JOURNAL OF MEDICINE 2012 ESTUDIO EXPERIMENTAL estudio aleatorizado SARGRAMOSTIM es un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos, un factor de crecimiento hematopoytico, estimula las clulas del sistema inmune innato intestinal. Este medicamento puede tener actividad en la enfermedad de Crohn . Para evaluar estanuevo enfoque teraputico, se realiz un estudio aleatorizado, controlado con placeboMETODOS Usando una proporcin de 2: 1, se asign aleatoriamente a 124 pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a severa para recibir 6 g de sargramostim por kg/da o placebo por va subcutnea durante 56 das. Los antibiticos y aminosalicilatos se permitieron; los inmunosupresores y glucocorticoides se prohibieron. El punto final fue: una respuesta clnica, definida por una Disminucin basal de al menos 70 puntos en la enfermedad de Crohn ndice de Actividad (CDAI) al final del tratamiento (da 57). Cambios en la gravedad de la enfermedad Calidad relacionada con la salud de la vida y los eventos adversos.

RESULTADOS No hubo diferencia significativa en la disminucin de al menos 70 puntos en la puntuacin CDAI en el da 57 entre los grupos sargramostim y placebo (54 por ciento vs. 44 por ciento, p = 0,28). Sin embargo,Un nmero mayor de pacientes en el grupo de sargramostim que en el grupo placebo alcanzan los puntos finales secundarios de una respuesta clnica definen por una disminucin desde el iniciode al menos 100 puntos en la puntuacin del CDAI en el da 57 (48 por ciento vs. 26 por ciento, p = 0,01) y de la remisin, definida por un CDAI de 150 puntos o menos en el da 57 (40 por ciento vs.19 por ciento, P = 0,01).

Las tasas de cualquier tipo de respuesta clnica y de remisin eran significativamente mayor en el grupo sargramostim que en el grupo placebo en el da 29 de tratamiento y 30 das despus del tratamiento. El grupo sargramostim tambin tuvo significativa mejora en la calidad de vida. Reacciones leves a moderadas en el lugar de la inyeccin y el hueso. El dolor fue ms frecuente en el grupo sargramostim y 3 pacientes der este grupo tuvieron efectos adversos graves posibles o probablemente relacionadas con el tratamiento.

CONCLUSIONESEste estudio fue negativo para la variable principal, pero los resultados de la valoracin secundario sugieren que la terapia sargramostim disminuy gravedad de la enfermedad y la mejora la calidad de vida en pacientes con enfermedad de Crohn activa.La enfermedad de Crohn es un transtorno inflamatorio crnico que se presenta a lo largo deel tracto gastrointestinal. El tratamiento actual enfatiza el uso de agentes inmunosupresores.Sin embargo, la evolucin de la comprensin de la fisiopatologa de la enfermedad de Crohn ha indicado que alternativoenfoques, que evitan la inmunosupresin, pueden ser tiles. Especficamente, la enfermedad de Crohn puede resultar de funcionamiento defectuoso de inmunidad innata intestinal, que comprende epitelio intestinal y las clulas fagocticas de la lmina propia, incluidos neutrfilos y macrfagos. Desglose de esta barrera defensiva puede permitir la exposicin persistente de las clulas de la lmina propia a microbios luminales y productos microbianos , resultando en una, inflamatoria crnica aberrante proceso mediado por clulas T. Este tratamiento dirigido a aumentar la inmunidad innata intestinal en lugar de suprimir unarespuesta inflamatoria secundaria puede ser eficaz en la enfermedad de Crohn.Factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF), un factor de crecimiento mieloide, juega un papel fundamental en el desarrollo y la funcin declulas fagocticas. GM-CSF tambin se expresa por las clulas T CD4 y las clulas de Paneth del epitelio intestinal. Adems, a lo largo del epitelio intestinal y mieloide se expresan receptores de GM-CSF. Estos hallazgos sugieren que GM-CSF puede ayudar a mantener la funcin de labarrera inmunitaria innata del intestino y que GM-CSF puede aumentar la defensa del husped y mejorar inflamacin asociada con la enfermedad de Crohn.

Sargramostim (Leukine, Berlex) es una levadura derivada recombinante humana GM-CSF, ms comnmente utilizado para la recuperacin de las clulas mieloides despus de la quimioterapia.Un estudio piloto de sargramostim sin terapia inmunosupresora concomitante en 15 pacientescon la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave demostro una alta tasa de respuesta clnica y la remisin con efectos adversos limitados. Presentamos los resultados de un estudio aleatorizado, controlado con placebo, juicio llev a cabo para evaluar este enfoque nicoen pacientes con moderada a severa enfermedad de Crohn activa

PACIENTES Los pacientes elegibles tenan al menos 18 aos de edad con un diagnstico confirmado de enfermedad de Crohn activa moderada a severa , tal como se define por un marcador de 220-475en el ndice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) (puntuaciones puede ir de 0 a 600, con una puntuacin ms alta que indica enfermedad ms grave). Los pacientes que haban sidotomando dosis estables de antibiticos o aminosalicilatos durante al menos cuatro semanas fueron elegibles. Pacientes que haba estado tomando azatioprina, mercaptopurina, metotrexato o glucocorticoides orales o rectales dentro de 4 semanas antes de que comenzara el estudio no eran elegibles, ni fueron los que haban estado recibiendo anti-terapia del factor de necrosis tumoral dentro de 12 semanas antes de comenzar el estudio . El uso previo de sargramostim ofilgrastim estaba prohibido. Se excluyeron los pacientes si estaban embarazadas o en periodo de lactancia o tenan otra enfermedades graves, una ostoma, sntomas de obstruccin intestinal o estenosis o fecal detectable vulos, parsitos, bacterias patgenas, o Clostridium difficile.

EL DISEO DEL ESTUDIOLos pacientes fueron asignados al azar en una proporcin de 2: 1 a recibir sargramostim (6 mg por kilogramo de peso) o placebo por va subcutnea diaria durante 56 das.La aleatorizacin (generada por ordenador por Almedica Internacional) se estratific en funcin de si el paciente haba recibido tratamiento de segunda lnea antes para la enfermedad de Crohn. Bloques permutados de fijo tamao se generaron para cada estrato. Los pacientes eran necesario para completar todos los controles de admisibilidad (cheques de la elegibilidad de acuerdo con criterios de inclusin y exclusin) antes de someterse a la aleatorizacin. La eficacia y la seguridad fueron evaluadas cada 2 semanas durante el tratamiento y 30 das despus del final del tratamiento. Despus del tratamiento, los pacientes con una respuesta fueron seguidos para un mximo de seis meses para la prdida de la respuesta clnica.

El personal del estudio no estaba al tanto de los recuentos de clulas blanco de los pacientes. Las instituciones participantes recibieron la aprobacin de sus juntas de revisin institucional. Todos los pacientes dieron consentimiento informado por escrito. El estudio fue diseado por los investigadores principales en colaboracin con el patrocinador. Los datos fueron recogidos de individuo sitios por el patrocinador, que celebr los datos y realiz los anlisis estadsticos iniciales. Los autores tuvieron acceso completo a los datos y avalan la veracidad de los datos y el anlisis de datos.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO Y MEDICIONESDE LOS RESULTADOSEficaciaLa gravedad de la enfermedad se midi por el CDAI. Un anlisis exploratorio, no capacitado para evaluar la significancia estadstica, se llev a cabo en pacientes que consienten en los centros seleccionados para evaluar la respuesta de la mucosa con el uso de la endoscopia en la Enfermedad de Crohn ndice de Severidad (CDEIS). Las puntuaciones ms altas reflejan aumento de la gravedad de la enfermedad de las mucosas . Nmeros de drenaje de la fstula antes y despus del tratamientotambin fueron evaluados.

Calidad de VidaLa calidad-sanitaria especfica de vida se midi por medios del cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) . Las puntuaciones van desde 32 hasta 224, con puntuaciones ms altas indican una mejor calidad de vida.

SeguridadTodos los pacientes fueron evaluados para los eventos adversos en la base de su historial mdico, entradas del diario, y exmenes de laboratorio fsico y clnicos. Una reduccin en la dosis de sargramostim de 2microgramos /kg/dia se requiere en pacientes con una recuento absoluto de neutrfilos de ms de 40.000 por milmetro cbico. Las muestras de suero obtenidas en la lnea de base, da 29, da 57, y 30 das despus del tratamiento eran seleccionados para anticuerpos neutralizantes contra sargramostim por un ensayo de inmunoabsorcin ligado a enzimas, (ELISA) seguido por un bioensayo GM-CSF-dependiente.

ANLISIS ESTADSTICO

El punto final primario fue definida una respuesta clnica por una disminucin basal de al menos 70 puntos en el CDAI puntuacin al final del tratamiento (da 57). Criterios de valoracin secundarios definidos de forma prospectiva incluy una respuesta clnica definida por una disminucin de al menos 100 puntos en la puntuacin CDAI, remisin(definida por una puntuacin CDAI de 150 o menos), y un aumento en la puntuacin IBDQ. Respuesta y remisin de tasas tambin fueron analizados de acuerdo con el uso oel no uso de la terapia de segunda lnea antes, el tabaquismo, los niveles de protena C reactiva basal, y la presencia o ausencia de anticuerpos sricos contra Saccharomyces cerevisiae.

El uso de una prueba de dos caras Pearson chi-cuadrado, nos determinado que 120 pacientes (80 en el sargramostim grupo y 40 en el grupo placebo) necesitara para inscribirnos en el estudio para tener un poder estadstico de 88 por ciento para detectar una diferencia absoluta entre grupos de 30 por ciento en la incidencia de la punto final primario, dada una tasa de error tipo I de 0,05.Se analizaron los datos despus de la finalizacin de la 30- da visita de seguimiento. No se realizaron anlisis intermedios.

Todos los anlisis incluye todos los pacientes asignados al azarque recibieron al menos una dosis de la medicacin del estudio de acuerdo con el trato recibido. Los anlisis estadsticos descritos a continuacin fueron prospectivamente definido.Los pacientes que discontinuaron prematuramente el tratamiento por cualquier motivo se consider que no haban tenido ninguna respuesta desde ese punto en adelante. Falta continuay los datos categricos fueron imputados de otro modo mediante la realizacin de la ltima observacin adelante. Para el tiempo transcurrido hasta el evento analiza, los datos sobre pacientes que s no alcanzar el punto final fueron censurados en el momento de la ltima visita de seguimiento. Los datos de eficacia recogidos despus la visita de seguimiento de 30 das se evaluaron sin cualquier tipo de imputacin de datos faltantes. Pacientes que se retir durante el seguimiento fueron considerados haber tenido una prdida de respuesta de ese momento en adelante.Las comparaciones entre los dos grupos de tratamiento se ajustaron para la variable de estratificacin. Todas las pruebas estadsticas fueron de dos caras, y un valor de p0,05 fue considerado estadsticamente significativo.El chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel Se utiliz la prueba para comparar los dos grupos, estratific de acuerdo con el uso o no uso de segunda lnea antes terapia, sobre la base de la proporcin de pacientes que cumplieron con los criterios para una respuesta clnica y remisin.Se analizaron los cambios en las puntuaciones del CDAI y IBDQ por medio de pruebas de rango estratificados, sobre la base de Prueba de Van Elteren (una versin estratificada de la Wilcoxonla suma de rangos).

RESULTADOS

MEDIDAS DE REFERENCIAEntre octubre de 2001 y mayo de 2003, 127 pacientes aleatorizacin se sometieron a los 28 centros en los Estados Unidos. Tres pacientes se retiraron el consentimiento antes de recibir el tratamiento y fueron excluidos del anlisis. De 124 pacientes tratados, 81sargramostim recibido y 43 recibieron placebo.Un paciente del grupo sargramostim estaba matriculado en violacin del protocolo: este paciente tena sntomas en curso consistente con la presencia de una obstruccin del intestino delgado, pero se incluy en todos los anlisis. Todas las caractersticas demogrficas y de la enfermedad, incluyendo el uso previo de medicamentos para la enfermedad de Crohn, fueron similares en los dos grupos, excepto para el mediana de edad y la duracin de la enfermedad, que eran ms joven y ms corto, respectivamente, en el sargramostim grupo que en el grupo placebo (Tabla 1).El noventa por ciento de los pacientes haban recibido previamente glucocorticoides, y el 69 por ciento haban recibido agentes inmunosupresores

EFICACIARespuesta y remisinEl tratamiento se interrumpi prematuramente en 7 pacientes en el grupo de placebo, en comparacin con 21 pacientes en el grupo sargramostim (16 por ciento vs. 26 por ciento, P = 0,26).

Un total de 37 pacientes en el grupo placebo (86 por ciento) y 57 pacientes en el sargramostim grupo (70 por ciento) cumpla los criterios para de final de tratamiento (da 57) evaluaciones.

La diferencia entre los grupos en la preespecificado de resultado primaria de una respuesta clnica definida por una disminucin basal de al menos 70 puntos en la puntuacin CDAI no fue significativa en el da 57 (54 por ciento en el grupo sargramostim, en comparacin con un 44 por ciento en el grupo placebo; P = 0,28). Aunque sobre la base del resultado primario, el juicio es negativo, las tasas de un resultado secundario pre-especificado, una respuesta clnica definida por una disminucin basal de al menos 100 puntos en el CDAI y la remisin en el da 57, fueron significativamente mayores en el grupo de sargramostim que en el grupo placebo (48 por ciento vs. 26 por ciento,P = 0,01, y el 40 por ciento frente a 19 por ciento, p = 0,01, respectivamente)

En el da 29, en comparacin con el grupo placebo, el grupo tuvo significativamente sargramostimmayores tasas de respuesta, como se define por una disminucin de al menos 70 puntos en la puntuacin del CDAI (53 por ciento frente a 28 por ciento, P = 0,006) o por una disminucin deal menos 100 puntos en la puntuacin del CDAI (41 por ciento vs. 14 por ciento, p = 0,002), y las tasas de remisin (27 por ciento frente a un 9 por ciento, p = 0,01). La mediana del CDAI marcador era significativamente inferior en el sargramostim grupo que el grupo placebo en el da 29 (218 vs. 252, P = 0,05) y el da 57 (184 vs. 240, P = 0.02) (Fig. 2). El tiempo medio de respuesta, tal como se define por una disminucin de al menos 70 puntos o al menos 100 puntos en la puntuacin del CDAI, tambin fue significativamente menor en el grupo sargramostim que el placebo grupo (18 vs 34 das, p = 0,004, y 30 das vs. no alcanzado, P = 0,003, respectivamente), como era el tiempo hasta la remisin (56 das frente a no alcanzaron, P = 0,02).

Treinta das despus del tratamiento, 30 pacientes en el grupo de placebo (70 por ciento) y 53 pacientes en el grupo sargramostim (65 por ciento) fueron evaluados.En comparacin con los pacientes en el grupo placebo, los pacientes en el grupo de sargramostim tenan tasas ms altas de la respuesta, tal como se define por una disminucin de al menos 70 puntos o al menos 100 puntos en la puntuacin CDAI (48 por ciento frente a 28 por ciento, p = 0,03, y 42 por ciento vs. 21 por ciento, P = 0,02, respectivamente), as como una mayor tasas de remisin (33 por ciento vs. 14 por ciento, P = 0,02). La duracin media del seguimiento despus del tratamiento fue 9,9 semanas entre todos los pacientes con una respuesta.El tiempo medio hasta la prdida de respuesta clnica fue de 9,7 semanas y a la prdida de la remisin 7,5 semanas.Las respuestas se produjeron tanto en la estratificacin grupos, aunque las tasas de respuesta y remisin fueron mayores en los pacientes que no haban recibido terapia de segunda lnea antes de que entre los que tenido. No hubo diferencias significativas en el las tasas de respuesta y remisin entre los pacientes que tenan niveles basales normales de protena C reactiva y los pacientes con niveles basales elevados. Tratado con sargramostim pacientes que tenan tabaco en curso usar o seropositividad para anticuerpos contra S. cerevisiae tuvieron tasas de respuesta y remisin que eran similares a los del grupo global

CURACIN DE LA MUCOSACuracin de la mucosa se evalu con el uso de la CDEIS en 10 pacientes en el grupo placebo y 19los pacientes en el grupo de sargramostim. La mediana de la lnea de base puntuaciones fueron 5,9 (rango, 0,1-18,8) en el grupo placebo grupo y 4,3 (rango, 0,0-18,8) en el sargramostimgrupo (p = 0,16). La disminucin media en el CDEIS marcar dentro de una semana despus del final de tratamiento fue de 1,7 en el grupo y sargramostim0,8 en el grupo de placebo (P = 0,28). la mediana puntuaciones postratamiento fueron 5,6 (rango, 0,9-16,3) y 1,5 (rango, 0,0-7,3), respectivamente (P = 0,02).

FSTULAS

Fstulas que drenan estaban presentes al inicio del estudio en ocho los pacientes en el grupo de sargramostim y cinco pacientes en el grupo placebo que completaron el tratamiento. En el final del tratamiento, fstulas que drenan fueron eliminados en cuatro pacientes y disminuy en un paciente en el grupo de sargramostim y fueron eliminados en dos pacientes en el grupo de placebo.

LA CALIDAD RELACIONADA CON LA SALUD DE LA VIDA

Las mejoras en la calidad relacionada con la salud de la vida fueron significativamente mayores en el sargramostim grupo que en el grupo placebo en el da 29 (aumento en la puntuacin desde la basal IBDQ, 29 vs 17 puntos; P = 0,02), da 57 (aumento, 28 frente a 16 puntos; P = 0,04), y 30 das despus del tratamiento (aumento, 17 vs. 7 puntos; P = 0,006) (Tabla 2).

InterrupcionesRazones para la interrupcin temprana en los pacientes en el grupo sargramostim incluy eventos adversos en 11, la revocacin del consentimiento o la falta de cumplimiento en 6, el empeoramiento de la enfermedad en 3, y la decisin del mdico en 1. Razones para la interrupcin temprana entre pacientes en el grupo placebo fueron los eventos adversos en tres, la revocacin del consentimiento o la falta de cumplimiento en dos, y empeoramiento de la enfermedad en dos. Cuatro de los pacientes en el grupo sargramostim que se retir debido a eventos adversos se retiraron porque de reacciones el sitio de inyeccin o dolor en los huesos, tres durante la primera semana de tratamiento.

Eventos AdversosNo hubo diferencia significativa en la general incidencia de eventos adversos entre el sargramostim grupo y el grupo placebo (98 por ciento vs. 93 por ciento, P = 0,22) (Tabla 3). La mayora de los eventos fueron de grado 1 o 2 en intensidad, con tres pacientes el grupo de placebo (7 por ciento) y las seis de la sargramostim grupo (7 por ciento) que tiene un grado 3 o 4 adverso evento. Se registraron dos tipos de eventos adversos con mayor frecuencia en el grupo de sargramostimque en el grupo placebo: reacciones sitio de la inyeccin (90 por ciento vs. 12 por ciento, p