Introducción a la Genética Humana · 2020. 1. 9. · Distintos patrones de herencia (basados en...
Transcript of Introducción a la Genética Humana · 2020. 1. 9. · Distintos patrones de herencia (basados en...
-
Tema 1. Introducción a la terapia génica
Dr. Cristina Martinez
Terapia Génica y Edición del Genoma
-
Introducción a la terapia génica
CONTENIDO
• Estructura del genoma humano. Enfermedadesgenéticas
• Historia de la terapia génica
• Aproximaciones de la terapia génica
-
• Estructura del genoma humano
Adaptado de Instituto Nacional del Cáncer (www.cancer.gov)
Mitocondrias
- Código genético de los seres humanos: contenido total de ADN (núcleo y mitocondrias)
- Diploide: 23 pares de cromosomas (22 pares somáticos y 1 par de cromosomas sexuales)
-
• Estructura del genoma humano
Adaptado de Instituto Nacional del Cáncer (www.cancer.gov)
Mitocondrias
-
• Estructura del genoma humano
Genome Research Limited
1% del genoma es codificante
35.000 genes
+ Intrones
ARN y proteínas
Células → Tejidos y órganos
Wikimedia Commons
Maduración del ARN mensajero, previo a la síntesis de proteínas
-
• Estructura del genoma humano
Genome Research Limited
1% del genoma es codificante
35.000 genes
+ Intrones
ARN y proteínas
Células → Tejidos y órganos
Regiones no codificantes
• Naturaleza altamente repetitiva
• Función reguladora
• Intrones, regiones no traducidas
del ARN mensajero (UTRs),
pseudogenes o transposones
-
• Estructura del genoma humano
Cromosomas homólogos
LOCUS
Alelo proveniente del padre
Alelo proveniente de la madre
Alelo dominante: una sola copia delalelo hace que se manifieste elfenotipo
AaAA
Alelo recesivo: las dos copias del aleloson necesarias para que se manifiesteel fenotipo
aa
Densidad media de genes:1 gen cada 100 kilobases
-
• Estructura del genoma humano
philippat2014.wordpress.com
Variación genómica entre individuos: 0.2 %+ epigenética
Variabilidad fenotípica
SNP: el alelo menos frecuente aparece en al menos el 1% de la población
Otros polimorfismos:
InsercionesDelecionesDuplicacionesTranslocaciones Variaciones en el número de copias de segmentos grandes del genoma
-
• Enfermedades genéticas
Causadas por alteraciones en el ADN:
Mutaciones génicas: afectan a uno o más genes
Mutaciones cromosómicas: afectan a la estructura de los cromosomas
-
• Enfermedades genéticas
MUTACIONES GÉNICAS
Enfermedades monogénicas
Causadas por alteraciones en un solo gen
Distintos patrones de herencia (basados en las leyes de Mendel)
Autosómico dominante
Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER)
-
• Enfermedades genéticas
MUTACIONES GÉNICAS
Enfermedades monogénicas
Causadas por alteraciones en un solo gen
Distintos patrones de herencia (basados en las leyes de Mendel)
Autosómico recesivo
Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER)
-
• Enfermedades genéticas
MUTACIONES GÉNICAS
Enfermedades monogénicas
Causadas por alteraciones en un solo gen
Distintos patrones de herencia (basados en las leyes de Mendel)
Ligado al X
Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER)
-
• Enfermedades genéticas
MUTACIONES GÉNICAS
Enfermedades poligénicas
Causadas por la combinación de mutaciones en distinto genes y bajo la influencia de distintos factores ambientales
Patrón de herencia no Mendeliano
-
• Enfermedades genéticas
MUTACIONES CROMOSÓMICAS
Numéricas
El número de cromosomas difiere de lo que sería el par normal
Trisomía (Ej. Síndrome de Down)
National Human Genome Research Institute
Monosomía (Ej. Síndrome de Turner)
Genetics Home Reference
-
• Enfermedades genéticas
MUTACIONES CROMOSÓMICAS
Estructurales
Afectan a la ordenación lineal de los genes
Deleción
Douglas Wilkin and Jean Brainard (adapted from www.CK-12.org, “Conceptos de Biología”)
-
• Historia de la Terapia Génica
70s- ADN inyectado en fibroblastos de un paciente con galactosemia para restaurar la
función deficitaria
80s- Virus como vectores para liberar ADN en células humanas y de ratón
90s- Primeros ensayos clínicos utilizando terapia génica ex vivo
- Melanoma (gen de la interleucina 2)- Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) (gen de la adenosina desaminasa)
- Terapia apoyada por el NIH y la FDA- 1999: primera muerte a causa de una respuesta inmunológica masiva al
tratamiento.
-
• Historia de la Terapia Génica
00s- Aprobación de diversos ensayos clínicos en EEUU (FDA) y en Europa (EMA):
Año Tratamiento Compañía Enfermedad Coste Estado
2012 Glybera UniQure BioPharma Pancreatitis 1 millón $ Discontinuado
2016 Strimvelis (1) GalaxoSmithKline(2) Orchard
Therapeutics
SCID 665.000 $ Activo
2017 Kymriah Novartis Leucemia linfoblástica aguda
475.000 $ Activo
2017 Yescarta (1) Kite Pharma(2) Gilead
Linfoma no Hodgkin
373.000 $ Activo
2018 Luxturna Spark Therapeutics Amaurosis congénita de Leber y retinosis pigmentaria
425.000 $ (por ojo tratado)
Activo
-
• Aproximaciones de la Terapia Génica
3) Terapia de corrección génicaReparar el gen mutado a través de laincorporación de ácidos nucleicosque inserten, eliminen o cambienregions específicas del ADN.
1) Terapia de silenciamiento génicoMutaciones de ganancia de funciónBloquear la expresión del gen mutado con función anómala
2) Terapia de reemplazo genéticoMutaciones de pérdida de funciónAñadir una copia sana del gen para proporcionar a la célulala función perdida
Anguela, XM and High, KA ( 2019) “Entering the modern era of gene therapy” Annual review of medicine