Acto Biol6gica Colombiono, Vol, 9 No.2, 2004 25

LA CELULA DE SCHWANN

The Schwann Cell

SANDRA PERDOMO"', CLARA SPINEL'·''Laboratorio de Bioflsica, Centro Internacional de Fisica, Colombia'Universidad de la Sabana, Colombia.'Departamento de Biologla, Facultad de Ciencias,Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogota.

Presentado en abril 20 de 2004, aceprado en julio 28 de 2004

RESUMENLas neuronas son las celulas del sistema nervioso y estan recubiertas y protegidas porcelulas gliales. En el sistema nerviosos periferico las celulas de Schwann (CS) son lagila de los nervios. Las prolongaciones 0 neuritas (axon y dendrita) de los cuerpos delas neuronas son recubiertas por las CS y constituyen las fibras nerviosas. La relacionIntima entre la CS y la neurita se determina durante el desarrollo embrionario. La CSes esencial en la migraci6n correcta de las neuritas hacia su destino final, pero a suvez las neuritas inducen la maduraci6n de las CS. Esta interaccion entre CS y neuriteesra determinada por factores paracrinos y receptores de membrana de las dos celu-las que interactuan, induciendo la diferenciaci6n de las CS en mielinizadas 0 no, de-terminando el numero de CS necesarias para cubrir las neuritas, formaci6n adecuadade la vaina de mielina y relacion correcta de la CS con la matriz extracelular. De estamanera se forma la fibra nerviosa que culmina inervando 0 recibiendo estfmulos enla peri feria del cuerpo. Las CS tam bien son la clave de la regeneraci6n de las neuritasen caso de dano de un nervio periferico.

Palabras clave: celula de Schwann, diferenciacion, mielina, factores autocrinos yparacnnos.

ABSTRACT

The neurones are the cells of the nervous system and are surrounded and protected byglials cells. In the peripheral nervous system the Schwann cells (SC) are the glia of thenerves. The prolongations or neurites (axon and dendrite) of the neurones bodies aresurrounded by the SC to form nervous fibers. The intimate relationship between the SCand the neurite is determined during embryonic development. The SC is essential for thecorrect migration ofthe neurites towards their final destination, but the neurires induceSC maturation as well. This interaction between SC and neurite is determined byparacrine factors and membrane receptors of the two interacting cells, inducing thedifferentiation of SC in myelinic and non-myelinic, determining the correct number ofSC necessary to surround the neurites, the adequate formation of myelin and the correctrelationships of the CS with the extracellular matrix. In this way the nervous fiber

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innervating or receiving stimuli in peripheral tissues is formed. The SC has also a keyrole in the regeneration of the neurites after damage of a peripheral nerve.

Key words: Schwann cell, differentiation, myelin, autocrine and paracrine factors.

INTRODUCCION

La asociacion de neuronas con sus celulas gliales forma el tejido nervioso, que deacuerdo a su organizacion se divide en sistema nervioso central (SNC) constituido parencefalo y rnedu!a espinal y sistema nervioso periferico (SNP). La funcion esencial deltejido nervioso es la comunicacion entre sus celulas y con las celulas blanco queinerva, esto a su vez depende de recibir, producir (excitabilidad) y transmitir senales(conductibilidad).

EI SNP comprende todo el tejido nervioso situado fuera del SNC y su funcion basicaes mantener a todos los otros tejidos del cuerpo en cornunicacion con el SNC. De estamanera todas las funciones del organismo se inregran siendo conrrolada la acrividaddel individuo como un todo. EI SNP comprende ganglios, nervios y terminacionesnerviosas que de acuerdo al tipo de estfrnulos pueden ser voluntaries 0 involunrarios(sistema nervioso autonorno). Los ganglios estan conformados por los cuerpos de lasneuronas 0 pericariones rodeados por las celulas gliales satefites 0 capsulares (Fig.1A). A su vez, el ganglio esta recubierto par una capsula fibrosa que es el equivalentedel perineuro y epineuro del nervio. Los ganglios de la rarz dorsal estan constiruidospor neuronas sensoriales bipolares generalmenre, con prolongaciones muy finasIlamadas neuritas de lado y lado del pericarion. La neurite axon penetra en la medulaespinal y antra en contacto con neuronas motoras de la medula: la otra neurita 0 den-drita se reune en el nervio y forma la terminaci6n sensorial que recibe los impul-50S perifericos del cuerpo. De la rnedula espinal sal en los axones de las neuronas delSNC que se reunen tambien en el nervio (Fig. 1B) Yenvfan la respuesta a los tejidosperifericos formando las terminaciones rnororas 0 efectoras (Bloom y Fawcett, 1975;Sabotta y Hammersen, 1980), existen ganglios de neuronas del sistema voluntarioy otros del sistema autonorno.

Los nervios estan constituidos por fibras nerviosas que son las neuritas, recubiertaspor las celulas de Schwann (CS) 0 glia del SNP. Las fibras nerviosas pueden ser rnie-Irnicas 0 amielrnicas. La mielina es el replegamiento continuo de la membrana plas-matica de la CS sobre una sola neurita. En las fibras nerviosas amielfnicas, la CS noforma mielina y recubre varias neuritas (Fig. 1C). Cada fibra nerviosa (neurita(s) masCS) esta rodeada por una membrana basal que entra en relacion directa con el tejidoconectivo denominado endoneuro, y este a su vez, reline a las neuritas formandopaquetes de fibras nerviosas. Diferentes paquetes de fibras nerviosas son agrupadospor el perineuro (celulas perineurales) formando los fasdculos nerviosos. EI perineuroesta consriruido por celulas que se agrupan en laminas densas y muy resistentes a latraccion mecanica y que mantienen el equilibrio ionico de los fasdculos nerviosos.Varios fasdculos son reunidos y recubiertos por tejido conectivo lIamado epineuro que

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recubre el nervio completamente (Fig. 1B) (Bloom y Fawcett, 1975; Sabotta yHammersen, 1980). En general los nervios voluntarios estan separados de losaut6nomos, pero a veces las fibras aut6nomas corren dentro de los fasdculos denervios voluntarios como en el nervio ciatico.

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Soma de neurone(Pertccrtcn )

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FIgura 1. A. Esquema de un corte a craves de un ganglia nervioso. B. Esquema de un corte transversaldel nervio ciatico. Ep: epineruro; P: perineuro; En: endoneuro. C. Esquema de un corte transversalde fibras mielfnicas y amielrnicas

ORIGEN Y GENERACl6N DE LAS CELULAS DE SCHWANN

Las CS se originan a partir de la cresta neural (Harrison, 1924; Weston, 1963;Webster, 1976; Carpenter y Hollyday, 1992; Marusich y Weston, 1992; Zimmer y LeDourain, 1993), de donde se derivan tarnbien la teloglia de las terminaciones rnotorassomaricas, las celulas satelites 0 capsulares que recubren los cuerpos de las neuronassensoriales, la glia de los ganglios sirnpaticos y parasimparicos y la glia de los plexusdel tubo digestive (Bloom y Fawcett, 1975). Exiscen, algunas CS de la porcion proxi-mal del asta ventral que se derivan del tubo neural ventral (Weston, 1963; Rickmannet 01., 1985; Loring y Erickson, 1987; Lunn et 01., 1987; Carpenter y Hollyday, 1992;Anderson, 1993). Se han descrito diferenres clases de celulas intermediarias que estanimplicadas en la diferenciaci6n de las CS. Las primeras, denominadas celulas precur-soras de CS, fueron identificadas como un tipo diferente de celulas gliales; se encuen-tran en nervios perifericos de rata en el dla embrionario E14 y E15, yen raton E12y E13. La supervivencia y diferenciaci6n de una celula precursora de CS depende delas sefiales axonales secretadas por las prolongaciones de las neuronas en desarrollo,como la familia de los facto res de crecimiento Ilamados neuregulinas. Las CS inmadu-ras son la segunda clase, se presentan en los dras cercanos al nacimiento, en el dtaEll en rata y ElSen raton. En esre momento es cuando las CS inmaduras comienzana diferenciarse. Los receptores ErbB3 y ErbB2 de estas celutas modulan la prolifera-cion y la migraci6n de las CS; se cree que estos receptores reciben sefiales de las neu-

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regulinas (Carroll, et a!., 1997; Dong, 1997; Henion y Weston, 1997). La tercera clasecorresponde a la diferenciaci6n de las CS del adulto que se realiza cuando entra enrelacion con los axones 0 neuritas. Los axones de diamerro mayor a 1 IJm son los pri-meros que envuelven las CS y sobre los cuales se forma la mielina; mientras que variesaxones de diamecro menor a 1 prn son recubierros par una CS que no formara mielina.Tres eta pas de transicion se han descrito durante la diferenciaci6n de las CS: la tran-sici6n de las celulas de la cresta a precursoras de CS; de precursoras a CS inmaduras,y final mente, la formacion de los dos tipos de CS, etapa axon-dependiente y reversible(Bronner-Fraser, 1993;Jessen y Mirsky, 1997). Cuando las CS pierden su contacto conel ax6n, ya sea durante el desarrollo embrionario 0 en el nervio adulto, sufren cam biosmorfol6gicos drasticos y en la expresi6n de sus genes, 10 que las conduce a la forma-ci6n de una unica poblaci6n de CS comparable, pero no identica a las CS inmadurasde los nervios en desarrollo embrionario. Estas celulas CS "inmaduras" crean un am-bienre favorable, que conduce a la regeneraci6n de los axones, proceso relacionadocan la expresi6n espedfica de factores de crecimienro y molecules de adhesion ce-lular. Las CS pueden sobrevivir inicialmente en ausencia de contacto axonal por regu-laci6n autocrina, siendo la base de la regeneracion y de la reparacion de los nervioscuando son lesion ados. EI reestablecimienro del contacto apropiado con el axon Ilevaa las CS a su rediferenciacion y posterior miefinizacion cuando la fibra es mielfmca(Wood y Bunge, 1975; McCarthy y Partlow, 1976; DeVries etal., 1982; Pleasure etal.,1985; Jessen y Mirsky, 1991; Jessen y Mirsky, 1997).

CONTROL DE LA DIFERENClACl6N DE LAS CELULAS DE SCHWANN

EI desarrollo de las fibras nerviosas mielfnicas en el SNP depende de multiplesinteracciones entre los axones y las CS. Las sustancias troficas secretadas par los axo-nes promueven el crecimiento y diferenciacion de las CS incluyendo la expresi6n deantfgenos especlficos (Wood y Bunge, 1975; Salzer et al., 1980; Jessen y Mirsky,1991); a su vez, las CS sintetizan y secretan varias molecules que promueven el creci-miento de las neuritas, unas son protefnas de membrana como NCAM y N-caderina,y otras son facto res secretados que van a entrar en contacto con al axon. La respuestade elongacion del axon depende de las protefnas espedficas que presente la membra-na del axon, como [a g integrina, receptores para L1, NCAM YNccaderina que medianel contacto axon-Co en una regulaci6n espacio-temporal (Grumet y Edelman, 1984;Martini y Schachner, 1986; Hatta et al., 1987; Letourneau et al., 1991).

EI cultivo celular 0 rnodelos in vitro, han permitido estudiar las celulas bajo condicio-nes controladas, por esto se han desarrollado muchas tecnicas para investigar lasinteracciones entre los axones y las CS; como tambien en el desarrollo embrionario deani males de experimentacion 0 modelos in vivo. Los eswdios in vitro e in vivo han per-mitido identificar moleculas de adhesi6n celula a celula 0 celulas a matriz extracelular(MEC) implicadas en la interaccion CS-axon; como las simi lares a las inmunoglobu-linas de la familia CAM y las calcio dependientes caderinas e integrinas. Las integrinaso receptores de la MEC, son las que mas se han estudiado en su relaci6n can la MEC,presentan un dominio RDG (arginina-glicina-acido aspartico) que es la regi6n prefe-rencial de union a diferentes moleculas de la MEC que ademas de adhesi6n envian

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mensajes a las CS, papel irnportanre en las interacciones celulares durante el desarro-llo del nervio. Jessel y Mirsky (1991 Y1997) enfatizan que las tres familias de proteinasde adhesion de superficie se expresan sobre una sola celula y las diversas interaccionesentre las celulas y entre estas y la MEC son influenciadas por su presencia 0 ausenciay sus interacciones espacio-temporales. AI inicio del contacto entre la CS mielfnicacon su ax6n, el epitope L1 Y L2/HNK-1 de las CS deja de expresarse cuanclo ha en-vuelto aproximadamente la mitad del ax6n y al mismo tiernpo se inicia la expresiongenica de la protefna asociada a la mielina MAG en la interfase CS-axon. Las pro-telnas Ll y NCAM estan involucradas en el contacto inicial entre las CS y los axones,entre varias CS, y entre los fasdculos nerviosos.

Las sen ales que regulan la diferenciaci6n de las celulas formadoras de mielina han sidohasta el momento poco enrendidas, pero en los ultirnos afios se han desarrollado avan-ces significativos. En el SNP se ha encontrado que p75NTR estimula Ia transici6n de CSprornielinica a miehnica, mientras que TrkC la inhibe, proporcionando un mecanismopara la accion del factor neurotrofico derivado de cerebro y de NT3 (Chan et 01.,2001;Cosgaya et al., 2002). Ademas, nuevos resultados sobre los factores de la transcripcionque regulan esta transici6n, demostraron que la activacion de NF-KB se requiere parala transici6n a CS mielfnica, en parte, por la activacion de Oct6 (Nickols et 01., 2003).Como Oct6, otro factor de transcripci6n POU (Pit-1/ Oct-1/2/Unc-86), Bm-Z se haidentificado que cola bora en el control de este importante punto de transici6n alfenoripo mielfnico (jaegle et at., 2003). Los componentes de la lamina basal de las CS,como la laminina, son necesarias para la correcta mielinizaci6n (Patton, 2000). En losultimos an os se ha estudiado como las rnoleculas de adhesi6n regulan la funcion de lacelula glial, en esre sentido, las CS poseen varios receptores que interactuan, can lam i-nina, incluyendo las integrinas a6~1, a7~1 ya6~4, como tam bien un peptidoglican demembrana, el distroglican que no es receptor de la matriz extracelular 0 integrina.

CONTROL DEL NUMERO DE CElULAS DE SCHWANN

En los nervios perifericos de mamfferos, la proliferacion de las CS se observa duranteel desarrollo embrionario 0 despues de una lesi6n de los nervios. Durante el desa-rrollo, las CS reconocen y entran en contacto con los axones qu~ a su vez estimulanla proliferaci6n de las CS. De una manera hom61oga, durante la regeneraci6n axonal,el crecimiento de las ramas axonales es seguida par una alta proliferacion de Cs. Sedesconoce la regulaci6n de la proliferaci6n celular; probablemente es dirigida porfacto res secretados como las neuregulinas 0 factores de crecimiento gliales. En ner-vios normales, los axones influyen sobre el numero total de CS; siendo excepcional en-Contrar CS sin neuritas. EI numero preciso de CS en el nervio, depende de la longituddel espacio internodal y del diametro axonal. La disminuci6n en el numero de CS tieneconsecuencias dramciticas como son la degeneraci6n axonal y la desmielinizaci6n delnervio, que causa patologfas como el Sfndrome de Guillain-Barre y la esclerosos mul-tiple (Ezpeleta, 2000). Cuando un nervio es cortado completamente (transecci6n ner-viosa 0 axotomfa total) se forman dos munones, el proximal que queda en contactocon los ganglios

1es decir, los axones quedan en contacto can los cuerpos de las neu-

ronas; y el distal, que queda unido al tejido blanco que inerva y pierde contacto con

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los ganglios, osea que fa porcion distal de los axones pierde el control del cuerpo de laneurona. Como resultado de esto, se inician una seria de procesos que conllevan a laremodelacion del mufion para estimular la conexion con el rnufion proximal y distaly prom over la regeneracion del nervio. Este proceso de remodelacion se denomina de-generacion Walleriana. Inicialmente las C5 degradan las neuritas y reabsorben estesdesechos, mientras proliferan vigorosamente incrementando su nurnero, La cantidadde C5 es reflejo de la distancia internodal original. Fibras nerviosas con internodoslargos presentan un mayor numerc de C5 durante la degeneracion Walleriana. Las C5se alinean una detras de otra forrnando columnas longitudinales recubiertas por unamembrana basal 0 lamina basal, denominadas Bandas de Bungner. Estas bandas deC5 proporcionan un ambience particularmente favorable para el crecimiento de lasramas axonales regenerantes provenientes del munon proximal. 5i no se hace este con-tacto durante los primeros 100 dlas de denervacion, las bandas Bungner comienzan aatrofiarse, las C5 mueren (sufren apopcosis) y sobrevive un numero de C5 bajo quefinal mente muere si no entran en contacto con axones del merton proximal. 0 sea queel contacto axonal es necesario a largo plazo para que vivan las C5, record em as queinicialmente las C5 viven y pueden praliferar por escimulacion autocrina (Pleasure et a/. ,1985; Jessen y Mirsky, 1991;Jessen y Mirsky, 1997). EI proceso de apoptosis ha sidoirnplicado en el control del numerc adecuado de C5 durante la regeneracion de nervioslesionados. Las neuregulinas derivadas del axon del mufion proximal previenen la apop-tosis de las Bandas de Bungner, sugiriendo que el nurnero de C5 es controlado principal-mente por la competencia par un soporte trofico.

REGULACI6N AXONAL DE lOS FENOTIPOS DE CElULAS DE SCHWANN

Las CS se clasifican como mielrnicas 0 amielfnicas, si presentan 0 no mielina. Las CSde fibras motoras amielfnicas envuelven varios axones y las CS de fibras mielfnicasenvuelven un solo axon. Hay pocas excepciones de esta relacion 1: 1 como en el ratondistrofico, donde mas de una vaina de mielina puede ser rnantenida por una sola celulade Schwann; 0 paquetes de axones pequefios pueden ser encontrados envueltos poruna CS en algunos nervios murinos normales. Existen otros fenotipos de C5 diferentesala forrnacion 0 no de mielina. Las celulas gliales de los plexus del intestino compartenmuchas propiedades con otras CS de los nervios perifericos, pero envuelven axones ypericariones como 10 hacen los astrocitos del SNC. Las celulas satelite que se encuen-tran en los ganglios sensoriales y autonomos, y las CS del nervio del olfato son fenotf-picamente distincas a otras CS del SNP (Raisman, 2004). En el nervio olfativo, las CSenvuelven paquetes de axones can un solo replegamiemo, similar al patron del iniciode la mielinizacion observado durante el desarrollo. La protefna acida fibrilar glial(GFAP) de los filamentos intermedios del citoesqueleto se expresa en CS amielfnicasyen celulas gliales entericas. Otras moleculas solo se expresan en CS amiel(nicas comoel receptor del factor de crecimiento nervioso (NGF) y L1. Estas moleculas que seexpresan espedficamente en las celulas, se emplean como marcadores para distinguirlas celulas por metodos inmunocitoqufmicos. Durante la denervacion las CS mielfnicasexpresan NGF, L1 YGFAP, marcadores caracterfsticos de fibras. EI contacto 0 no conel axon es la sefial mas importante para orientar el fenotipo de las CS, pero los meca-nismos moleculares por los cuales el axon influencia el fenotipo de las CS incluyendo

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la formacion de ia rnielina es desconocido, recordemos que el diarnetro del ax6nes dererminanre en esta diferenciaci6n fenotfpica. La longirud del ax6n se cree que esotro factor que determine el espesor de la mielina, porque en los axones largosse encuenrran las vainas de mielina mas gruesas. Sin embargo, estas relaciones depen-den a su vez de los facrores secretados por las celulas y los receptores de las membra-nas a moleculas de la marriz exrracelular 0 a celulas vecinas que conforman el nervio,mas alia del calibre axonal par SI solo. Se ha enconrrado que durante el desarrollo dela formaci6n de la mielina, la expresi6n de [a neurorregulina 1 tipo III (Nrg1-1I1) en lamembrana del ax6n determina el grosor de la capa de mielina, via el receptor ErbB(receptor cirosina quinasa especffico) de la CS por estimulaci6n paracrina, la sobreex-presion de Nrgl-111 induce la formacion de una capa de mielina mas ancha que la nor-mal, la expresi6n disminuida de Nrgl-111 induce una disminucion nororia de la capade mielina (Ffrench-Constanr et al., 2004; Michailov et al., 2004). Adicionalmente, seconoce que el aumento de mielina en la region del internodo es influenciado por la re-lacion de protefnas del ax6n y de las CS a este nivel, que a su vez derermina la expresionde las prorelnas de la matriz extracelular y de los receptores por estas protejnas en la CSy la expresi6n y acumulaci6n espedfica de los canales de sodio sobre la membranadel axon (Scherer y Arroyo, 2002).

Las senales involucradas en la supervivencia de las CS, en la mielinizaci6n y en elmantenimiento de la mielina est.an siendo activamente estudiadas. El fen6meno de larnielinizacion 0 no en el SNP, proporciona un sistema particular para estudiar el papelde la influencia axonal sobre las CS y viceversa; al igual que las interacciones entre lascelulas gliales (astrocitos y oligodendrocitos) y las neruronas del SNC, escan siendoactivamente estudiados en diferentes modelos in vivo e in vitro. Actualmente, las CS sonmuy importantes en los estudios de regeneraci6n nerviosa, pues desde hace dosdecadas se han empleado en la regeneracion del SNP y SNC en sistemas in vivo e in vitro(Mirsky yJessen, 1999; Raisman, 2004), para entender las parologfas que implican laperdida de la mielina 0 tener modelos para restaurar la mielinizacion perdida en acci-dentes. Este es otro capItulo muy interesante en el estudio y entendimiento de la im-portancia de las CS en el area de la neurobiologla.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo se realizo gracias al apoyo financiero de la oficina de Investigaci6n (DIB,proyecra codigo No. 803648), del Departamento de Biologla, Facultad de Cienciasde la Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogota; de la Fundaci6n para la Pro-moci6n de la Investigacion y la Tecnolog(a del Banco de la Republica de Colombia,proyecto c6digo No. 1239; del Centro Internacional de Ffsica y del Bioterio del Ins-tituto Nacional de Salud.

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