Jueves, Mesa 1 José María Román Santamaría
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11
22
PLATAFORMAS GENÓMICAS en CÁNCER de MAMA:
33
Factores pronFactores pronóósticos validadossticos validados
55
Objetivos de las plataformas genObjetivos de las plataformas genóómicas micas
�� EstimaciEstimacióón de pronn de pronóósticostico
�� SelecciSeleccióón de tratamiento:n de tratamiento:
▪▪ Evitar un tratamiento de QT Evitar un tratamiento de QT
▪▪ Administrar un tratamiento con HTAdministrar un tratamiento con HT
66
Caso clínico
• Mujer de 55 años postmenopausica que presenta un cáncer de mama ductal infiltrante– Tamaño del tumor 1 cm.
– ER/PR IHQ positivos.
– HER 2 IHQ negativo.
– Ganglio centinela negativo.
– Excelente estado general.
¿Como se debería evaluar su tratamiento?¿Cual es el riesgo de recurrencia de la enfermedad?
¿Se beneficiaría de hormonoterapia o de quimioterapia?
77
� PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA� Mammaprint� Oncotype
El ensayo Oncotype DX®
1010
Viabilidad técnica
Descubrimiento de genes
Validación analítica
Validación clínica(pronóstica)
Validación clínica(predictiva)
Tecnología del Oncotype DX®
Panorámica de desarrollo
1111
Oncotype DX® TechnologyDevelopment Overview
Technical Feasibility
Descubrimiento de genes
Analytical Validation
Clinical Validation (prognostic)
Clinical Validation (predictive)
1212
Oncotype DX® genes: fueron descubiertos por ensayos clínicos
• Se seleccionaron 250 genes relacionados con el cáncer • Los genes se analizaron según su expresión y el período libre de
recaída correlacionado a través de 3 estudios independientes de 447 mujeres con cáncer de mama
Paik et al. SABCS 2003. Abstract #16. Cobleigh et al. Clin Cancer Res. 2005;11(24 Pt 1):8623-8631.Esteban et al. Proc ASCO 2003. Abstract #3416.
De ellos se seleccionaron 21 genes
1313
Oncotype DX® Recurrence Score® resultados:calculado a partir de 21 genes diferentes
16 GENES RELACIONADOS CON EL CÁNCER
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
ERPR
Bcl2SCUBE2
GRB7HER2
Ki-67STK15
SurvivinCyclin B1
MYBL2
Stromelysin 3Cathepsin L2
GSTM1
CD68
BAG1
Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC
5 GENES DE REFERENCIA
Estrogeno
Proliferación HER2 Invasión Otros
1414
Oncotype DX® Recurrence Score® cálculo del resultado y categorias de riesgo
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
Grupos de riesgo
Bajo riesgo
índice de recidiva
< 18
Riesgo intermedio 18 - 30
Alto riesgo ≥≥≥≥ 31
Recurrence Score = + 0.47 ×××× HER2 – 0.34 ×××× Estrogenos+ 1.04 ×××× Proliferación + 0.10 ×××× Invasión+ 0.05 ×××× CD68– 0.08 ×××× GSTM1– 0.07 ×××× BAG1
1515
Recurrence Score en pacientes con N-, RE+
Estandarización cuantitativa del test Oncotype DX
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Recurrence Score
Dis
tan
t R
ecu
rren
ce a
t 10
Yea
rs
Low Risk Group High Risk Group Intermediate Risk Group
1) Paik et al NEJM 2004, 2) Habel et al Breast Cancer Research 2006 3) Paik et al JCO 2006, 4) Gianni et al JCO 2005
Bajo RS••Baja probabilidad de recidivaBaja probabilidad de recidiva••Mayor beneficio con tamoxifenoMayor beneficio con tamoxifeno••MMíínimo beneficio con quimioterapianimo beneficio con quimioterapia
Alto RS••Mayor probabilidad de recidivaMayor probabilidad de recidiva••Menor beneficio con tamoxifenoMenor beneficio con tamoxifeno••Claro beneficio de quimioterapiaClaro beneficio de quimioterapia
1616
The Oncotype DX® Recurrence Score® resultado como indicador contínuo de riesgo de recurrencia
Dotted lines represent 95% CI
Rec
idiv
a a
los
10 a
ño
s
¿Cuál es la probabilidad de recurrencia a 10 años en una paciente con un Recurrence Score de 30?
Recurrence Score
Recurrence Score 30 = 20% de riesgo de recaída a 10 años
1717
Oncotype DX® Informe de muestras
– El informe de Oncotype DX proporciona información valiosa sobre:-Pronóstico clínico-Predicción de beneficio de la quimioterapia-Los datos cuantitativos sobre ER / PR / HER2
• Los casos de ganglio positivo añaden una hoja informativa sobre el pronóstico y la predicción de los beneficios de QT en los casos concretos de ganglios positivos.
1818
Oncotype DX® TechnologyDevelopment Overview
Technical Feasibility
Gene Discovery & Refinement
Analytical Validation
Validación clínica(pronóstica)
Clinical Validation (predictive)
1919
ValidaciValidacióón Cln Clíínica nica
de Oncode Oncotypetype DXDX®®
Estudio Estudio NSABP BNSABP B--14*14*
*Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
2020
• Objetivo: Validar prospectivamente el RS como predictor de la recidiva a distancia en pacientes N–, ER+ (+ tamoxifeno 5 años)
• Diseño
– Tratadas con tamoxifeno: total 2617 pacientes
– Estudio multicéntrico realizando el test de 21-genes preespecificado, algoritmo, objetivos, plan de análisis
Validación Clínica Oncotype DX: NSABP B-14
Randomizado(2828)
Registrado(1235)
Placebo—no incluible
Tamoxifeno—incluible
Tamoxifeno—incluible
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
2121
Oncotype DX® clinical validation:NSABP B-14, Distant Recurrence
Distant recurrence over time
10-Year rate of recurrence = 6.8%*95% CI: 4.0%, 9.6%
0 2 4 6 8 10 12 14 16Years
Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Pro
po
rtio
n w
ith
ou
t d
ista
nt
recu
rren
ce
RS < 18, n = 338
RS 18-30, n = 149
RS ≥ 31, n = 181
All Patients, n = 668
P < 0.001
10-Year rate of recurrence = 14.3%95% CI: 8.3%, 20.3%
10-Year rate of recurrence = 30.5%*95% CI: 23.6%, 37.4%
*10-Year distant recurrence comparison between low- and high-risk groups: P < 0.001
RS, Recurrence Score® result
2222
Oncotype DX® TechnologyDevelopment Overview
Technical Feasibility
Gene Discovery & Refinement
Analytical Validation
Clinical Validation (prognostic)
Validación clínica (predictiva)
2323
Adicionalmente, se plantearon determinar si el test de 21-genes y su RS proporcionan información predictiva sobre la respuesta de las pacientes al tratamiento con tamoxifeno.
Beneficio con tamoxifeno y Oncotype DX™
Estudio NSABP B-14 en pacientes N–, ER+
Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.
2424
TAMOXIFENOTAMOXIFENO
NO NO TRATAMIENTOTRATAMIENTO
Beneficio del tamoxifenoBeneficio del tamoxifeno
< 18 18-30 ≥≥≥≥ 31
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Paik S, et al. ASCO. 2005; Abstract 510.
Beneficio del Tamoxifeno
Valor del Recurrence Score®
Oncotype DX® identifica aquellos pacientes que se benefician de una monoterapia con TAMOXIFENO (NSABP-B14)
Riesgo absoluto de muerte a 10 años por Ca. Mama (%) (95% CI)
2525
TAMOXIFENO + TAMOXIFENO + QUIMIOTERAP.QUIMIOTERAP.
TAMOXIFENOTAMOXIFENO
Riesgo absoluto de muerte a 10 años por Ca. Mama (%) (95% CI)
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Beneficio de la QuimioterapiaBeneficio de la Quimioterapia
< 18 18-30 ≥≥≥≥ 31
Adapted from Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726.
Valor del Recurrence Score®
Oncotype DX® puede predecir el beneficio de añadir QUIMIOTERAPIA al Tamoxifeno (NSABP-B20)
2626
Beneficio de la quimioterapia y Oncotype DX®
Diseño
Objetivo: Determinar el potencial beneficio de la quimioterapia en función del resultado del RS del test de 21 genes.
Randomizado
Tam + MF
Tam + CMF
Tam
Estudio NSABP B-20 en pacientes N–, ER+
Paik et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.
2727
Resultados B-20
0 2 4 6 8 10 12
Años
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Todos los pacientes
Tam + ChemoTam P = 0.02
N Eventos424 33227 31
Pro
po
rció
n s
in r
ecid
iva
a d
ista
nci
aTam versus Tam + quimio – 651 Pacientes
Paik et al. J Clin Oncol. 2006.
4.4% de beneficio absoluto del grupo tam + quimio a 10 años
Oncotype: el beneficio de la quimioterapia fue evaluada en pacientes randomizadas de una población
homógenea de pacientes
Paik et al. J Clin Oncol. 2006.
0 2 4 6 8 10 12
Years
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
DR
FS
Low Risk Patients (RS < 18) Tam + Chemo Tam
p = 0.61
0 2 4 6 8 10 12
Years
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
DR
FS
Int Risk (RS 18 - 30) Tam + Chemo Tam
p = 0.39Bajo RS
0 2 4 6 8 10 12
Years
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
High Risk Patients (RS ≥ 31) Tam + Chemo Tam
p < 0.001
Intermedio RS
Alto RS
Pacientes alto riesgo (RS≥≥≥≥31)N Events
TAM + Chemo 117 13 TAM 47 18
Pacientes Bajo riesgo (RS<18)N Events
TAM + Chemo 218 8 TAM 135 4
Pacientes Riesgo Interm (RS 18-30)N Events
TAM + Chemo 89 9TAM 45 4
Pro
po
rtio
n w
ith
ou
t D
ista
nt
Rec
urr
ence Pacientes de
bajo riesgo: Solo el 1% se beneficia de la
QT
Pacientes de alto riesgo:El 28% de pacientes se
benefician del tratamiento con QT
Las recomendaciones de tratamiento de los Oncólogos Médicos cambian en
un 31.5% de las veces
Lo SS, Mumby PB, Norton J, et al. J Clin Oncol. 2010;28. doi:10.1200/JCO.2008.20.2119.
• El tratamiento recomendado cambió en 28 casos ( 31,5%) después de conocer el informe de Oncotype dx
• El cambio de tratamiento mas frecuente fue de QT a Hormonoterapia (22.5% de casos)
Oncotype DX®
en el manejo del Cáncer de
Mama
Estudio Español
3131
3232
Resultados
En el 31.8% de los pacientes , se produce un cambio en la decisión terapéutica al conocer el resultado de Oncotype DX. Este dato coincide con los estudios de impacto de decisión terapéutica realizados en Estados Unidos.
3333
Resultados
Recomendación Terapéutica Pre y Post RS
Número de Casos (%)
QT a HT 22 (20.6)
HT a QT 12 (11.2)
Sin cambio de tratamiento 73 (68.2)
Total 107 (100)
El cambio terapéutico mayor (20,6%) fue de recomendar tratamiento con quimio-hormonoterapia a hormonoterapia sola.
3434
Oncotype DX®
3535
PRKi-67STK15SurvivinCyclin B1MYBL2
GSTM1
Beta-actinGAPDHRPLPOGUSTFRC
Grupo Receptor HormonalProliferación Referencia
DCIS Score:• Variable continua • Número entre 0 – 100
DCIS Score™: Selección de Genes
CRISIS
Coste-efectividad
Clasificación según RSCoste para n pacientes
Costes contemplados
Coste pacientes con RS Bajo (n=18) 138.655 € Oncotype + trat. Hormonal
Coste pacientes con RS Intermedio que no
recibe quimioterapia (n=4) 29.906 € Oncotype + trat. Hormonal
Coste pacientes con RS Intermedio que recibe
quimioterapia (n=4) 65.362 €Oncotype + trat. Quimioterapia + trat.
Hormonal
Coste pacientes con RS Alto (n=10) 160.433 €Oncotype + trat. Quimioterapia + trat.
Hormonal
Oncotype DX: datos farmacoeconómicosCoste para 36 pacientes
• Según los estudios el 50% de pacientes presentan un RS bajo (sólo HT), un 22% un RS intermedio, y un 27% RS alto.• En el estudio español, la mitad de pacientes con RS intermedio no hizo QT• El coste total del tratamiento para 36 pacientes utilizando Oncotype DX sería de 394.356 €. > El Hospital obtendría un ahorro valorado en 84.642 €
3838
Caso clínico
• Mujer de 55 años postmenopausica que presenta un cáncer de mama ductal infiltrante– Tamaño del tumor 1 cm.
– ER/PR IHQ positivos.
– HER 2 IHQ negativo.
– Ganglio centinela negativo.
– Excelente estado general.
¿Como se debería evaluar su tratamiento?¿Cual es el riesgo de recurrencia de la enfermedad?
¿Se beneficiaría de hormonoterapia o de quimioterapia?
Oncotype DX®Recurrence Score® resultado
CLINICAL EXPERIENCE
RESULTS
11Recurrence Score =
Patients with a Recurrence Score of 11 in clinical validation study had an Average Rate of Distant Recurrence at 10 years of 7.4% (95% CI: 4.9%, 9.8%)
4040
Oncotype DX® :
MammaPrint
MammaPrint
van’t Veer LJ, et al. Nature. 2002
BUENA FIRMA FIRMA POBRE
SG 10 años 95% 55%
SLP 10 años 85% 51%
MammaPrint
40% de buen perfil ~4% mueren por el cáncer
~96% sobreviven
60% de mal perfil~50% mueren por el cáncer
50% sobreviven
151 Pacientes
Van der Vijer M et al. NEJM 2006
Curación por terapia hormonal
T1, N0, ER+, Grade 2.
El desafio: identificar aquellos pacientes que se beneficiarán de la quimioterápia
Curación quirúrgica
Candidatos a quimioterápia
van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536
• Puesta a punto de la técnica
�78 pacientes (mujeres)
� N0
� <55 años
� Tumor <5cm
� 44 sin metástasis a 5 años (Buen pronóstico)
� 34 con metástasis a 5 años (Mal pronóstico)
� 2 terapia hormonal y 3 quimioterapia.
Microarray de 25.000 genes
Selección de 5.000 genes
Selección de 231 genes
Selección de 70 genes
van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536
Buen
pronóstico
Mal
pronóstico
Umbral
Tu
mo
res
(78
)Genes pronóstico (70)
Sensibilidad 91%
Especificidad 73%
Blanco: c/met. a 5 años
Negro: s/met. a 5 años
van ‘t Veer et al. Nature. 2002; 415:530-536
Valor pronóstico
Buyse M et al. J Natl Cancer Inst. 2006;17:1183-92
van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999-2009
• 295 pacientes (mujeres) estadios I o II
� Banco de tumores de tejido fresco (Neatherland Cancer Institute)
� <5cm
� <53 años
� 151 Nódulo negativo
� 144 Nódulo positivo
� Quimioterapia y/o hormonoterapia
� 10 de los 151 nódulo negativos
� 120 de los 144 nódulo positivos
�Perfil pronóstico es independiente del estatus
ganglionar
• Resultados:
�180 Mal pronóstico
�115 Buen pronóstico
Valor pronóstico
MammaPrintMammaPrint
van de Vijver et al. N Engl J Med. 2002; 347:1999-2009
• Total de pacientes (295)
� Probabilidad de no desarrollar metástasis
� Supervivencia global
• 302 pacientes de 5 centros distinto (3 países)
� < 61 años
� Tumor < 5 cm (T1-T2)
� N0
� Sin terapia adyuvante
10-year DMFS = 90%
10-year DMFS = 71%
Buyse M et al. J Natl Cancer Inst. 2006;17:1183-92
Source: Femke de Snoo et al. 2009. Surgical Oncology 18, 366-378
Buyse M et al. J Natl Cancer Inst. 2006;17:1183-92
• 302 pacientes de 5 centros distinto (3 países)
� < 61 años
� Tumor < 5 cm (T1-T2)
� N0
� Sin terapia adyuvante
94% de las metástasis en los primeros 5 años caen
en el grupo de alto riesgo de MammaPrint
Valor predictivo
Straver ME et al. Breast Cancer Res Treat. 2010; 119(3):551-8
Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61
• 541 pacientes (provenientes de 6 estudios)
� Mediana de seguimiento 7.1 años
� T1-T3
� N0-N1
� M0
� Cirugía conservadora ó mastectomía
� Terapia endócrina / terapia endócrina + quimioterapia
� Ciclofosfamida, metotrexato y 5FU (CMF) ó antraciclinas
� Tamoxifeno
Criterio de inclusión
BCSS: breast cancer specific survival
Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61
Valor predictivo de la firma genética
� Supervivencia específica de cáncer de mama
DDFS: distant disease free survival
Knauer M et al. Breast Cancer Res Treat. 2010. 120(3):655-61
Valor predictivo de la firma genética
� Supervivencia libre de enfermedad
Informe de resultados
TargetPrintEstatus de ER/PR/HER2
Informe de resultados
BluePrintClasificación molecular
Clasificación molecular
Sorli T et al, PNAS 2001
SymphonyConclusiones
SymphonyCase study
Estudio de un caso
Tamoxifeno + CT
Estudio de un caso
Impacto clínico
“No le dimos quimioterapia y por lo tanto preservamos su fertilidad! Decidimos retrasar el tamoxifeno por
un año, así puede gestar su hijo”.
Dr. Peter Beitsch
Tamoxifeno
Spanish situation
Symphony
Coste-efectividad
Gracias
11
Treatment Recommended by St. Gallen
Clinical Decision-Making Protocols
MMP LOW RISK
MMP HIGH RISK
Total (N)
LOW RISK No
Chemotherapy (%)
COST of ChemotherapyALL PATIENTS
SAVINGS OF EXCLUDING
Chemotherapy (LOW RISK)
COST OF SCREENING
MMP
NET SAVINGS
TOTAL
ET, consider CT
ER+, HER2-(Gr II or LN 1-3 or 2-
5cm)
186 137 323 58% 2,249,695 € 1,295,490 € 864,025 € 431,465 €
Potential Cost Savings in Chemotherapy & Treatment/Prevention ofAssociated Adverse Events
Chemotherapy Treatment Components Average Cost
Cost of Chemotherapy Drugs 1,002€
Cost of Administration & Monitoring 1,646€
Cost of Treatment of Adverse Events 756€
Cost of Preventing Adverse Events 3,561€
Total Cost 6,965€
Lacey et al. (2011).”Cost utility of the 21-gene breast cancer assay in the Irish healthcare setting”, 2010.
The Potential Net Cost Saving of 431,465€ accounts for 20% of Chemotherapy Total Cost
Direcciones futuras …
N=6000 pts(Mammaprint)
N=10500 pts(Oncotype Dx)
NUEVOS SUBGRUPOS CLINICOS DE CÁNCER DE MAMA
Curtis. Nature. 2012
Conclusiones
• El cáncer de mama es heterogéneo.
• Los firmás génicas aportan información
pronóstica y predicitiva
• Actualmente solo son útiles en tumores
hormonosensibles.
7474
7575
7676
7777
7878
7979
8080
8181