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Coordinador: Fernando Stengel Arch. Argent. Dermatol. 56:245-249, 2006

Isotretinoína vía oral en acné. Mitos y verdades Matías Maskin, Florencia Pedrini y María Lapadula

Esta sección actualiza temas de interés en la práctica dermatológica. Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarios ad hoc.

OBJETIVO

Revisar la farmacología, indicaciones y efectos adversos de la isotretinoína vía oral en el tratamiento del acné.

PREGUNTAS

1. Marque la respuesta correcta respecto de los meca­nismos de acción de los retinoides y la isotretinoína: a. Los principales receptores de retinoides son pro­

teínas de membrana asociadas a proteína G. b. La isotretinoína tiene gran afinidad por los recep­

tores nucleares de retinoides. c. La isotretinoína no presenta metabolitos activos,

su excreción es principalmente biliar, y se elimina por heces.

d. Los retinoides actúan bloqueando el ciclo celular, aumentando el número de células en fase GO.

e. La isotretinoína tiene acción negativa en la dife­renciación y proliferación celular.

2. ¿Cuál de las siguientes es una acción de la isotreti­noína sobre los mecanismos fisiopatológicos del acné?; a. Induce la apoptosis de los sebocitos y los querati-

nocitos a través de la unión de los receptores nu­cleares de los retinoides.

b. Actúa sobre los mecanismos inductores del acné sin presentar interacciones con los retinoides en­dógenos.

c. Inhibe la acción de enzimas relacionadas con la síntesis de hormonas sexuales masculinas.

d. No se han demostrado efectos sobre la población de Propionibacterium acnés.

e. Sus efectos antiinflamatorios son solamente indi­rectos, afectando la producción de sebo y la proli­feración de P. acnés.

3. ¿Cuál de las siguientes consideraciones relacionadas con la farmacología de la isotretinoína es verdadera?: a. La biodisponibilidad oral aumenta cuando se in­

giere con alimentos. b. La unión a proteínas plasmáticas es baja, ya que

es una droga poco lipofílica. c. El principal metabolito se produce por hidrólisis y

se excreta exclusivamente en heces. d. Se deposita en el tejido adiposo y en el hígado. e. Las concentraciones de isotretinoína retornan a va­

lores fisiológicos dentro de los 30 días de termina­do el tratamiento.

4. Se presenta a la consulta un varón de 21 años con antecedente de síndrome de Gilbert. Presenta acné pápulo pustuloso severo que compromete la cara y acné nodulo quístico en el dorso. Refiere haber he­cho tratamientos con "cremas". No realizó previamen­te ningún tratamiento sistémico. ¿Cuál cree Ud. que es el tratamiento más adecuado para este paciente?: a. Tetraciclinas por vía oral. b. Combinación de tetraciclinas vía oral y peróxido

de benzoílo tópico. c. Isotretinoína vía oral (VO). d. Combinación de retinoides de uso local y antibióti­

cos tópicos . e. Dexametasona 4 mg IM y antibióticos vía oral.

5. Usted decide iniciar tratamiento con isotretinoína VO. ¿Cuáles de los siguientes datos del interrogatorio son

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relevantes en la evaluación, antes de comenzar el tratamiento?. Más de una opción es correcta. a. Antecedentes de depresión. b. Actividad deportiva. c. Antecedentes de alopecia areata. d. Uso de lentes de contacto. e. Antecedentes de melasma.

6. ¿Qué estudios de laboratorio/en que momento, soli­citaría en el paciente de la pregunta anterior?. Mar­que la opción correcta: a. Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­

terol total, HDL, LDLytriglicéridos/pre-tratamien-to, al mes de comenzado y al finalizar.

b. Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­terol total, HDL, LDL y triglicéridos / mensual du­rante todo el tratamiento.

c. Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­terol total, CPK y aldolasa / pre-tratamiento y post tratamiento.

d. Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­terol total, CPK y aldolasa / pre-tratamiento y al mes de comenzado el mismo.

e. Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­terol total, HDL, LDL y triglicéridos / al finalizar el tratamiento.

7. ¿Cuál de los siguientes efectos adversos de la iso­tretinoína oral es indicación de suspensión inmedia­ta del tratamiento?: a. Dolor abdominal. b. Cefalea, vómitos y visión borrosa. c. Epistaxis. d. Artralgias y mialgias. e. Ojo seco.

8. Coloque verdadero (V) o falso (F) en relación a los efectos adversos de la terapia sistémica con isotre­tinoína: a. No se ha demostrado una relación causal entre

la terapia sistémica con isotretinoína y la inciden­

cia de depresión y suicidio. b. Las alteraciones óseas más frecuentemente ob­

servadas son las hiperostosis tipo DISH (diffuse idiopathic skeletal hyperostosis).

c. Las mialgias ocurren en un 40% de los casos e implican la posibilidad de rabdomiolisis inminen­te.

d. La ausencia de queilitis en un paciente que no responde al tratamiento debe hacer sospechar el no cumplimiento del mismo.

e. Todos los efectos adversos oftalmológicos revier­ten completamente al finalizar el tratamiento.

9. ¿Cuál de los siguientes no es factor de riesgo para presentar recaída en el tratamiento con isotretinoí­na VO?: a. Antecedentes familiares de acné severo. b. Inicio del acné a edad temprana. c. Compromiso del tronco. d. Grado de seborrea y número de lesiones infla­

matorias superficiales al inicio del tratamiento. e. Edad al inicio del tratamiento con isotretinoína.

10. En relación al uso de isotretinoína en pacientes mu­jeres en edad fértil, marque la respuesta correcta: a. Se sugiere el uso de anticonceptivos orales, pero

el método de barrera como única medida es una alternativa válida.

b. El riesgo de malformaciones fetales inducidas por isotretinoína regresa a nivel basal a los 6 meses de suspendido el tratamiento.

c. Se recomienda la utilización de métodos anticon­ceptivos un mes antes, durante y un mes des­pués del tratamiento con isotretinoína VO.

d. Se debe solicitar una subunidad beta de gonado-trofina coriónica humana en toda mujer en edad fértil inmediatamente antes de iniciar el tratamiento con isotretinoína.

e. Se ha demostrado que la utilización de isotreti­noína tópica se asocia a alta incidencia de mal­formaciones fetales.

1. Opción Correcta: d Desde su introducción, a principios de la década

del 80, la isotretinoína ha revolucionado el tratamien­to del acné, reduciendo los daños estéticos y psico­lógicos en los pacientes. Los mecanismos de ac­ción de esta droga todavía no están bien dilucida­dos. Los retinoides actúan principalmente a través de dos tipos de receptores: los receptores de ácido retinoico y los receptores X. Estos son receptores nucleares, pertenecientes a la familia de receptores de hormonas esteroideas, y actúan como factores

de transcripción dependientes de ligando. La isotre­tinoína tiene baja afinidad por estos receptores, por lo que se cree que actúa de dos maneras: a) a tra­vés de sus metabolitos, como el todo trans ácido retinoico, que tiene acción sobre los receptores nu­cleares; b) en forma independiente a estos recepto­res , tal vez utilizando receptores de membrana como se ha descripto para otros retinoides.

Los retinoides actúan sobre las células afectando el ciclo celular, aumentando el número de células en fase G0/G1 y diminuyendo el porcentaje de célu-

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las en fase S. De esta manera se disminuye la hi-perplasia celular observada en los conductos de las glándulas sebáceas de los pacientes con acné.

Es importante destacar que la isotretinoína es un compuesto endógeno y se encuentra en concentra­ciones bajas en personas sanas, incluyendo emba­razadas.

2. Opción correcta: c La isotretinoína ejerce distintas acciones sobre los

eventos fisiopatológicos del acné. En el citoplasma de los sebocitos se isomeriza en ácido todo trans retinoico (ATRA), el cual se une a los receptores nu­cleares de retinoides, inhibiendo su proliferación. Además, actúa en forma independiente a estos re­ceptores, induciendo la apoptosis de los sebocitos, sin afectar a los queratinocitos. Estas acciones ha­cen de la isotretinoína el inhibidor más potente de la producción de sebo.

La isotretinoína interactúa con el metabolismo de retinoides y andrógenos en la glándula sebácea y en la epidermis. Luego del tratamiento con esta dro­ga se observa un aumento del retinol y los esteres de retinil en un 50%, mientras que se produce una reducción del 75% en la concentración de 3,4-dide-hidroretinol y 3,4 esteres de didehidroretinil. Estos últimos son secretados por los queratinocitos y se cree que participan en la regulación de las glándu­las sebáceas. La inhibición completa de estos reti­noides endógenos se observa entre la cuarta y oc­tava semana luego del inicio del tratamiento con iso­tretinoína, lo cual coincide con el momento en el cual comienza la mejoría clínica. La isotretinoína inhibe además la conversión de 3 alfa androstenediol en dihidroandrostenediona, la principal hormona invo­lucrada en la regulación de la proliferación y la lipo-génesis de las glándulas sebáceas.

Luego del tratamiento con isotretinoína se obser­va una disminución en la población de P. acnés. Esto se debe a un efecto indirecto, provocado por los cam­bios generados en el medio ambiente de la bacte­ria, es decir sobre el sebo y la glándula sebácea. Se ha descripto además un efecto bactericida para el retinaldehído, el cual se genera a partir del ATRA. Siendo que éste es un metabolito de la isotretinoí­na, podría también considerarse como un efecto in­directo de esta droga.

Los efectos antiinflamatorios de la isotretinoína están mediados por su acción sobre el P. acnés y la consecuente disminución de su efecto proinflama-torio. Posee además efectos antiinflamatorios direc­tos, ya que disminuye la producción de radicales li­bres del oxigeno y la quimiotaxis en los neutrófilos.

3. Opción correcta: a La isotretinoína es un compuesto altamente lipo-

fílico, que se absorbe bien por vía digestiva y au­menta su biodisponibilidad cuando se ingiere con ali­mentos grasos, alcanzando su máxima concentra­ción plasmática en 2-4 hs. Se une a proteínas plas­máticas, sobre todo a albúmina, en un 99%. Tiene una vida media de eliminación de aproximadamen­te 20 horas y, a diferencia de la vitamina A, no se deposita en hígado ni tejido adiposo. Su principal metabolito es la 4-oxo-isotretinoína y se produce en el hígado por oxidación. Tanto la isotretinoína como sus metabolitos se excretan en heces y en orina.

Una vez discontinuado su uso, las concentracio­nes de isotretinoína vuelven a valores fisiológicos en aproximadamente 2 semanas. Es por esto que en mujeres en edad fértil se considera un adecuado margen de seguridad evitar el embarazo en el mes posterior a terminar el tratamiento.

4. Opción correcta: c Actualmente el tratamiento más efectivo contra el

acné es la isotretinoína por vía oral, con tasas de remisión a largo plazo reportadas que van del 70 al 90%. Es el único agente terapéutico aprobado dis­ponible que tiene actividad contra todos los princi­pales factores etiológicos del acné. La terapia foto-dinámica, que también actúa sobre los mecanismos fisiopatológicos del acné, aún no está aprobada. La isotretinoína es indicación de primera línea para pacientes con acné severo nodulo quístico, como el paciente que presentamos en el caso clínico. Sin embargo, varios trabajos y el aumento en la expe­riencia clínica desde que comenzó a usarse hace más de treinta años, han demostrado que la isotreti­noína puede ser beneficiosa en acné leve y mode­rado resistente a otros tratamientos, acné que com­promete cara y tronco (aunque no sea nodulo quís­tico), acné que deja cicatrices y en los casos en que el acné resulta en trastornos psicosociales. Además, también ha demostrado ser útil en casos de varian­tes de acné como: acné fulminante, foliculitis por gérmenes gram negativos y pioderma facial. No hay que olvidar, sin embargo, que la isotretinoína es una droga que debe utilizarse con cautela, ya que pre­senta importantes efectos adversos que serán co­mentados más adelante. En el caso presentado, el síndrome de Gilbert no constituye una contraindica­ción para el uso de isotretinoína.

5. Opciones correctas: a, b, y d. La terapia sistémica con isotretinoína puede aso­

ciarse con numerosos efectos adversos, y para su correcta utilización es necesario tener en cuenta las enfermedades y los antecedentes que presenta el paciente. Los más importantes son: depresión sin control médico adecuado, hepatitis, insuficiencia hepática, pancreatitis, hiperlipidemia, tratamiento

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previo con tetraciclinas (deben ser suspendidas una semana antes de iniciar el tratamiento con isotreti­noína), medicación habitual (las tetraciclinas y la vi­tamina Aestán contraindicadas), la utilización de len­tes de contacto, alergias de piel y antecedentes de epistaxis. Hay que indagar sobre la profesión del paciente, por los posibles efectos adversos y el gra­do de exposición solar. Es importante además tener en cuenta la percepción del paciente respecto de su acné y cuanto lo afecta en sus relaciones sociales y su actividad laboral. Se debe advertir sobre la posi­bilidad de presentar: sequedad de piel, queilitis, ce­faleas, mialgias, exacerbaciones del acné, y que no debe suspender el tratamiento sin previo consenti­miento médico. Se debe indicar el uso de medidas de fotoprotección.

6. Opción correcta: c Antes de iniciar el tratamiento con isotretinoína por

vía oral está indicado realizar un análisis de laborato­rio que incluya: hemograma con plaquetas, hepato­grama y colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos.

La isotretinoína puede provocar como efecto co­lateral disminución de glóbulos rojos y glóbulos blan­cos y aumento o disminución de las plaquetas. Ade­más, puede producir elevación de los triglicéridos, las transaminasas y el colesterol en un 60,20 y 15% de los pacientes, respectivamente. En estos casos se debe indicar dieta y, eventualmente, hipolipemian-tes. Los controles se deben realizar antes de comen­zar el tratamiento, un mes posterior al inicio y al fi­nalizarlo. En caso de presentar valores anormales, los mismos se realizarán cada uno o dos meses. El aumento en las transaminasas suele ser leve y ha-bitualmente retorna a valores normales a las 2 - 4 semanas.

7. Opción correcta: b

8. Opciones correctas: a: V, b: V, c: F, d: V, e: F La mayoría de los efectos adversos de la isotreti­

noína son tolerables, tratables y dosis dependien­tes. Los más frecuentes son los mucocutáneos, ex­perimentados por virtualmente todos los pacientes (sequedad de labios, piel y todas las mucosas). Tal es así que la ausencia de queilitis en un paciente que no responde al tratamiento debe hacer sospe­char el no cumplimiento del mismo.

Los efectos adversos oftalmológicos como la xe-roftalmia pueden llevar a conjuntivitis, queratitis y en casos extremos úlceras de córnea. En el 1 % de los pacientes, aproximadamente, el síndrome de ojo seco puede persistir luego del tratamiento. Se han reportado también opacidades corneales y ceguera nocturna.

Existe aún hoy en día controversia en relación a

los efectos adversos psiquiátricos presentados con el uso de isotretinoína. Aunque ha habido casos, no ha sido demostrada la relación causal entre el uso de isotretinoína y el aumento de la incidencia de depre­sión y suicidio. Sin embargo, debe indagarse y moni-torearse en forma estrecha la presencia de depre­sión e ideas suicidas; especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas.

Las alteraciones óseas más frecuentemente ob­servadas son las hiperostosis tipo DISH, general­mente con compromiso de los cuerpos vertebrales. Aproximadamente el 10% de los pacientes que utili­zan isotretinoína oral para acné desarrollan cambios detectables, pero sin relevancia clínica. El cierre pre­maturo de la epífisis también se ha asociado al uso de retinoides, pero es raro y ocurre con altas dosis (dosis total acumulada).

Las mialgias ocurren hasta en un 15% de los pa­cientes y en general se asocian con un aumento leve de la CPK, especialmente en pacientes que reali­zan ejercicio excesivo.

El desarrollo de cefaleas, vómitos y visión borro­sa debe hacer sospechar la presencia de hiperten­sión endocraneana (pseudotumor cerebri) y debe lle­var a la suspensión inmediata del tratamiento.

9. Opción correcta: d Aproximadamente entre el 25 y el 50 % de los

pacientes pueden presentar recaídas luego del tra­tamiento con isotretinoína, de acuerdo a las distin­tas series. Los factores predictivos son: tratamien­tos previos con dosis diaria y/o total administrada no adecuada (90 % de los casos), acné prepuberal, acné de inicio en pacientes jóvenes, baja edad al inicio del tratamiento, la persistencia de importante seborrea y elevado número de lesiones inflamato­rias al concluir el ciclo de tratamiento, historia fami­liar de acné, la presencia de lesiones extrafaciales, hiperandrogenismo, historia prolongada de acné (más de 6 años), la presencia de tractos sinuosos y tejido de granulación.

10. Opción correcta: c En mujeres en edad fértil que iniciaran tratamien­

to con isotretinoína VO debe solicitarse una deter­minación de subunidad beta de gonadotrofina corió­nica humana. En el caso de que sea negativa co­menzar el tratamiento al segundo o tercer día del ciclo menstrual siguiente. Está indicada la utilización de anticonceptivos orales más un método de barre­ra; ambos deben iniciase un mes antes, durante el tratamiento y hasta un mes después de suspendida la droga.

Las malformaciones fetales pueden presentarse en cualquier momento del embarazo y no guardan relación con la dosis utilizada.

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Con respecto a la isotretinoína tópica no hay es­tudios que la asocien a malfornnaciones fetales; de todas formas no se recomienda su uso durante el embarazo.

BIBLIOGRAFIA

1. Loureiro, K.; Kao, K.; Lyons Jones, K.; Alvarado, S.; Chavez, C; Dick, L.; Félix, R.; Johnson, D.; Chambers, C : Minor mal-formations characteristic of the Retinóle Acid embryopathy and other birth outcomes in children of women exposed to topical Tretinoin during early pregnancy. Am J Med Gen 2005; 136A: 117-121,

2. Marshall Johnson, E.: A risk assessment of topical tretinoin as a potential human developmental toxin based on animal and comparative human data. J Am Acad Dermatol 1997; 36: S86-S90.

3. Ellis, C.N.; Krach, K.J.: Uses and complications of isotretinoin therapy. J Am Acad Dermatol 2001; 45: S150-S157.

4. Amichai, B,; Shemer, A.; Grunwaid, M.H.: Low-dose isotretinoin in the treatment of acné vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 644-646.

5. McLane, J.: Analysis of common side effects of isotretinoin. J Am Acad Dermatol 2001; 45: SI 88-194.

6. DiGiovanna, J.: Isotretinoin effects on bone. J Am Acad Dermatol 2001; 45: SI 76-182.

7. Zhang, G.; Duvic, M.: Retinoids: therapeutic applications and

mechanisms of action in cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Ther 2003; 16: 322-330.

8. Azoulay, L.; Oraichi, D.; Berard, A.: Patterns and utilization of isotretinoin for acné from 1984 to 2003: is there need for con­cern?. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 667-674.

9. Cooper, A.: Australian Roaccutane Advisory Board.Treatment of acné with isotretinoin: Recommendations based on Austra­lian experience. Australas J Dermatol 2005; 44: 97-105.

10. Staeis, B.: Regulation of lipid and lipoprotein metabolism by retinoids. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 8158-167.

11. Bickers, DR.; Saurat, J.H.: Isotretinoin: A state-of-the-art con-ference. J Am Acad Dermatol 2001; 45: SI 25-128.

12. Petkovich, P.M.: Retinóle acid metabolism. J Am Acad Dermatol 2001; 45: SI 36-142.

13. Strahan, J.E.; Raimer, S.: Isotretinoin and the eontroversy of psyehiatrie adverse effects. Int J Dermatol 2006; 45: 789-799.

14. Magin, P.; Pond, D.; Smith, W.: Isotretinoin, depression and suicide: a review of the evidenee. Brit J Gen Practice 2005; 55: 134-138.

15. Goldsmith, L.A.; Bolognia, J.L.; Callen, J.P.; Chen, S.C.; Feldman, S.R.; Lim, H.W.; Lueky, A.W.; Reed, B.R.; Siegfried, E.C.; Thiboutot, D.M.; Wheeland, R.G.: American Academy of Dermatology Consensus Conference on the safe and optimai use of isotretinoin: summary and recommendations. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 900-906.

16. Quéreux, G.;Volteau, C.; N'Guyen, J.M.; Dreno, B. Prospec-tive Study of Risk Faetors of Relapse after Treatment of Acné with Oral Isotretinoin. Dermatology 2006; 212: 168-176.

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