INSUFICIENCIA HEPATOCÍTICA - fsp.hc.edu.uy K -Se traduce por ... -Si por IH: no se corrigen con...

INSUFICIENCIA HEPATOCÍTICA

Dr. José I. Alvez da CruzDepto. de Fisiopatología

FUNCIONES DEL HÍGADO

INSUFICIENCIA HEPATOCÍTICA

-Sindrome secundario a la pérdida de la función hepatocítica (> 80% de masa hepática funcionante)

-Puede complicar la mayoría de las formas de hepatopatía

* Agudas: Necrosis hepática masiva - FHF* Crónicas

CONSECUENCIAS

• Repercusión general

• Alteraciones del metabolismo:

- aminoácidos y proteínas - carbohidratos - hormonas

- lípidos y sales biliares - bilirrubina - fármacos

• Alteración de la función fagocitaria: infecciones

• Alteraciones circulatorias: intrahepáticas y sistémicas

• Alteración de la función renal y pulmonar: SHR y SHP

• Alteraciones: - neurológicas - hematológicas

- cutáneas - endócrinas

Reservorio principal de AA

Utilización de AA de origen exógeno:

• > 50%: catabolismo a urea

• Síntesis de proteínas:

1) Intracelulares: estructurales y enzimas

2) Plasmáticas: TODAS (excepto Inmunoglobulinas)

- Albúmina - Reactantes fase aguda:

- Globulinas · Proteína C reactiva

- Factores coagulación · Transferrina

- Factores complemento · Céruloplasmina

- Haptoglobina

Niveles plasmáticos de proteínas: muy variables (pueden no reflejar grado de

disfunción hepática)

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas

IH : ↓↓ sintesis proteica y capacidad de secreción

• PROTEÍNAS TOTALES: sólo en cirrosis muy avanzadas

• ALBÚMINA: - frecuente en hepatopatías crónicas

- No es índice precoz: · vida media prolongada

· degradación al síntesis

- Relación proporcional con grado y duración de IH

- No específica de IH

- Afecta: · transporte de sustancias

· presión oncótica

• GLOBULINAS α y β

• GLOBULINAS γ (en EH crónicas): IgG hepatitis autoinmune

IgA hepatopatía alcohólica

IgM CBP

• Coeficiente Albúmina/Globulina


DÉFICIT FACTORES DE COAGULACIÓN:

SINDROME HEMORRAGÍPAROMecanismos:

- protrombina- factor VII (predominante)- Si hay colestasis: absorción vit K- factor V (no dependiente de vit K)

TASA DE PROTROMBINA (mide en conjunto factores II, V, VII y X)

• Índice sensible de IH:

- intensa al inicio de hepatitis aguda

- persistencia indica IHC

↑ ACTIVIDAD PLASMINÓGENO

• por de degradación hepática

• puede precipitar fibrinólisis aguda


DÉFICIT FACTORES DE COMPLEMENTO

• Susceptibilidad a infecciones (s/t a Gram -)

• Coadyuvan: - insuficiente depuración hepática

- derivaciones portosistémicas (DPS)

DÉFICIT REACTANTES DE FASE AGUDA

• Proteína C reactiva

• Ceruloplasmina (enfermedad de Wilson)

• Transferrina (cirrosis)


ALTERACIONES METABOLISMO AMONÍACO

Hígado extrae 80% amoníaco sangre porta:

> urea

> glutamina

HIPERAMONIEMIA:

• Por IHC (predominante): · incapacidad de metabolizar a urea

· conjugación insuficiente

• Pasaje a circulación (Derivación Porto-Sistémica)

• Acción tóxica sobre SNC

• Poca correlación con encefalopatía y grado de IH


ALTERACIONES METABOLISMO AMINOÁCIDOS

• AA aromáticos (fenilalanina, tirosina)

↓ desaminación hepática

• AA ramificados (valina, leucina, isoleucina):

síntesis

catabolismo muscular

• Hiperconsumo tirosina hidroxilasa:

- Normal: Tirosina Dopa Dopamina Noradrenalina

- IHC: Tirosina Tiramina Octopamina: · falso NT

· interfiere acción DA y NA


ALTERACIONES METABOLISMO GLUCOSA

Hígado: - interpuesto entre circulación esplácnica y sistémica

- extrae la mitad de la glucosa absorbida

- inactiva 50% de la insulina

HIPERGLUCEMIA

• Por DPS

• insulinemia

• Alteración TOG

• Insulinorresistencia

• Hiperglucagonemia

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de los carbohidratos

ALTERACIONES METABOLISMO GLUCOSA

HIPOGLUCEMIA

• En hepatitis fulminante• Causa + común: Alcohol etílico + ayuno (etanol inhibe gluconeogénesis)• Deficiencia de G-6-Pasa

ALTERACIONES METABOLISMO LACTATO

HIPERLACTACIDEMIA

• Falla metabolismo hepático de lactato (etanol inhibe entrada de lactato a ciclogluconeogénico)

• No llega a producir acidosis láctica

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de los carbohidratos

ALTERACIONES METABOLISMO ÁCIDOS GRASOS (AG)

HÍGADO: Fundamental en síntesis AG- LIPOGÉNESIS a partir de H de C: autorregulada por llegada al hígado

de AG liberados de tejido adiposo, que no han sido metabolizados

- DESTINO DE AG EN HÍGADO:· Oxidación · Esterificación CL· Síntesis FL · Secreción al plasma (VLDL)· Resíntesis TG · Síntesis HDL

HÍGADO GRASO: acumulación TG en citoplasma hepatocitosPuede verse en :

- hígado normal: · estimulación excesiva lipolisis (DM)· exceso de H de C en dieta

- IHC: incapacidad de metabolizar y secretar TG- alcohólico: etanol: · estimula síntesis AG (aporta acetil CoA)

· inhibe oxidación y la desvía a síntesis TG( TG en plasma)

Lípidos plasmáticos: colesterol, ésteres, fosfolípidos y TG transportados por lipoproteínas

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas

ALTERACIONES METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS Y COLESTEROL

COLESTEROL TOTAL• -Hígado produce > parte:

- Regulado por β-HMGCoA-reductasa (actividad controlada por nivelesde colesterol que llegan a hepatocito)

- Destinos: · membranas celulares· esterificación y almacenamiento· síntesis sales biliares y hormonas esteroideas· excreción por la bilis

• -Poco cambio en hepatopatías crónicas• - por desnutrición o descompensación• - en COLESTASIS: excreción (DBS)

síntesis y esterificaciónFavorece: · depósitos xantomatosos

· ATE acelerada· anemia hemolítica

-Elevación del colesterol libre por descenso de LCAT



ALTERACIONES METABOLISMO SALES BILIARES

■Único órgano capaz de transformar colesterol en ácidos biliares

■Normalmente confinados a circulación enterohepática

■Papel de sales biliares:- regulan cantidad y composición de bilis- esenciales para absorber vitaminas liposolubles- importantes para absorber grasas

ÁCIDOS BILIARES SÉRICOS: por < captación hepática- en hepatopatías difusas y colestasis:

· PRURITO· Esteatorrea

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Enzimáticas

Enzimas que traducen lesión hepatocítica

AMINOTRANSFERASAS (TRANSAMINASAS) ( N < 40 U/ l)

-ASAT (TGO): mitocondrial (Hígado > músculo cardíaco > músculo esquelético > riñones > cerebro > páncreas > pulmones > leucocitos > eritrocitos)

-ALAT (TGP): citosólica (Hígado s/t)

-Aumentan cuando hay LHC (no necesariamente necrosis)

- hasta 300 U/l: inespecíficos

- > 1000 U/l: LHC extensa (hepatitis aguda vírica o tóxica, LH isquémica)

- ALT ≥ AST en mayoría de LHC agudas

- AST:ALT > 2:1 (sugestiva), > 3:1 (casi indicativa) de hepatopatía alcohólica

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Enzimáticas

Enzimas que reflejan colestasis

FOSFATASA ALCALINA: N < 270 U/l

- Hígado (membrana canalicular hepatocito), hueso, placenta, intestino delgado

- moderados (< 3 veces N): inespecíficos

- intensos (> 4 veces N): hepatopatías colestásicas

GAMMA GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA (GGT): N < 48 U/l

- Retículo endoplásmico y células epiteliales conductos biliares

- Poco específica (menos que FA)

Colinesterasa

- N: 4300 – 13000 U/l

- en IH

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Endócrinas

HIPOGONADISMO + FEMINIZACIÓN

-Frecuentes en hepatopatía alcohólica-Atrofia gonadal, impotencia, ginecomastia, distribución ginoide vello-Mecanismos:

- Hipogonadismo: efecto etanol sobre gónadas

-inhibe síntesis testosterona- Testosterona plasma

- Feminización: hiperestrogenismo

· no es constante· inactivación hepática de estrógenos· saltean hígado (APC)· expresión periférica (inducción de receptores)

-Aumenta vida media de algunos fármacos de metabolización hepática

I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de las vitaminas

COLESTASIS:-Disminuye absorción vitaminas liposolubles (A, D, E y K)

VITAMINA AEn IH crónica:

- síntesis proteínas fijadoras necesarias para liberarla de depósito hepático- retinol plasma- visión nocturna

VITAMINA K

-Se traduce por déficit factores coagulación-Si por IH: no se corrigen con administración de vitamina K

-Alteraciones hematológicas y de la coagulación: sangrado, plaquetopenia, anemia

I. HEPATOCÍTICA – Hipertensión Portal

- Δ Presión Porto Cava (N: 2-5 mm Hg)- Si es > 12 mm Hg aparecen complicaciones- Ocasiona derivación portosistémica

FSH normal: 1.5 l/min (25% GC)

-Proviene:

- 65% a 85%: Vena Porta (PvO2 porta: < PaO2, >> PvO2 sistémica)- 20% a 35%: Arteria Hepática

• Oxigenación células hepáticas

- 50% sistema porta

- 50% arteria hepática

- Presión Hidrostática dentro del Sistema Portal

I. HEPATOCÍTICA – Hipertensión Portal

Δ P: gradiente Presión Porto CavaQ: FS Porta (FSP)R: Resistencia al FSP

-Mecanismos:

• inicial: R vascular hepática- componente fijo, estructural (fibrosis perivascular, nódulos de regeneración)

- componente dinámico (alteraciones hemodinámicas)

• formación de derivaciones portosistémicas

• FSP: - secundario - importante para mantener Hipertensión Portal

Δ P = Q x R

I. HEPATOCÍTICA

Cotran, Kumar, Robbins. Patología estructural y funcional. 5° edición. 1999.

Mecanismos de aumento de resistencia vascular hepática

-Fibrogénesis-Regeneración

- Citocinas inflamatorias(TGF-β, TNF-α, IL-1)

-Proliferación: PDGF-Contracción: ET1, local NO

TGF-β

I. HEPATOCÍTICA - Fibrosis

HIPERTENSIÓN PORTAL – Consecuencias

-Hemorragia digestiva (várices esofágicas + alteraciones de la crasis)

-Ascitis

-Derivación portosistémica - alteraciones metabolismo sustancias depuradas por el hígado- encefalopatía hepática

-Alteraciones de la hemodinamia sistémica- circulación hiperdinámica

-Esplenomegalia e hiperesplenismo

HTP - Alteraciones hemodinámicas sistémicas

HIPERDINAMIA POR VASODILATACIÓN ARTERIAL PERIFÉRICA

ESPLÁCNICA

* Hipotensión arterial con PP alta

* GC elevado

* RVS descendidas

* Extracción O2 periférico: descendido ( Da-v O2)

↑↑ NO: - iNOS + cNOS vasos esplácnicos

ASCITIS

-DEFINICIÓN: Presencia de líquido en la cavidad peritoneal

-CAUSAS DE ASCITIS

Hipertensión portalCirrosis hepática / FHAInsuficiencia cardíacaPericarditis constrictivaSd. De Budd-ChiariObstrucción de la vena cava inferior

HipoalbuminemiaSd. NefróticoEnteropatía perdedora de proteínas

-FISIOPATOLOGÍA: la formación excede la capacidad de drenaje por el sistema linfático

• Retención hidrosalina

• Hipertensión portal sinusoidal

NeoplasmasCarcinomatosis peritonealPseudomixoma

MisceláneasAscitis pancreáticaAscitis nefrogénicaMixedemaSd. De Meigs

ASCITIS

CIRROSIS HEPÁTICA – Consecuencias

SINDROME HEPATO-RENAL

ASCITIS

• MECANISMOS DE FORMACIÓN DE ASCITIS

• Teoría del subllenado

• Teoría del sobrellenado

• Teoría de la vasodilatación arterial periférica

ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN RENAL

-Hiponatremia hipotónica dilucional

-Retención de agua y sodio-Na plasmático < 130 meq/l-Factor de mal pronóstico-Precede al desarrollo del sindrome hepatorrenal

FISIOPATOLOGÍA• Retención de sodio: reabsorción

• Disminución de la capacidad renal de excretar agua libre de solutos• ↑ ADH por estímulos NO osmóticos• ↓ PG renales que modulan efectos de ADH y exacerban el trastorno en la excreción de agua libre

• Potencial terapéutico :• AGENTES ACUARÉTICOS

• agonistas kappa opioides (inhiben sintesis ADH)• antagonistas específicos de los receptores V2 (tolvaptan)

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

DEFINICIÓNTrastornos neuropsiquiátricos consecuencia directa de la insuficiencia hepatocelular

PATOGENIA

1- FACTORES PREDISPONENTES: * IH* Shunts portosistémicos

2- FACTORES DETERMINANTES

*HIPÓTESIS TOXICA: toxinas intestinales (amoníaco, mercaptanos, compuestos fenólicos)

*HIPÓTESIS DE FALSOS NEUROTRANSMISOTRES: desequilibrio AA aromáticos/ AAcadena ramificada.

*HIPÓTESIS GABAérgica-aumento del tono gabaérgico (AA inhibitorio)-receptores asociados a los de las BZD

3- FACTORES DESENCADENANTES: *sangrado digestivo, constipación, ingesta de proteínas*sedantes, diuréticos, alteraciones HE, AB y de funcion renal

5

97

278

304027

49

86

300

15

0

2040

6080

100120

140

160

180200

220

240260280

300

320

Pa

race

tam

ol

Dro

ga

s

Hep

B

Hep

A

Au

toim

m

Isq

uem

ica

Wils

on

Bu

dd

-Ch

iari

Emb

ara

zo

Otr

as

Ind

eter

n

ALFSG 2000-2005

Registro Población Adulta (n = 684)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE

FISIOPATOLOGÍA

DE LAS

ICTERICIAS

METABOLISMO BILIRRUBINAS

-Producto final del catabolismo del grupo hemo proveniente de Hb en 85% de GR.

-Hemo en menor proporción: Mb, citP450, eritropoyesis ineficaz (destrucción GR inm.).

-Hem Biliverdina participa hemoxigenassa microsomal

Biliverdina Bilirrubina participa reductasa citosólica

-En condiciones fisiológicas, la bilirrubina debe ser metabolizada adecuadamente.

-BnoC: se une a proteínas plasmáticas, ej. Alb.; llega al polo sinusoidal y se desprende;pasa al interior del hepatocito a través de 2 proteínas: Y y Z.

-Intra-hepatocito: la bilirrubina es conjugada por medio de la glucuronil-transferasa BC.

-BC: atóxica e hidrosoluble. En canalículo biliar, la bilirrubina es conducida hasta desembocar en duodeno, donde BD es transformada en BI, metabolizada a biliverdina ya urobilinógeno. Sufren circulación enterohepática.

METABOLISMO BILIRRUBINAS

HÍGADO

ICTERICIAS

DEFINICIÓN

Sindrome clínico- humoral: - color amarillo de piel, mucosas y fluidos corporales- hiperbilirrubinemia > 2-3 mg/dl

* Pseudoictericias: sin aumento de las bilirrubinas: hipercarotinemias / intoxicaciones

Factores que determinan la intensidad:

-intensidad de la producción de pigmentos biliares -capacidad del riñón para excretarla-afinidad de la bilirrubina por: albúmina, tejidos, exudados-puede aumentar en la insuficiencia renal-colestasis prolongada : biliverdina

(Bilirrubinemia normal: < 1mg/dl - BR conjugada: < 0,4 mg/dl)

ICTERICIAS – Mecanismos Fisiopatológicos

1- Aumento de la producción

2- Alteración de la captación y transporte por el hepatocito

3- Defectos en la conjugación

4- Trastornos en la excreción por el hepatocito

B.- Enfermedad hepática:

1- Lesión hepatocelular - aguda- crónica

2- Enfermedades hepáticas colestásicas - funcionales- obstructivas

C.- Obstrucción de la vía biliar extrahepática

A.- Alteración aislada del metabolismo de la bilirrubina:

ICTERICIAS – Alteración del metabolismo de las bilirrubinas

1- ICTERICIAS POR AUMENTO DE LA PRODUCCÍON DE BILIRRUBINA

HEMÓLISIS - anemias hemolíticas- reabsorción de grandes hematomas- transfusión de grandes volúmenes de hematíes

ERITROPOYESIS INEFICAZ- anemia perniciosa- otras hemopatías con dishemopoyesis

ALTERACIONES FISIOPATOLÓGICAS ORIENTADORAS:• Aumento de Bilirrubina (raro > 5 mg/dl) a predominio no-conjugada• Asocia: - anemia

- reticulocitosis- sideremia- vida media de los eritrocitos- haptoglobina

•Sin alteración en las pruebas de función hepática• urobilina• Heces hiperpigmentadas

2- ICTERICIAS POR DÉFICIT EN LA CAPTACIÓN HEPÁTICA DE BILIRRUBINA

FÁRMACOS

Compiten en la captación de bilirrubina por parte de las proteínas de membrana o citosol

- rifampicina- probenecid


3- ICTERICIAS POR DÉFICIT EN LA CONJUGACIÓN DE LA BILIRRUBINA – ↑↑ B No C

ICTERICIA NEONATAL

SINDROME DE CRIGLER - NAJJAR

SINDROME DE GILBERT

( 65 % de los neonatos sanos)

- inmadurez de UDP-GT (más frecuente en prematuros)- favorecida por : - lactancia materna (glucuronidasa de la leche)

- hemólisis (eritroblastosis)

DÉFICIT CONGÉNITO DE UDP-GT

-Tipo I: -UDP-GT ausente-ictericia intensa (BT > 20 mg / dl); ausencia de BR C-muerte por kernicterus en el primer año

-Tipo II: -UDP-GT muy disminuida-ictericia moderada (BR no-C entre 6 - 20 mg/dl)-no fatal -respuesta parcial a inductores

RELATIVAMENTE MÁS FRECUENTE QUE EL NAJJAR

- déficit parcial de UDP-GT y probable déficit en la captación hepática de BR- ictericia leve (BR no-C 2-4 mg/dl); pronóstico benigno- buena respuesta a inductores - función hepática normal


4- POR DÉFICIT EN LA EXCRECION CANALICULAR DE BILIRRUBINA – ↑↑ BD

SINDROME DE DUBIN -JOHNSON

- Trastorno aislado en el mecanismo excretor de BR-Conjugada y otros aniones orgánicos por el hepatocito (mutación proteina transportadora AO)

- Hígado pigmentado (negro)

SINDROME DE ROTOR

-Alteraciones del mecanismo excretor + alteraciones de captación(puede BR-no C)

- No pigmentación hepática

CARACTERÍSTICAS: - BR C (2 – 5 mg/dl)- No hay otros signos de hepatopatía- Buen pronóstico


ICTERICIAS – Secundarias a Enfermedad Hepática

I – ICTERICIAS HEPATOCELULARES

II – ICTERICIAS COLESTÁSICAS

(INTRAHEPÁTICAS)

ICTERICIASICTERICIAS HEPATOCELULARES

• LESIÓN HEPATOCELULAR AGUDA O SUBAGUDA: - HEPATITIS (viral - farmacológica - alcohólica)

• LESIÓN HEPATOCELULAR CRÓNICA: - HEPATITIS CRÓNICA - CIRROSIS

SUPERPOSICIÓN DE MECANISMOS:

- Necrosis - Degeneración - Destrabeculización - Hemólisis (cirrosis)

- Inflamación - Regeneración - Déficit de captación y - Colestasis

conjugación BR no-C intrahepática

CLINICA: - Signos de insuficiencia hepatocelular- Mal estado general, anorexia- Ictericia, coluria, hipocolia, urobilinuria

LABORATORIO- Marcado transaminasas- Tasa de protrombina (no corregibles con vit.K)- BR C y BR no-C - Moderado de FA y gamma GT

LAS + FRECUENTES

COLESTASIS EXTRAHEPÁTICA

BENIGNAS:

- litiasis biliar (sobretodo coledociana)

- pancreatitis

- estenosis biliar posquirúrgica

- atresia biliar

- parasitosis (QH)

MALIGNAS: - cáncer de cabeza de páncreas - cáncer de vía biliar - obstrucción de la vía biliar por compresión extrínseca

ICTERICIAS

Robbins Patología estructural y funcional. 1999.

ICTERICIAS

-ICTERICIA

- COLURIA: > precede a la ictericia > puede desaparecer en la colestasis crónica

BR C en orina

- ACOLIA O HIPOCOLIA: > según grado de obstrucción > urobilinógeno fecal < 10 mg/día

-PRURITO: retención de sales biliares

- ESTEATORREA: o ausencia de sales biliares en intestino disminución en la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, K y E)

- XANTOMAS: >colestasis prolongada > CT > 450 mg/dl por más de 3 meses

- OSTEODISTROFIA HEPÁTICA: > s/t osteoporosis - disfunción osteoblástica- se suman edad, alcohol, disalimentación, malabsorción de Ca y vit D2

COLESTASIS – Manifestaciones Clínicas

ICTERICIA

• LABORATORIO

– BR C

– sales biliares

– CT ( síntesis; excreción biliar; esterificación ( LCAT)

– FA y gammaGT

– moderado transaminasas (o normales)

– tasa de protrombina ( corregible con vitamina K)

• Obstrucción al flujo biliar

• Presión intracanalicular

• Derivación bilio-sanguínea

ICTERICIA COLESTÁSICA

TRANSPLANTE HEPÁTICO – Una realidad...

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

1. Factores predisponentes

2. Factores determinantes

3. Factores desencadenantes

APC: anastomosis porto-cava

Tecnología

Capital Humano

Muchas Gracias...

INSUFICIENCIA HEPATOCÍTICA - fsp.hc.edu.uy K -Se traduce por ... -Si por IH: no se corrigen con...

Documents

Transcript of INSUFICIENCIA HEPATOCÍTICA - fsp.hc.edu.uy K -Se traduce por ... -Si por IH: no se corrigen con...