INMUNOTOLERANCIA EN PACIENTES CON HEMOFILIA e INHIBIDORES · 2012. 6. 22. · • Antecedentes...
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INMUNOTOLERANCIA EN PACIENTES
CON HEMOFILIA e INHIBIDORES
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INTRODUCCION
• Hoy día, la aparición de inhibidores en hemofilia es la complicación más temida en hemofilia.
• Su presencia, aunque no conlleva una mayor incidencia de episodios hemorrágicos, sí que dificulta el tratamiento de los mismos.
• Su aparición repercute negativamente en la calidad de vida de los pacientes hemofílicos e incrementa considerablemente el costo económico de su tratamiento
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• Suelen aparecen tras las primeras exposiciones al factor VIII
• Pueden ser permanentes o transitorios
• Los permanentes, según sea su capacidad neutralizante, se clasifican en altos o bajos respondedores.
Bajo respondedor: Presenta leve/nula respuesta anamnétisica<5 BU/ml. tras la administración de factor
Alto respondedor: Presentan intensa respuesta anamnétisica>5 BU/ml tras la administración de factor
• Los transitorios desaparecen espontáneamente y son bajo respondedores
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APARICION DEL INHIBIDORFACTORES ENDOGENOS
•Tipo de mutación
• Raza
• Antecedentes familiares de inhibidores
FACTORES EXOGENOS
• Edad de la primera administración
• Intensidad en dosis y tiempo de las primeras administraciones. Cirugías
• Coeventos estimulantes del sistema inmune
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TRATAMIENTO PACIENTES HEMOFILICOS CON INHIBIDORES
ERRADICACION DE LOS INHIBIDORES
INMUTOLERANCIA
TRATAMIENTO DE LOS EPISODIOS HEMORRAGICOS
•AGENTES By pass ( altos respondedores)
•Dosis Atas de factor deficitario ( bajos respondedores)
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INMUNOTOLERANCIA
Es el único tratamiento que potencialmente ha erradicado los aloanticuerpos en pacientes hemofílicos Es la inducción a un nuevo estado de tolerancia inmune a través de la administración de grandes dosis de factor VIII.
Se piensa que el mecanismo de esta tolerancia periférica se debe a una deleción de la célula T clonalseguido a la persistente estimulación antigénica, un proceso llamado “apoptosis inducida por activación”
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VARIABLES DE LOS REGISTROS RELACIONADAS CON
BUEN PRONÓSTICO DE INMUNOTOLERANCIA
• Título del inhibidor al inicio de la inmunotolerancia
• Título histórico del inhibidor
• Edad al inicio de la inmunotolerancia
• Intervalo entre el diagnóstico y el inicio de inmunotolerancia
• Status inflamatorio durante la inmunotolerancia
• Dosis del FVIII utilizado
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ÉXITO DE TRATAMIENTO
Negativización del inhibidor
Recuperación normal del factor transfundido
Normalización de vida media
Ausencia de respuesta anamnésica
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¿QUE PRODUCTO DEBEMOS UTILIZAR PARA
ASEGURAR MEJORES RESULTADOS EN
INMUNOTOLERANCIA?
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DESDE HACE AÑOS EXISTE MUCHA DISCUSION SOBRE EL TIPO DE
PRODUCTO QUE DEBEMOS UTILIZAR PARA TENER MENOS
COMPLICACIONES CON APARICION DE INHIBIDORES:
USO DE PRODUCTOS PLASMATICOS VS RECOMBINANTES
EN CONSECUENCIA A LO ANTERIOR EXISTE TAMBIEN MUCHA
DISCUSION SOBRE EL PRODUCTO A UTILIZAR PARA GARANTIZAR
ÉXITO EN INMUNOSUPRESION:
USO DE PRODUCTOS PLASMATICOS VS RECOMBINANTE
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¿ QUÉ HACE LA DIFERENCIA EN AMBAS DISCUSIONES ?
A1A2
B
D3A1
A2A3 D4
B C1 C2VWF
VWF NS
D1
C2C1
A3
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EXISTEN VARIOS PROTOCOLOS PARA LA INDUCCION DE IT QUE
HAN UTILIZADO PRODUCTOS CON BAJO , INTERMEDIO Y ALTO
CONTENIDO DE VON WILLEBRAND……LAMENTABLEMENTE NO SON
COMPARABLES ENTRE SI, SON ESTUDIOS NO CONTROLADOS Y CON
GRUPOS QUE DIFIEREN EN MUCHOS ASPECTOS
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ANTECEDENTES
A1 C1A3A2 B C2
fVW
Anticuerpos van dirigidos a los epítopes de la cadena pesada y cadena liviana
En frecuencia: Con uso de pFVIII: A2 y A3,C1,C2
Con uso de rFVIII: A2 Y C2
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1. Shima y luego Suzuki. Demostraron que anticuerpos anti C2
inhiben el sitio de enlace del FVIII al von Willebrand (vW) y que
estos anticuerpos son menos neutralizantes a los liofilizados que
contienen vW.
Br J Haematol 1995; 91:714-21
Thromb Haemost 1996; 76: 749-54
2. Kreutz 1996 informa de cuatro casos de pacientes que fueron
resistentes a IT con monoclonal y recombinante de factor VIII y
que se hicieron tolerantes después del cambio a productos con
contenido de vW. Este trabajo fue el pie para mayores estudios.
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3. En 2003 Kreutz publica resultados retrospectivos de éxito de tratamiento entre los años 1979 a 1993 ( 21 pacientes) con productos FVIII/FvW y 1993 a 2001 (14 pacientes) tratados con monoclonal/recombinante FVIII: 91% de éxito a los 4 meses con los primeros vs 29% los segundos.
Hematologica 2003; 88(Suppl.9): 17-20
Otros ejemplos son Auserwold et al. 91% vs 54%
Hematologica 2003;88:21-5
4. FVIII/FvW en altas dosis mejor repuesta a IT en pacientes con mal pronóstico.
JThromb Haemost 2005;3(suppl.1) A207
Factores de bajo pronóstico: comienzo retardado de ITI de >2a, edad >6 años, inhibidor pico >200 BU, valoración del inhibidor > 10 BU al comienzo de ITI
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ESTUDIOS MÁS RECIENTES
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Heisel Kurth Study: (Alphanate y otros FVIII/FVW) Heisel et al.
Haemophilia 2008; 14, 50-55
Estudio multicéntrico en EE.UU. En pacientes con bajo
pronostico.
11 pacientes; 7 alcanzaron tolerancia parcial y 3 total
DiMichele Study: (Alphanate) Di Michile et al. Haemophilia 2008;
- Exitos en 100% de los casos sin IT previa, 71%
tolerancia completa y 21% parcial
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FIThNES/RITS (Fanhdi) Gringeri et al. Haemophilia 2007; 13, 373-379
Experiencia italo-española en ITT naïve y de rescate (Fanhdidemostró altas tasas de éxito)
6%
41%
53%
C o mp let e success( IT I d urat io n: 4 -
3 0 mo nt hs)
Part ial success( IT I d urat io n: 4 - 2 1
mo nt hs)
D isco nt inued ( IT Id urat io n: 12
mo nt hs)
% P
ATI
ENTS
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HIPOTESIS DE ACCION DE FVIII/FvW EN IT
El FVW enlentecería la degradación del FVIII “in vivo” y
aumentaríael tiempo de exposición del Ag (FVIII) a la célula BAuserwald G. Haematologica 2003; 88 (Suppl 9): 21-Berntorp E. Haemophiñia 2001; 7 :109-13Federici AB Haematologica 2003;88 (Suppl. 9) :3-12
El FVW bloquearía a los inhibidores dirigidos frente a cadena ligera
y aumentaría el tiempo de exposición del Ag (FVIII) a la célula BSuzuki T Thromb Haemost 1996;76:749-54Morichica S Br J Haematol 1997;98:901-6
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AUNQUE NO HAY EVIDENCIA CIENTÍFICA
HAY TRABAJOS EXPERIMENTALES
Y CLÍNICOS QUE SUGIEREN QUE SON MÁS
EFICACES LOS CONCENTRADOS DE
FACTOR VIII CON ALTO CONTENIDO EN FVW
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GRACIAS