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Edurne Ruiz Lázcoz.
Introducción.
Respuesta inmunitaria.
La respuesta inmunitaria son todos los mecanismos que tiene el organismo
para defenderse frente a patógenos externos. Existen dos tipos de respuesta
inmunitaria: la innata y la adquirida, pero cuando hacemos referencia al
término de inmunología, nos estamos refiriendo a la respuesta adquirida. A
pesar de ser dos tipos de respuesta diferentes, la innata no es menos
importante.
Las diferencias más importantes de estos dos tipos de respuesta inmunitaria
son:
Que la innata es mucho más primitiva y por tanto se da en organismos
muchos más simples que en los que se da la adquirida.
Que la innata es inespecífica mientras que la adquirida es específica lo
que quiere decir que ante diferentes tipos de antígenos la innata da
lugar a las mismas respuestas, mientras que la adquirida elabora una
respuesta para cada tipo.
La respuesta adquirida tiene memoria inmunológica, lo que quiere decir
que la segunda vez que el organismo entre en el cuerpo la respuesta
será más rápida y más potente (entre otras características).
Algo muy importante también es que la respuesta innata induce la
adquirida. Si en un organismo no se da en primer lugar la innata,
tampoco se dará la específica.
Edurne Ruiz Lázcoz.
No debemos diferenciar entre respuesta celular y humoral.
En los dos tipos de respuesta (innata y adquirida) existen tanto factores solubles
como células pero no está bien diferenciar entre respuesta humoral y celular
porque los factores solubles que pertenecerían a la humoral en realidad son
productos de las células
Los mecanismos de defensa innatos como ya hemos dicho son los más
sencillos, y no nos tenemos que olvidar de que lo son también la piel, todos los
epitelios, las secreciones de estos, las lágrimas el jugo gástrico… Todos estos
son mecanismos de defensa de la respuesta innata.
Respuesta innata.
Células de la respuesta innata.
Hay dos tipos de células en la respuesta innata: los fagocitos, y las células NK
(natural killer).
Los fagocitos se encargan de la fagocitosis, y este grupo de células incluye a
los monocitos macrófagos (poco abundantes) y linfocitos neutrófilos (muy
abundantes en la sangre).
Fagocitosis.
La fagocitosis implica la captación del patógeno, pero no es una captación al
azar sino que se da por interacción ligando receptor. Empieza porque un
patógeno es reconocido por los receptores de los fagocitos lo que hace que
se de todo el proceso de fagocitosis hasta la destrucción del patógeno en el
interior de la célula. Para que se dé la muerte del patógeno la vacuola tiene
que crear intermedios metabólicamente activos de oxígeno y de nitrógeno,
que son los que realmente matan a la bacteria.
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Esta célula que ha captado el patógeno y ha realizado todo el proceso se
activa.
Las células NK son un tipo de
linfocitos (células clave de la
respuesta adquirida) pero no
similares a los normales, a los
más conocidos. Son células
citotóxicas, lo que quiere
decir que matan a otras
células. Además son muy
peculiares incluso
morfológicamente porque
contienen unos gránulos muy
característicos. Cuando una
célula NK reconoce un
target, se fusiona con la
célula afectada y produce
su muerte liberando dichos
gránulos en su interior.
Hay otro tipo de células también llamadas ILC
(células linfoides innatas) que no son linfocitos
pero que se comportan funcionalmente como
estos. Se parecen por ejemplo en la
producción de factores solubles llamados
citoquinas. Estos factores son producidos por
muchos tipos celulares y desempeñan muchos
papeles en la respuesta inmune. Con esto
queremos decir que las citoquinas no son
exclusivas de la respuesta adaptativa, sino que
también están presentes en la innata.
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Factores solubles.
Los factores solubles de la respuesta innata son por ejemplo la lisozima, el
complemento (serie de proteínas que siempre son las mismas que cuando se
activan dan lugar siempre al mismo proceso, está en todos los procesos
inmunológicos del sistema innato), proteínas de la fase aguda (aquellas que
en situaciones de estrés de cualquier tipo, se dice que el mecanismo entra en
fase aguda probablemente por citoquinas el hígado empieza a producir
proteínas a cantidades mayores que de normal.
Hay muchas proteínas de fase aguda, pero hay una muy importante que se
llama proteína C reactiva y que se valora mucho en clínica porque en
enfermos en fase crítica
medir los niveles de esta
proteína nos indican el
estado de este. Es de una
familia de proteínas
llamada pentosinas y que
está implicada en
defensa celular. Esta
proteína se une a
componentes
bacterianos, a la
fosfocolina
concretamente y activa
al complemento. La idea
es que son proteínas que
en determinados
momentos se disparan
como forma de potenciar
mecanismos defensivos.
Sistema innato.
Mecanismos defensivos.
Hubo unos investigadores que estudiaron el desarrollo dorsoventral de la
mosca. Estudiando que genes se encargaban de ello descubrieron unos que
encajaban con las características necesarias. Para comprobarlo realizaron la
extracción de estos genes a unas moscas estudio y el resultado fue que este
desarrollo de daba erróneamente, por lo que habían encontrado los genes
encargados del desarrollo dorsoventral.
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Una vez encontrado esto, observaron con sorpresa que casi todas las moscas
se morían por hongos, por lo que llegaron a la conclusión de que los genes
que habían eliminado controlaban mecanismos de defensa ya que
codificaban para proteínas (a las que llamaron toll) que reconocen patógenos
y causan una cascada de señalización intracelular de manera que se activan
factores de transcripción que hacen que la célula sintetice productos de
defensa. Es por ello que si eliminaban estos genes, las moscas se quedaban sin
defensas. Habían descubierto un sistema de reconocimiento de patógenos.
Una vez esto se demostró, para seguir avanzando, se realizaron los mismos
experimentos en ratón y también encontraron las proteínas toll. Finalmente
estudiaron lo mismo en seres humanos obteniendo la misma respuesta. Este
sistema en humanos se descubrió en el año 97, sabían que también había unos
genes que codifican para unas proteínas que reconocen patógenos. Estas
proteínas en humanos se llamaron toll like receptors.
Modulación de la respuesta adaptativa.
El sistema innato ve microorganismos mediante un sistema PRR (receptores
reconocedores de patrones) que reconocen unos patrones moleculares
asociados a patógenos (PMAP). Los patógenos expresan proteínas que son
reconocidas por los PRR.
Hay patógenos que comparten patrones moleculares, cada patógeno no
tiene un patrón propio por lo que un sistema PRR puede reconocer diferentes
tipos de patógenos siempre que compartan el patrón molecular.
Este mecanismo implica la activación del sistema innato, de la célula
fagocítica que capta al patógeno. Este es el mecanismo de activación, la
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interacción de los receptores con los patrones. Este es también el mecanismo
que conecta la respuesta innata con la adquirida.
Activación del sistema innato y conexión con la inmunidad
adquirida.
Las células de la respuesta innata expresan en su membrana PRRs encargados
de reconocer patógenos. Cuando reconoce dicho patógeno (con el patrón
molecular adecuado) se produce una interacción de ambos que lleva a la
interiorización de este con la posterior formación del fagolisosoma y su
eliminación. Esta es la manera que tenemos de eliminar patógenos. Lo más
interesante es que las células de la respuesta innata son también células APC
(células presentadoras de antígenos) porque además de eliminar el patógeno
coge “pedacitos” de proteínas de este y las expone en su propia membrana
mediante la asociación con unas proteínas propias de membrana que se
llaman MHC (complejo principal de histocompatibilidad). Estas proteínas son
necesarias para poder exponer los patógenos.
Esto ocurre de esta manera porque los linfocitos T (células de la respuesta
adaptativa) solo responden a los antígenos cuando son presentados por este
tipo de célula. Las células T tienen unos receptores TCR (T cell receptors) que es
el que se encarga de reconocer a los antígenos unidos a MHC.
La respuesta adaptativa ve al antígeno a través de la respuesta innata y se
pone en marcha también gracias a ella.
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Para designar esta característica de las células T de dice que tienen
restricción MHC para la respuesta inmunitaria. Están restringidas porque solo
ven antígeno con MHC. Este es el punto de conexión entre los dos tipos de
respuesta, la innata es el inicio de la adaptativa.
TLR.
Es la familia más conocida de los PRR, moléculas que reconocen patrones
moleculares asociados a patógenos en las células T. Son dominios repetidos
ricos en leucina y tienen una parte intracelular muy importante señalizadora.
Tienen una estructura inmunológicamente bien conocida. Hay muchos TLR:
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TLR 2 por ejemplo reconoce muchas cosas, sobre todo lipoproteínas. No
reconoce algo concreto, sino patrones generales ya que estas
lipoproteínas pueden aparecer en muchos patógenos.
TLR 1 y TLR6 no se conocen bien, van asociados a TLR 2 y reconocen
lipopéptidos.
TLR 5 reconoce flagelina.
TLR 3 y TLR9 son especiales, porque de normal se expresan en la
membrana pero estos están en el citosol, reconocen cosas
citoplasmáticas: TLR3 reconoce RNA de doble hebra (que solo tienen los
virus), y el TLR9 reconoce DNA CpG que tampoco se da en mamíferos.
Estos son mecanismos de defensa que reconocen virus en el interior de
las células.
TLR4 es el primero que se conoció y también el más conocido. Tiene la
estructura típica que ya hemos dicho, en general suelen ser
heterodímeros. Es de membrana y reconoce muchas estructuras, pero
esencialmente reconoce LPS de bacterias gram negativas (estas
bacterias crean infecciones muy graves, por lo que que haya un sistema
de reconocimiento de estas es muy interesante). EL receptor de LPS
está formado por una molécula reconocedora CD14 y un complejo
señalizador que es el TLR4/MD2. Por lo que el TLR4 solo no lo receonoce,
necesita de estas otras proteínas para ello.
CD14 es importante porque es una de las moléculas por las que
reconocemos a los monocitos macrófagos.
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Reconocimiento de LPs: Para
que pueda ser reconocido tiene
que ir unido a una molécula
circulante formando un
complejo. Este complejo es
reconocido por CD14 (asociado
a un homodímero de TLR4) y la
señal es transmitida al interior
por TLR4. Las células que hacen
esto pueden ser los monocitos
macrófagos.
Cuando el macrófago se activa libera citoquinas como IL1beta y TNA alfa
(estas son proinflamatorias) que en este caso va a promover inflamación.
También libera IL12 que promueve la diferenciación de los linfocitos, es decir,
promuever la respuesta adaptativa. (estas citoquinas también las veremos más
adelante) dibujo más arriba.
Sistema adaptativo. La respuesta inmune nos defiende frente a patógenos, y para ello tiene que
hacer dos cosas esenciales:
Reconocer al agresor
Responder.
Tiene que reconocer tanto lo extraño como lo propio, y en este último caso
tolerarlo. Tenemos que elaborar respuestas frente a lo extraño pero no ante lo
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propio. Para responder ante lo extraño elaboramos respuestas efectoras
específicas y con memoria. La segunda vez que estamos en contacto con un
patógeno la respuesta inmune es más rápida y eficaz.
Sistema inmunitario.
Diferenciación.
El sistema inmune es un sistema celular. Hay
una célula primordial hematopoyética de la
que derivan todas las células del sistema
hematopoyético en las que están incluidas
las células de la respuesta inmune. Este
sistema celular se organiza en los órganos
linfoides. En el sistema inmunitario también
juegan un papel importantísimo los órganos linfoides, cuyo desarrollo y
diferenciación se verán más adelante.
Reconocimiento del antígeno por receptores específicos
linfocitarios.
Las células más importantes son los linfocitos T y los linfocitos B. Los linfocitos
son las células encargadas de la respuesta inmune que van a reconocer los
patógenos.
Desde hace un tiempo, se acepta la teoría de la selección clonal de Burnet.
Esta dice que el sistema inmune formado y maduro tiene células (linfocitos)
que reconocen todo el repertorio existente de patógenos, es decir, todos los
antígenos posibles que son aproximadamente 10^10. Tenemos 10 ^10 linfocitos
distintos que reconocen 10 ^10 antígenos distintos, porque esta teoría dice que
un linfocito reconoce un único antígeno, por eso necesitamos tantos de ellos.
El antígeno que viene lo que hace es seleccionar su clon, es decir, la
población de linfocitos adecuada.
Los linfocitos reconocen a los antígenos porque tienen el receptor adecuado
para ello. Este receptor en las células T se llaman TCR y en la B se llaman BCR.
Las células B reconocen antígenos libres, nativos y no modificados. El
antígeno va libre y al encontrarse es reconocido.
Las células T no ven antígenos libres
tal cual, sino que ven antígenos
presentados por APC junto a MHC,
tienen restricción MHC de la
respuesta mientras que las B no.
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Las APC tampoco tienen restricción MHC de la respuesta, los reconoce
libres, nativos y no modificados, son estas las que contienen MHC y las
presenta a los T.
El receptor de las células B, es decir, los BCR son inmunoglobulinas de
membrana, anticuerpos de membrana. Lo que caracteriza a estas células es
la expresión de estos.
Las células T no reconocen antígeno libre, sino que tienen un TCR que ve el
antígeno junto con MHC (Ia= MHC del ratón, diapos).
SUBPOBLACIONES T: Las células T son un poco más complicadas y por ello se dividen en
subpoblaciones. Las podemos diferenciar según
Su funcionalidad (ayudadora o citotóxico/supresora).
Su fenotipo, la expresión de proteínas en la membrana (CD4, CD8
nomenclatura que ya explicaremos)
Lo que diferencia esencialmente a las subpoblaciones T es el tipo de
restricción MHC que tienen. Hay dos tipos de moléculas MHC, de clase I
y de clase II. Las de clase I quiere decir que son células que ven el
antígeno pero cuando están en MHC de clase I (igual con clase II).
Un linfocito ve solo un antígeno, por eso no puede reconocer un mismo
antígeno en las dos clases de MHC porque se presentan de diferente manera,
la reconocerán solo en la clase adecuada. Que un linfocito reconozca solo un
antígeno implica que reconozca o solo clase I o solo clase II. En general las
ayudadoras con CD4 y de restricción de clase II y las citotóxicas CD8 y de
clase I.
MIGRACIÓN LINFOCITARIA. Las células hematopoyéticas se generan en la médula ósea. Las células B se
generan y maduran ahí, pero las T se generan ahí y maduran en el timo.
Estas células primero colonizan los
órganos primarios, luego forman
poblaciones en los secundarios y
cuando pasa algo actúan.
El sistema inmune está conectado ya
que los órganos linfoides primarios están
conectados por los secundarios por
sangre y linfa.
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Respuesta inmunológica. Cuando llega un antígeno y reconoce su clon (que son pocas células) tienen
que realizar una expansión clonal para que la respuesta inmune funcione.
Aumentan y proliferan y también se diferencian porque para hacer cosas
tienen que diferenciarse. La expansión y diferenciación da lugar a la
activación de los sistemas efectores.
MOLÉCULAS DE RECONOCIMIENTO. En el sistema inmune hay tres moléculas de reconocimiento que son el BCR,
TCR y MHC.
Los receptores se agrupan en familia porque comparten su estructura.
Anticuerpos/BCR.
Un anticuerpo está formado por dos cadenas pesadas y dos ligeras idénticas
entre sí, además de dos regiones de reconocimiento de antígeno (veremos
más adelante mejor su estructura). Las cadenas ligeras y pesadas son idénticas
porque solo hay que reconocer un antígeno y hay dos lugares de unión al
antígeno. Los anticuerpos no solo se encargan de reconocer a los antígenos,
sino que a través de su fracción constante hacen cosas muy importantes que
ya veremos más adelante.
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TCR:
El TCR tiene una molécula que es un heterodímero que es el que reconoce el
antígeno en el MHC y también tiene una molécula íntimamente unida a él una
molécula señalizadora que es CD3.
La respuesta inmune implica ( a las células T):
Presentación: si no hay APC no hay respuesta.
Activación: las células T se activan y entran en ciclo celular y proliferan.
Cooperación: para que la respuesta se dé, la cooperación es clave. En
cualquier tipo de respuesta tiene que haber un linfocito t ayudador si
no, no se da la respuesta.
Regulación: los linfomas son linfocitos que proliferan mucho. Por eso
tiene que estar regulada, para que esto no ocurra.
SISTEMAS EFECTORES: Anticuerpos, complemento. Patógenos extracelulares.
Fagocitos para la inflamación
Células citotóxicas. Patógenos intracelulares.