástricos?

Evidencia clínica

¿Cómo transmitir la Evidencia de

Inmunoterapia en Esófago-gástrico?

¿Cómo organizar estudios?

¿Estudios según mecanismo de acción , línea empleada y Fase?

¿Estudios según relevancia?

….Decisión final: Estudios más relevantes con mi visión personal

“Estudios en los que recordar datos puntuales…”

Estudios “poca trascendencia en el momento actual”:

AntiCTLA-4

1) Ipilimumab: Fase II (n:114) “Mantenimiento tras 1º Línea”:

Ipilimumab vs BSC-fluoropirimidina: no mejora la SG: 12,7 vs 12, 1 ms.1

2) Tremelimumab : Fase II (n:18), politratados, solo 1 largo respondedor (32,7 ms) .2

1- Bang et al, Clin Cancer Res 2017

2- Ralph et al,Clin Cancer Res 2010


Anti PD-L1

1) Durvalumab : Fase I (n:28) , politratados , Respuestas 7%.1

2) Avelumab :

- Dos Fase I, politratados , Respuestas 10-15% , independientes PD-L1.2,3

- Mantenimiento tras primera línea (n:89),Respuestas 9% (2%RC) y en 2º línea

Respuestas 9,7% (n:62).4

- Un Fase III (negativo) JAVELIN Gastric 300 negativo comparado con

quimioterapia (Paclitaxel/irinotecán) “nota de prensa” en 3º línea.

1-Herbst et al, Nature 2014

2-Chung et el, J Clin Oncol 2016;34 (suppl):abstract 4009

3-Hironaka qt al. Ann Oncol;27 (suppl):abstractl S1-04

4.Chung et al, J Clin Oncol 2016;34 (suppl):absract 4009


Combinación de “Dianas”

1) Pembrolizumab/Ramucirumab (Fase I):

- Cohorte en 2º línea o más (n:41): Respuestas 7%, control de enfermedad 51%, SLP 26 ms, SG 6,4 ms

- Cohorte 1º línea (n:28) :Respuesta 25%, control enfermedad 68%.

2) Durvalumab/Ramucirumab (Fase I)

- 29 pacientes, independientes PD-L1, respuestas 17% , control de enfermedad 55%

3) Nivolumab /Ramucirumab ( Fase I/II)

- 2º línea (n:46), TR 22%, control enfermedad 59%, con sgmto 8 ms 44% siguen en tto.

4) Magentuximab /Pembrolizumab (Fase I/II)

- 2º línea (n:60), TR 22%, Control enfermedad 55,9%, SG mediana 15,6 ms

Chau et al, J Clin Oncol 2018;36 (suppl 4):101

Bang et al, J clin oncol;36 (suppl 4):92

Takahari et al, J Clin Oncol 2018, 4047

Catenacci et al, J Clin Oncol 2018(suppl 4): 4030

Potencial nuevas combinaciones: Inmunoterapia con Antiangiogénicos ”ramucirumab” y Anti-Her 2

TR 7-22%

Para recordar…

Papel de antiPD-L1 y antiCTLA- 4 por definir…

Estudios muy iniciales

Factibilidad de combinar con antiangiogénicos y anti-HER 2

“Estudios para recordar…”

Estudios “atención”:

AntiPD-1

1) Estudios Pembrolizumab: KEYNOTE 059, KEYNOTE 012, KEYNOTE061

2) Estudios Nivolumab: Checkmate 032, ATTRACTION-2

- Estudios 3º línea (monoterapia o frente a placebo)

- Estudios 2º Línea frente a QT

- Estudios 1º línea Monoterapia/combinado con QT y combinaciones CTLA-4

Tercera Línea y sucesivas…

“Terceras Líneas y Sucesivas”

Pembrolizumab

KEYNOTE 012 (“prueba de concepto”):Fase Ib, múltiples tumores

(seguimiento de 10,8 meses, n:39)

“Resumen”

Exigía PD-L1 positivo (tinción membrana 1%, tumor, monocitos)

67% tercera línea y sucesivas

Tasa de respuestas: 22%, SGm 11,4 ms, SLPm: 1,9 ms, duración de respuesta 40 semanas.

Toxicidad g3-g4: 13%

4 eran MSI-H: 2 respuestas

Tendencia a mayor beneficio en PD-L1 + (higher) y firma génica de IFNƔ



¿Qué sacar en claro?

KN 012: Inmunoterapia es activa en población politratada

Quizá hablar de % de vivos a 6 y 12 meses, cambio variables de

eficacia


KEYNOTE 059:Fase II (seguimiento 5,6 meses, vivos 11,1 ms)

Obj 1º: Seguridad y tasa de respuestas (RECIST 1.1 ) por comité centralizado (todos y PD-L1+)

PD-L1 positivo definido como CPS≥1 ( número de células (tumor, linfocitos y macrófagos ) PD- L1

+ / total células tumorales x 100

Wainberg et al. ESMO 2017

Wainberg et al, Lancet Oncol 2018


KEYNOTE 059:Fase II (n:259), seguimiento 5,6 meses

Número ttos previos, n(%)

2 134 (52)

3 75 (29)

≥4 50 (19)

Expresión de PD-L1, n(%)

Positivo 148 (57)

Negativo 109 (42)

Desconocido 2(1)

Respuesta % (n:259)

Tasa de Respuesta 12

Control de enfermedad 27

Respuestas

- CR

- PR

- EE

- EP

3

9

16

56

3º Línea (n:134):Rta 16%, Control 31%

4º Línea (n:125): Rta 7%, Control 23%


KEYNOTE 059:Fase II Respuesta según PD-L1

PD-L1 positivo(n:148)

%

PD-L1 negativo (n:109)

%

Respuesta 16 6

Control

enfermedad

34 19

Respuesta

- CR

- PR

- EE

- EP

3

13

18

53

3

4

15

60

Tercera líneas

PD-L1 +:22,7%

PD-L1-: 8,6 %

7 MSI-H: 4 respuestas (57,1%)


KEYNOTE 059:Fase II Datos de eficacia

(seguimiento 5,6 meses)

Duración de Mediana de respuesta:14,2 meses (2,4 – 19,4 ms)


KEYNOTE 059:Fase II Datos de eficacia, según PD-L1

Datos de seguridad “conocidos”, ninguno grado 4-5.

2:1

Nivolumab

3 mg/kg IV Q2ss

Placebo

Inclusión

• C.gástrico

irresecable/Avanzado

o de la union E-G

• ≥2 líneas de

tratamiento previas

• ECOG PS of 0 or 1

Objetivo 1º: SG

Objetivos 2ºs: EFICACIA

(SLP; Respuestas, Control

enferemdad), y seguridad

Análisis Exploratorio:

Expresión de PD-L1 R

an

do

miz

ati

on


ATTRACTION-2 (Fase III)

n:493, Asiático

Kang et al, Lancet Oncol 2017 PD-L1 + si ≥ 1% células tumorales



n:493, Asiático

Nivolumab

(n = 330)

Placebo

(n = 163)

Tratamientos Previos, n (%)

2

3

≥4

69 (21)

137 (42)

124 (38)

29 (18)

62 (38)

72 (44)

Evaluables para expresión de PD-L1(%)

≥1% vs <1%

≥5% vs <5%

130 (39)

16 (12) vs 114 (88)

10 (8) vs 120 (92)

62 (38)

10 (16) vs 52 (84)

7 (11) vs 55 (89)

Características Basales



n:493, Asiático

Objetivo 1º

Nivoluma

b 330 275 192 143 123 97 84 54 34 22 12 7 6 1 0

Placebo 163 121 82 54 37 24 18 8 6 5 4 3 3 2 0

Months

Hazard ratio, 0.62 (95% CI: 0.50–0.76)

P < 0.0001

No. at Risk

12-month OS rate

27%

12%

24-month OS rate

Ov

era

ll S

urv

iva

l (%

)

2 0 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

12%

5%

Placebo

Nivolumab Seguimiento mediano

15.7 months

(IC 95%:12.1–27.2)

Mediana SG, ms (95% CI)

Nivolumab (n = 330) 5.3 (4.6–6.4)

Placebo (n = 163) 4.1 (3.4–4.9)


ATTRACTION-2 (Fase III) Análisis Exploratorio (39% de la cohorte)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

PD-L1 <1%

Months No. at Risk

Hazard ratio, 0.71 (95%

CI, 0.50–1.01)

Pro

babi

lity

of S

urvi

val (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

ON

O-

4538

PD-L1 ≥1%

Hazard ratio, 0.58

(95% CI, 0.24–1.38)

Mediana SG, m (95% CI)

Nivolumab (n = 16) 5.2 (2.8–9.4)

Placebo (n = 10) 3.8 (0.8–5.0)

114 100 75 56 49 42 37 24 15 11 7 4 3 1 0

52 40 27 22 16 14 11 6 5 4 3 2 2 2 0

16 15 10 7 5 4 4 2 2 0 0 0 0 0 0

10 8 4 2 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Nivolumab

Placebo

Months

Mediana SG, ms (95% CI)

Nivolumab (n = 114) 6.1 (4.8–8.6)

Placebo (n = 52) 4.2 (3.0–6.9)

PD-L1–Evaluable Patients (n = 192)

Pro

babi

lity

of S

urvi

val (

%)



Objetivos 2ºs

Nivolumab 3 mg/kg (n = 268)

Placebo (n = 131)

Tasa de Respuestas, n (%) 95% IC p

31 (12) 8–16

P<0.0001

0 0–2.8

Respuesta, n(%)

CR 0 0

PR 31 (12) 0

SD 77 (29) 33 (25)

PD 124 (46) 79 (60)

NE 36 (13) 19 (15)

Control de Enfermedad, n (%) 95% CI P value

108 (40) 34.4–46.4 P=0.0036

33 (25) 18.0–33.5

Tiempo mediano hasta respuesta 1.6 (1.4–7.0) —

Median Duración respuesta, ms (95% CI) 9.8 (6.4–20.5) —

*n=31 patients.

2L, second line; CI, confidence interval; CR, complete response; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; mos, months; NE, not evaluable; ORR, objective response rate; PD, progressive disease; PR, partial response; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumours; SD, stable disease; TTR, time to tumour response.

Adapted from Boku N et al. Oral presentation at ESMO 2017. Abstract 617O.

Tercera línea…Fase II y Fase III comparado con placebo

¿Y comparado con Quimioterapia?


Javelin Gastric 300

Fase III (n:371), asiáticos y no asiáticos.

No seleccionados por PD-L1

3º Línea o sucesivas

Avelumab vs Paclitaxel/irinotecán

Objetivo 1º: SG

¿Algún argumento para extrapolar la

eficacia Nivolumab a “No Asiáticos”?

“Terceras Líneas y Sucesivas” Checkmate 032 (Fase I/II):Nivolumab +- Ipilimumab

(cohorte gástrico)

Nivolumab 3 mg/kg IV Q2ss

Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg IV Q3s ( 4 ciclos) R

C.Gástrico , Esófago o unión

avanzado

ECOG PS 0-1

n = 59

n = 52

Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg IV Q3ss (4 ciclos)

n = 49

• Objetivo 1º: Tasa respuestas RECIST 1.1

• Objetivos 2º: Seguridad, SG, SLP y Duración Respuesta

• Objetivo Exploratorio: Expresión de PD-L1 y Tasa de respuestas según MSI

Janjigian et al, J Clin Oncol;35 (suppl):Abstract 4014

“Terceras Líneas y Sucesivas” Checkmate 032 (Fase I/II):Nivolumab +- Ipilimumab

(cohorte gástrico)

Características Basales Características Basales

Respuesta

SLP

SG

Eficacia

Eficacia

Por lo tanto en Tercera Línea y

Sucesivas..

Fase III:

- Nivolumab es superior a placebo (Asiáticos)

- Avelumab no es superior a paclitaxel/irinotecán

Fase II:

Datos prometedores con nivolumab +- ipilimumab y pembrolizumab

Con pembrolizumab ―dudas‖: ¿PD-L1 más respuesta?¿ tercera línea mejor que 4º?

Segunda Línea “Primer estudio en segunda línea”

Segunda Línea:

Pembrolizumab vs Paclitaxel

KEYNOTE 061 ( Fase III)

(SEGUIMIENTO 7,9ms)

Obj. 1º: SG y SLP en CPS ≥ 1

Obj.2º:Tasa de respuesta RECIST 1.1-comité independiente-, duración

respuesta en CPS ≥ 1 y seguridad. Shitara et al, Lancet 2018

Segunda Línea: Pembrolizumab vs Paclitaxel


NEGATIVO (SLP y SG)

Más efectos secundarios para QT



…pero “hallazgos”

ECOG PS “planificado” MSI “post-hoc”



…pero “hallazgos,post-hoc”

¿Concuerdan con otros datos?

JAVELIN Fase III en 3º línea no superior a QT

KN 061 Fase III en 2º línea no superior a QT

Primera Línea

“Primera Línea”

KEYNOTE 059 (Fase II)

Obj 1º: Seguridad y tasa de respuestas (RECIST 1.1 ) por comité centralizado.

PD-L1 positivo definido como CPS≥1 ( número de células (tumor, linfocitos y macrófagos ) PD- L1 + /

total células tumorales x 100

Primera Línea “Cohorte 2”

Pembrolizumab + QT

(n:25)

Seguimiento 13,8 meses Expresión de PD-L1, n(%)

Positivo 16 (64)

Negativo 8 (31)

Desconocido 1(4)

Respuesta % (n:25)


Control de enfermedad 80

Respuestas

- CR

- PR

- EE

- EP

4

56

32

4


Pembrolizumab + QT

(n:25)

Seguimiento 13,8 meses

PD-L1 positivo(n:16)

%

PD-L1 negativo (n:8)

%

Respuesta 69 38

Control

enfermedad

75 75

Respuesta

- CR

- PR

- EE

- EP

0

69

19

6

13

25

50

0


Pembrolizumab +QT

(n:25)


Efectso adversos:76% vs 23%

(monoterapia de pembrolizumab)


Pembrolizumab en monoterapia (n:31)


Todos PD-L1+

Respuesta % (n:31)


Control de

enfermedad

36

Respuestas

- CR

- PR

- EE

- EP

7

19

29

39


Pembrolizumab en monoterapia (n:31)


…Último estudio Primera Línea

“Asiático”

Primera Línea

Nivolumab CAPOX o SOX

(fase II/III)

Obj. 1º: SLP Y SG ( parte 2)

Obj. 2º: Respuesta,SLP, Control de enferemedad , seguridad

Kang et al , ESMO 2017

¿Algo que añadir sobre Biomarcadores?


Inmuno + antiangiogénicos

Inmuno + QT

Inmnuno +RDT “efecfo abscopal”

Inmuno + AntiHer2/IPARP

Papel adyuvancia

¿Qué objetivos nos planteamos con esta charla?

¿Es eficaz la Inmunoterapia en Tumores Esófago-

gástricos?

Sí en una población específica de pacientes

¿Tenemos algún marcador de eficacia?

Aún no,¿ MSI-H?


Opinión más prometedora “combinaciones”

• Caracterización molecular del cáncer gástrico (TCGA): ―base racional‖

• ¿Cómo identificamos a pacientes candidatos a Inmunoterapia?

• MSI

• PDL1. Estudios dispares, puntos de corte ……

• Necesitamos “más biomarcadores y mejores.”

• Repaso a la evidencia científica en función de estrategia terapéutica

• Anti-PD1 ―posicionados‖: realidad en C.gástrico (FDA y agencia Japonesa)

Conclusiones

Mis “conclusiones”

Podemos extraer conclusiones de Fases III claramente, los Fase II son ―apoyos‖

…Pero:

Nivolumab es superior a placebo en 3º línea en Asiáticos

Pembrolizumab un Fase II sugiere eficacia en 3º línea , sin brazo comparador , importancia PD-L1

Dos Fase III son negativos al compararse con QT:

- Javelin 300: avelumab vs paclitaxel/irinotecán

- Keynote 061: pembrolizumab vs paclitaxel

Ver el papel comparando con la QT en primera línea : “prometedor TR ∼ 60%” pero n:25 n:40

Muchas gracias

[email protected]

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