UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTA DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACIA ESCUELA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL FARMACIA INDUSTRIAL Lic. Aylin Santizo Juárez, M. A.

INYECTABLES

Según la farmacopea francesa, las preparaciones para uso parenteral son preparaciones estériles destinadas a ser inyectadas, administradas por perfusión o implantadas en el cuerpo humano. Deben ser elaboradas mediante un método que asegure su esterilidad, que evite la presencia de contaminantes y de pirógenos, así como el crecimiento de microorganismos. Estas preparaciones se presentan principalmente en cinco formas farmacéuticas: 1. Preparaciones inyectables: son formas de pequeño volumen destinadas a la administración de

principios activos. Son soluciones, emulsiones o suspensiones estériles. Están preparadas de manera que permitan la disolución, la emulsión o la dispersión de los principios activos y, eventualmente, de las sustancias auxiliares añadidas en agua para inyectables, en un líquido no acuoso apropiado o en una mezcla de estos dos vehículos. 1.1. Las soluciones inyectables, examinadas en condiciones de visibilidad apropiadas, deben ser

límpidas y exentas de partículas. 1.2. Las emulsiones inyectables no han de presentar ningún signo que evidencie una separación

de fases 1.3. Las suspensiones inyectables pueden presentar sedimento; pero debe ser fácilmente

redispersable por agitación y la suspensión ha de ser lo suficientemente estable como para permitir la extracción homogénea de la dosis terapéutica.

También pueden clasificarse como: 1.4. Preparaciones unidosis: el volumen de la preparación inyectable contenida en un recipiente

unidosis corresponde a una cantidad de preparación suficiente como para permitir la retirada y la administración de la dosis nominal mediante una técnica habitual. Estas presentaciones no deberán contener conservantes antimicrobianos.

1.5. Preparaciones multidosis: estas preparaciones contienen múltiples porciones de una dosis nominal. Normalmente de diez dosis e incorporan un sistema conservador antimicrobiano adecuado a la concentración conveniente, a no ser que la preparación tenga propiedades antimicrobianas suficientes por sí misma.

2. Preparaciones inyectables para perfusión o infusión: son soluciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa (O/W) exentas de pirógenos, estériles y normalmente isotónicas con la sangre. Están destinadas a ser administradas en gran volumen (superior o igual a 100 ml). No deben contener ningún conservante antimicrobiano, son límpidas y están prácticamente exentas de partículas.

3. Preparaciones a diluir para uso parenteral: son soluciones concentradas y estériles destinadas a ser inyectadas o administradas por infusión. Se diluyen en un líquido apropiado antes de la administración. Tras la dilución deben satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o las de las preparaciones inyectables para infusión.

4. Polvos para uso parenteral: son sustancias sólidas y estériles, acondicionadas en sus recipientes

definitivos. Después de ser agitados con el volumen prescrito de un líquido apropiado y estéril se obtiene una solución límpida o una suspensión uniforme. Los polvos obtenidos por liofilización para uso parenteral están incluidos dentro de esta categoría.

5. Implantes: son preparaciones sólidas, estériles y de un tamaño y forma apropiados para su implantación parenteral. Deben asegurar la liberación de las sustancias activas incorporadas durante un largo período de tiempo. Los implantes son acondicionados individualmente en recipientes estériles.

6. Ventajas de los inyectables: 6.1. Son útiles en casos de emergencia, cuando es necesario un efecto inmediato. 6.2. Cuando se quiere evitar la destrucción o inactivación de los activos por los jugos gástricos o

por las condiciones particulares de las mucosas. 6.3. También cuando el principio activo no se absorbe por las mucosas gástricas e intestinal. 6.4. Son útiles cuando se quieren minimizar ciertos efectos secundarios del activo sobre el

sistema digestivo. 6.5. Cuando no es posible administrar el activo por vía oral por vómitos u obstrucción intestinal. 6.6. Son importantes en caso de ventanas terapéuticas estrechas en donde se necesita la

absorción íntegra de la dosis administrada. 6.7. Sirve para conseguir acción terapéutica localizada. 6.8. También son útiles para obtener niveles plasmáticos predeterminados y constantes en el

tiempo, durante períodos más o menos prolongados. 7. Requisitos de los inyectables

Las preparaciones inyectables, al estar destinadas a franquear las barreras protectoras que constituyen la piel y las mucosas, deben responder a requisitos específicos. En realidad, los inyectables han de estar lo más adaptados posible a las condiciones fisiológicas de la sangre y de los tejidos. Cuando mayor sea esta adaptación, mejor tolerados serán por el organismo. Por ello, las diferentes preparaciones destinadas a una vía parenteral deben cumplir los siguientes requisitos: 7.1. Limpidez: es la ausencia de partículas en suspensión detectables por control óptico. Este

concepto sólo se aplica, a los preparados inyectables tipo solución. De acuerdo con la farmacopea, las soluciones inyectables, examinadas en condiciones apropiadas de visibilidad, son límpidas y están prácticamente exentas de partículas. En la práctica, determinar la limpidez es un problema muy complejo. Partiendo del hecho de que una solución ópticamente vacía no existe, la limpidez depende del sistema óptico utilizado para la detección de partículas. Además, dado que el número de partículas detectadas en una solución aumenta con el perfeccionamiento del método de examen de la misma, ningún control se puede considerar teóricamente como definitivo. Por otro lado, aun en el caso en que se llegara a fabricar una solución inyectable ópticamente vacía, no se podría evitar la entrada de partículas en el momento de la apertura del vial o de la ampolla; sin olvidar que el material utilizado para una via parenteral no está libre de partículas. 7.1.1 Orígenes e inconvenientes de las partículas: pueden ser aportadas por los recipientes, las materia primas, introducirse durante el proceso de elaboración y llenado de la preparación, aparecer durante el almacenamiento debido a degradaciones o a interacciones entre los distintos componentes de la formulación, o durante la manipulación anterior a la utilización del inyectable. Las partículas más comunes son:

Partículas de vidrio, originadas durante el proceso de fabricación de la ampolla, durante su apertura, por degradación química.

Partículas o residuos de carbonización producidas durante la operación de esterilización o en el precintado de la ampolla.

Partículas de polvo introducidas durante la fabricación o tras la apertura de la ampolla o recipiente.

Partículas de naturaleza muy diversa (caucho, materiales plásticos, caolín, talco, gotas de grasa y aceite, fibras de celulosa) procedentes de orígenes distintos (tapones, materiales de embalaje, tuberías de las máquinas de llenado, filtros).

Microorganismos.

Precipitados debido a modificaciones del producto. 7.1.2 Métodos de control: Se exige un examen visual del 100% de las ampollas o recipientes fabricados. Esto requiere personal muy cualificado, seleccionado y entrenado para poder controlar la totalidad de la producción de manera continua. El límite de las partículas detectadas por este método óptico es del orden de 100um. La desventaja de utilizar maquinaria que detecte partículas en suspensión es que sólo puede detectar las que están en movimiento por agitación, las que están adheridas a las paredes pasan inadvertidas.

7.2. Neutralidad: el pH desempeña un papel importante en el proceso de fabricación de los inyectables, ya que puede condicionar la tolerancia biológica de la preparación, la estabilidad y actividad del principio activo. El pH de la sangre, la linfa y del líquido cefalorraquídeo está comprendido entre 7.35-7.40. Aunque la sangre y los tejidos tienen un poder tampón y pueden tolerar relativamente bien los inyectables con valores de pH alejados del fisiológico, la administración de inyectables con pH muy desviados de la neutralidad pueden producir dolores, inflamaciones y lesiones en los tejidos y endotelios. El ajuste del pH de una solución puede realizarse mediante la adición de un ácido o de una base (preparaciones no tamponadas) o mediante el empleo de una solución reguladora de pH (preparaciones tamponadas). Son mejor tolerados los preparados que sólo poseen un ácido o una base que aquellos que incluyen una solución buffer, pues la sangre también posee un sistema buffer y ambos entran en conflicto. Las soluciones reguladoras más empleadas son las mezclas de fosfatos monosódico y disódico. Estas mezclas permiten tamponar (en función de la relación entre las proporciones de las dos sales) zonas de pH comprendidas entre 5.4 y 8 y su poder regulador máximo a pH 6.8. Otras soluciones también empleadas son:

Mezclas de ácido cítrico/citrato trisódico (pH 3-6)

Mezclas de ácido acético/acetato sódico (pH 3.6-5.6)

Mezclas de bicarbonato sódico/carbonato disódico (pH 9.2-10.7).

7.3. Isotonía: Deben poseer en la medida de lo posible, la misma presión osmótica que los fluidos tisulares. Esta característica de tener una presión osmótica próxima a la del plasma sanguíneo es particularmente importante para las soluciones intravenosas. En la práctica se intenta que las soluciones sean isoosmóticas añadiendo al preparado los excipientes adecuados (cloruro sódico, glucosa, etc).

7.4. Esterilidad: Ausencia de vida. Las preparaciones para uso parenteral se elaboran mediante algún procedimiento que asegure su esterilidad y que evite, en la medida de lo posible, la presencia de agentes contaminantes y de pirógenos, así como el crecimiento de microorganismos. Se tiende a esterilizar el producto fabricado en el recipiente definitivo, excepto cuando aquel no pueda ser sometido al correspondiente tratamiento en dicho recipiente. Entonces, cada componente dela formulación se esterilizará por separado y la elaboración se hará en condiciones que eviten la contaminación microbiana. Además, se recomienda observar ciertas precauciones a la hora de elaborar preparaciones estériles:

Control riguroso de las condiciones de trabajo, tratando de evitar la introducción y el desarrollo de los microorganismos

Minimizar el nivel de contaminación microbiana de las materias primas, del equipo y de todo el material a ser utilizado, antes del proceso de esterilización.

Efectuar controles de presencia de microorganismos en las materias primas.

Validar cada proceso concreto de esterilización.

Seleccionar el método de esterilización en función de la cantidad y el tipo de contaminación que sufre el material, así como de su estabilidad frente a la temperatura, la radiación o los agentes químicos esterilizantes.

En la actualidad, existen al menos cinco métodos de esterilización: calor húmedo, calor seco, por óxido de etileno, por radiaciones o por filtración esterilizante. La esterilización por calor, gas y radiaciones son métodos destructivos, mientras la filtración es un proceso físico de separación.

Las salas limpias son importantes para aquellos productos que no soportan la esterilización en el envase definitivo. Las salas limpias se clasifican por el grado de calidad del aire que circula en su interior. La norma más conocida a nivel internacional y que califica las zonas estériles en función de su limpieza es la US Federal Estándar 209. Normalmente el elemento más importante en una zona estéril son los filtros que eliminan las partículas en suspensión. En cuanto a las posibles fuentes de generación de partículas, la más importante es el personal.

7.5. Apirogenicidad: ausencia de pirógenos. Los pirógenos son sustancias que una vez inyectadas

por vía parenteral, sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente. Entre los pirógenos se encuentran sustancias endógenas (propias del cuerpo) como exógenas, de naturaleza mineral, biológica y química. Los más comunes son endotoxinas de bacterias gramnegativas. Los pirógenos son termoestables y resisten la esterilización en autoclave; pasan a través de la mayoría de filtros; actúan en dosis muy bajas, del órden del ug. Existen métodos para despirogenizar preparaciones inyectables, aunque ninguno es aplicable a preparaciones ya dosificadas en su envase final. Entre los métodos utilizados se encuentran: adsorción sobre carbón activo, tratamiento con agentes oxidantes, filtración (filtros de profundidad), calentamiento en medio ácido o alcalino y calor seco.

Referencias: Vila Jato, José. 2001. Tecnología Farmacéutica. Volumen II. Editorial Síntesis, S. A. España. 591.