1. La Granulomatosis de Wegener (GW), es una enfermedad relativamente rara, pero que cuando se presentaal clnico plantea diversos aspectos diagnsticos y teraputicos complejos. Para los investigadores, esmotivo de una gama bastante interesante de aspectos patognicos desde el descubrimiento de losanticuerpos anticitoplasmticos del neutrfilo (ANCAs), y sus interacciones diversas con el endotelio ydiferentes clulas del sistema inmune. Lo anterior aunado al creciente desarrollo del conocimiento en elcampo de las molculas de adhesin y de las citoquinas, tanto en lo que respecta a aspectosfisiopatolgicos como en lo relacionado con su utilidad como marcadores de actividad de la enfermedad.Motivados por una patologa apasionante como es la GW, cuyo conocimiento se va despejando con elavance de la ciencia, se decide realizar la presente revisin con el propsito de aportar en forma resumiday prctica, algunos frentes que plantea la enfermedad.Materiales y mtodosRealizamos una bsqueda amplia en la base de datos Medline haciendo nfasis en los ltimos diez aos(1990 - 2000), en lo que respecta a la GW en cuanto su etiologa, epidemiologa, patologa, patogenia yaspectos clnicos. Se estudiaron 650 resmenes, encontrando que 125 de ellos informaban los tpicosobjetivos de nuestra revisin, procediendo a la consecucin posterior de los artculos originales. Luego derealizar su lectura, encontramos de utilidad ampliar la bibliografa con algunos de los artculosreferenciados en dichos trabajos. Los artculos se clasificaron de acuerdo a sus objetivos y estrategias deejecucin, segn se trataran de revisiones, artculos originales o informe de casos. Procedimos a su lecturadetallada, anlisis y ordenamiento, para la posterior elaboracin de la revisin.DefinicinEnfermedad de etiologa desconocida caracterizada por un complejo clnicopatolgico en el contexto deuna vasculitis granulomatosa de los tractos respiratorios alto y bajo, glomerulonefritis y grados variables devasculitis de vasos de pequeo calibre1.HistoriaLa concepcin actual que tenemos de una enfermedad relativamente compleja como es la GW, es elresultado de la evolucin de la medicina a partir de la mitad del siglo XIX. El cambio de viejos paradigmascondujo a la medicina que disfrutamos en el presente; poco a poco los mdicos se fueron alejando de lasconcepciones mgicas, escudriando por diferentes mtodos las causas de las enfermedades. Se desarrollaas la medicina experimental, la microbiologa, la patologa, la radiologa, todas disciplinas que cambiaronpara siempre el enfoque de la ciencia mdica.La ocurrencia de un paciente con las manifestaciones de la GW en la antigedad, podra haber sido motivode disquisiciones religiosas, mgicas, elucubraciones donde se confunde lo sobrenatural con lo natural. Losmdicos de tiempos posteriores a Hipcrates, cuyos conceptos eran irrefutables, se basaron seguramenteen profundas divagaciones filosficas, en un mundo donde se empezaba a especular sobre el por qu delas cosas, y eso era lo importante2. As, los mdicos por varios siglos explicaron las enfermedadesrealizando juicios complejos pero con pocas o nulas respuestas teraputicas, lo que fue generando entrelos pacientes un ambiente de escepticismo, e incluso de burla. Con la presencia de Pasteur en la medicina,la concepcin empieza a ser diferente hasta nuestros das. Hoy en da un paciente vindose severamentecomprometido en su estado general y en varios rganos, como es el caso de la GW, exige a su mdico undiagnstico preciso, etiolgico, fisiopatognico, basado siempre en confirmaciones paraclnicas que cadavez van siendo ms complejas. Pero para poder dar una respuesta aproximada a dichos interrogantes, lamedicina tuvo que avanzar en el campo de las vasculitis, los tumores, las enfermedades granulomatosas,conceptos basados en el desarrollo de la anatomopatologa. Tambin haber buscado hasta la saciedad unagente infeccioso, haberle aplicado todos los mtodos que se iban desarrollando desde los puntos de vistadiagnstico y experimental.En 1931, Heinz Klinger describe el primer caso de la enfermedad que nos ocupa, considerndola como unaforma de poliarteritisnodosa (PAN)3. En 1936 Friedrich Wegener, describi la triada: vasculitis necrotizantegranulomatosa de los tractos respiratorios alto y bajo, vasculitis sistmica y glomerulonefritis necrotizantefocal4. En 1954, Jacob Godman et al., ampliaron estos conceptos en ms casos y depuraron mejor losaspectos patolgicos de la enfermedad5. Nuevas publicaciones van ampliando diversos aspectos clnicopatolgicos de la GW6-11.En 1964 aparecieron las primeras descripciones de anticuerpos dirigidos contra antgenos citoplasmticos

2. de granulocitos por parte de Faber et al12, y en 1973, por Allan Wiik, se realizaron las investigaciones quepermitieron llegar a la conclusin de la existencia de anticuerpos anticitoplasmticos del neutrfilo(ANCAs), y que su presencia se asocia con enfermedades colgenovasculares13. En 1982, Davies et al.,encuentran ocho pacientes con ANCAs positivos, que presentaban artralgias, mialgias, hematuria y encuatro de ellos hemoptisis, con cambios vasculticos, y desarrollo de glomerulonefritis necrotizantesegmentaria con formacin de medias lunas sin depsito de complejos inmunes 14. En 1984, Hall et al.describen cuatro pacientes ms con cuadros clnicos articulares, renales y pulmonares similares, dos deellos adems con vasculitis cutnea y dos con sntomas gastrointestinales15. Esto orienta seguramente aFokko Van den Woude et al. para que en 1985, concluyan luego de investigar sueros de pacientes con GW,que la presencia de un patrn especial en la inmunoflorescencia llamado "patrn citoplasmtico" de losANCAS (cANCAs), tendra una especificidad de 95% para el diagnstico de la GW 16; hechos que fueronposteriormente confirmados por otros17-18. Los ttulos de los ANCAs se correlacionan directamente con elgrado de actividad de la enfermedad, y se empieza a considerar su importancia patognica (W. L: Gross etal. en 1986)19. Otro patrn de ANCAs, el "perifrico" (pANCAs), se empieza a correlacionar con otros tiposde vasculitis como la PAN, el sndrome de Churg Strauss20-21, as como la glomerulonefritis necrotizantepauciinmune rpidamente progresiva (GNPI-RP)22-24, y otras enfermedades autoinmunes, como resultadode investigaciones hacia la dcada de los 80s.En 1988 Falk y Jennette, llegan al concepto de que los anticuerpos dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3), ycontra la mieloperoxidasa (MPO), se correlacionan con la presencia de cANCAs y pANCAs as como de GW ypoliangiitis microscpica (PAM), respectivamente25-26. Estos hallazgos fueron confirmados por otros27.Dos hechos muy importantes en cuanto el desarrollo del tratamiento de la GW, fueron el descubrimientode la cortisona y su utilidad en la enfermedad que nos ocupa, hacia 195028, y el efecto teraputico de laciclofosfamida al principio de la dcada de los 90s, que modific radicalmente el pronstico de laenfermedad, llegndose a remisiones en la gran mayora de los pacientes, aumentando muysignificativamente la supervivencia. Estos trabajos fueron llevados a cabo por un grupo de investigadoresdel Instituto Nacional de Salud de Los Estados Unidos (NIH), liderado por Gary Hoffman, Gail S. Kerr yAnthony S. Fauci29.En 1972 se describieron los dos primeros casos de GW en Colombia, por parte de los profesores GabrielToro, Odilio Mndez S., Hernn Alvarado C., EgonLichtenberg y Jaime Castillo G. 30EpidemiologaLa GW es una enfermedad de ocurrencia escasa. Se ha identificado en diferentes grupos etarios desde los 6a los 92 aos, con una edad media de 41 aos31. Se presenta con igual frecuencia entre hombres y mujeres,sin embargo, algunas series de pacientes han informado ligeramente ms frecuente en hombres quemujeres con una relacin de 1.7:11. Es ms comn en blancos, con un porcentaje de 91%, frente a los casosde raza negra con 8%31.La prevalencia en Estados Unidos es de 3 por 100.000 habitantes32, y en cuanto a la mortalidad, nosaproximamos al problema con un estudio epidemiolgico, el cual informa que entre 1979 y 1988, seregistraron 1784 muertes relacionadas con la enfermedad. Los casos nuevos se registraron principalmenteentre las estaciones de primavera (34.5%) e invierno (29.8%)33, dato que para algunos apunta hacia unaetiologa viral desencadenante34.EtiopatogeniaLa etiologa de la GW es desconocida. Han sido infructuosas las investigaciones dirigidas a demostrar unagente infeccioso. Sin embargo, para algunos investigadores el proceso inicial puede estar relacionado conla presencia de un virus, que como el parvovirus B19, podra producir un cambio genmico y comoconsecuencia uno fenotpico en los neutrfilos y fagocitos mononucleares en el tracto respiratoriosuperior34. Posteriormente el proceso se prolonga y ampla a otras estructuras.Los cambios ms importantes encontrados en los neutrfilos y fagocitos mononucleares, son la expresinanormal en sus superficies de protenas potencialmente antignicas como son la PR3 y la MPO, cuyapresencia promovera el desarrollo de los anticuerpos dirigidos contra ellos (c y p ANCAs)35. La expresinde dichos antgenos, cuando el proceso inflamatorio est ms avanzado es acelerado por la presencia delFactor de Necrosis Tumoral -a (TNF-a)36.

3. La fijacin de los ANCAs a sus respectivos antgenos en la superficie de los neutrfilos y fagocitosmononucleres, lleva a una alteracin en capacidad fagoctica y la activacin anormal de los mecanismos dedegranulacin y de liberacin de radicales txicos de oxgeno37. Se ha demostrado por ejemplo, unadisminucin en la actividad anticndida de los polimorfonucleares (PMN) de los pacientes con GW 38.Algunos autores consideran que esta alteracin se debe al desencadenamiento y posterior "agotamiento"de los mecanismos defensivos descritos37. Los ANCAs promueven en los PMN activados in vitro con TNF-a,la liberacin de radicales txicos de oxgeno y protenas de los grnulos, incluyndose citoquinas como lainterleuquina-1b (IL-1b), IL-8, IL-12, TNF-a, Factor de Crecimiento Transformante-b (TGF-b)39-43. El papel desta ltima protena en la gnesis de la enfermedad es de mucha importancia, dado que promueve latraslocacin de PR3 a la superficie de los PMN, hecho que se ha calculado experimentalmente, llegndosea conocer que el incremento en el fenmeno es de 51%, basados en modelos in vitro con PMN "iniciados"con dicha citoquina44. El TGF-b tambin est implicado en el desarrollo de la angiognesis, capacidadquimiotctica y en la formacin de granulomas45-46. La PR3 activa el TGF-b latente, comparable con elefecto similar que posee la plasmina47.En la unin de los anticuerpos a antgenos expresados en la superficie (PR3 por ejemplo), tambin seinvolucran receptores de la fraccin Fc de las inmunoglobulinas (FcgRII), siendo aqu importante lapresencia de b2-integrinas. El papel de la formacin de estos complejos inmunes en la patognesis de laGW, es motivo de investigacin36.La PR3 tambin se ha encontrado expresada en las clulas endoteliales, quiz a travs del estmulogenerado por diversas citoquinas, como son el TNF-a, las Interleuquinas -1a y 1b, y el g-interfern,generadas por neutrfilos y fagocitos mononucleares activados48. Los cANCAS in vitro promueven en lasclulas endoteliales, la expresin de molculas de adhesin como es la VCAM-1 cuyo contrarreceptor es laintegrina LFA-1 de los linfocitos B y T, basfilos, eosinfilos y monocitos, promovindose as su adhesin 49-50 . Un efecto similar se ha encontrado con el estmulo para la sntesis y expresin de la E- selectina51. Elaumento de la expresin de las molculas de adhesin a nivel tisular, por ejemplo en el rin, secorrelaciona con el grado de inflamacin y dao segn se evidencia en modelos experimentales 52, y enbiopsias de pacientes53. Tambin los ANCAs promueven la sntesis de citoquinas, en particular la IL-1b54.Ms complejo an es poder encadenar lo anterior anotado con el desarrollo de granulomas. Para algunosautores los cANCAs, que estn dirigidos contra la PR3 y que precipitan una degranulacin incompleta,conducen hacia un proceso crnico, con el ensamblaje de una reaccin inflamatoria que en ltimas lleva auna reaccin tan compleja como la granulomatosa45-46.La lesin de los vasos sanguneos inicialmente se debe a la fijacin de los neutrfilos y al efecto de suactivacin. Posteriormente participan clulas mononucleares55, situacin mediada por la IL-1 liberada delos neutrfilos54. En los tejidos se evidencia un aumento de la expresin de citoquinas proinflamatoriasadems de ANCAs56. Los blancos son la PR3 y la MPO presentes en la superficie de los PMN57-61.Otro grupo de anticuerpos diferente a los ANCAs, estudiados en la GW, son los anticuerpos anticlulasendoteliales (AECAs), los cuales inducen la expresin de diversas molculas de adhesin como son la E-selectina, la ICAM-1, la VCAM-1, as como la liberacin de citoquinas como son la IL-1, la IL-6, la IL-8 y laprotena quimiotcticamonoctica -1 (MCP-1)62. Los niveles de AECAs aumentan en el suero de lospacientes con GW activa63-64. De estos sueros se han purificado los anticuerpos, los cuales se han estudiadoin vitro, llegando a algunos expertos a excluir en algunas circunstancias su carcter citotxico intrnseco,incluso en presencia de complemento65.Tambin se ha estudiado la participacin de la inmunidad celular, con mecanismos de autoinmunidad biendefinidos, que ayudan para la generacin y perpetuacin de autoanticuerpos, y la generacin decitotoxicidad en forma directa66. En los granulomas del tracto respiratorio y a nivel glomerular, seidentifican clulas T CD4+ y CD8+67. El aumento del receptor soluble de la IL-2, aumenta su concentracinen sangre en pacientes con GW activa, lo que est en relacin con un aumento de la inmunidad celular enestos casos68-69. Se ha demostrado in vitro la activacin de las clulas mononucleares perifricas alexponerse a preparados purificados de MPO y PR-3, en pacientes "p" y c-ANCAs positivos70.No hay consenso en la presencia de una asociacin de la enfermedad con molculas HLA clase II 71-72. Elpolimorfismo de los receptores de fragmento Fcg de IgG (FcgR), puede ser factor gentico que influencia lasusceptibilidad a enfermedades autoinmunes e infecciosas73, que al ser investigadas en GW, se encontr

4. un Riesgo Relativo de sufrir la enfermedad del 3.3 (95% de IC 1.6-6.8), en cuanto la presencia de individuoshomocigotos para las formas R131 y F158 de Fcg RIIIa74.Basados en lo anterior expuesto, un autor propone los siguientes modelos patognicos de GW: 1- Losneutrfilos activados por citoquinas expresan PR-3. Los ANCAs reaccionan con dichos neutrfilosinduciendo la produccin de nuevas citoquinas que llevan a un efecto endotelial. 2- Las citoquinasestimulan las clulas endoteliales para la expresin de PR-3, induciendo la produccin de ANCAs, los cualesse fijan y activan a los neutrfilos. 3- Los neutrfilos se activan, liberando PR-3 a espacio vascular,induciendo la produccin de ANCAs, los cuales se unen a clulas endoteliales, generndose una reaccinantgeno anticuerpo75.PatologaLa histopatologa se constituye en el pilar diagnstico de la enfermedad76, principalmente lo relacionadocon las lesiones observadas en las biopsias transbronquiales y del tracto respiratorio superior, donde esevidente un compromiso inflamatorio granulomatoso necrotizante y la presencia de vasculitis77. Loanterior aunado a la biopsia renal, donde se aprecia una glomerulonefritis. Las lesiones granulomatosascursan por lo regular con necrosis central, y la obvia presencia de clulas gigantes de Langhans. A nivel delas arterias, venas y capilares se encuentra necrosis fibrinoide con infiltrado mixto polimorfonuclear ylinfocitario79. Se pueden apreciar en el 9% de casos, granulomas en la pared vascular80. El parnquimapulmonar adems de lo anterior anotado, presenta reas de necrosis con bordes irregulares (aspectogeogrfico), donde se pueden observar microabscesos y una reaccin inflamatoria extravascularinespecfica. Se informan adems los siguientes hallazgos: rinfiltrado con eosinfilos, hemorragia alveolar(caracterstica prominente en algunos pacientes donde se confirma la ocurrencia de capilaritis)81, fibrosisintersticial, neumonitis por colesterol82, neumona lipodica y diversos cambios bronquiales como son labronquiolitis necrotizante, bronquiolitis obliterante con neumona organizada,granulomatosisbroncocntrica, bronquiolitis folicular y estenosis bronquial 83-85. Es de anotar que ningncaso presenta todos los hallazgos anotados en un momento dado85. (Tabla 1).Tabla 1 . Hallazgos patolgicos en biopsias pulmonar abierta y devas respiratorias altas en pacientes con GW. Basados en Ref. 29. VARIABLE LOCALIZACIN DE HALLAZGOS PATOLGICOS SENOS NASAL PARANASALES LARINGE PULMN (n=60) (n=82) (n=27) (n=17) % CAMBIOS PARENQUIMATOSOS Necrosis geogrfica 20 56 18 68 Granulomas 47 59 23 59 Microabscesos 33 37 18 65 Microabsceso+granuloma 20 33 18 68 CAMBIOS VASCULARES Arterias Venas Granuloma en vaso 7 15 0 22 7 Vasculitis aguda 17 30 0 37 28 Vasculitis crnica 23 30 6 87 28 Necrosis fribrinoide 10 11 0 11 6 Cambios cicatrizales 0 4 6 40 16En el rin se aprecia una glomerulonefritis necrotizante segmentaria y focal en cerca del 80% de lospacientes. En el 8% se pueden encontrar cambios vasculticos y en el 3% granulomas. Los estudios deInmunofluorescencia revelan pocos depsitos de inmunoglobulinas y de complemento 86-88.Las lesiones de la piel consisten en vasculitis leucocitoclstica. Por la facilidad de obtener una biopsia de lamucosa nasal, algunos autores la han recomendado para fines diagnsticos80, 89-90. Se puede concluir quetiene bastante especificidad pero poca sensibilidad. Es de mucho valor si se logran encontrar las lesionesgranulomatosas y vasculticas, hecho que se presenta en el 23% de los casos29. Uno de los inconvenientes,

5. es que se trata por lo regular de una muestra muy pequea. La biopsia de mucosa de senos paranasales,presenta una situacin similar a la biopsia de mucosa nasal.Aspectos clnicosPor lo regular el paciente inicia su enfermedad con sntomas generales, consistentes en fiebre, anorexia,prdida de peso. La fiebre la presentan el 50% de los pacientes, y una prdida de peso mayor del 10%, el35% de los casos29.El compromiso del tracto respiratorio superior en algn momento de la enfermedad se da en el 92% de lospacientes29. Las quejas prominentes son sntomas a nivel de nariz, senos paranasales, odos, sinusitis yrinitis que no ceden con tratamientos convencionales; drenajes serosanguinolentos, epistaxis, dolor nasal yulceraciones dolorosas, son sntomas prominentes78. La otitis serosa media es la manifestacin tica mscomn, siguindole la prdida auditiva de tipo conductiva por compromiso a nivel de trompas deEustaquio, perforaciones timpnicas, lesiones de odo medio y condritis (Figura 1).Figura 1. Condritis severa del pabellnauricular en un paciente con GW.A esto se le suma la sobreinfeccin y el drenaje de material purulento78. La sobreinfeccin se debeprincipalmente a Staphylococcusaureus y menos frecuente a Pseudomona aeroginosa91. Es frecuente laresistencia a la antibioticoterapia. Algunos autores postulan que la presencia de Staphylococcusaureus esun factor determinante en las recadas92. En estados ms avanzados se desarrolla un dao irreversible en eltabique nasal con deformidad de la nariz en silla de montar 91. (Figura 2)Figura 2. Depresin en el tercio distal de lanariz (flecha), secundaria a lesin del tabique.Los tipos de compromiso traqueobronquial definidos por hallazgos broncoscpicos, son: estenosissubgltica (17%), traqueobronquitis ulcerosa con o sin pseudotumor inflamatorio (60%), estenosistraqueobronquial sin inflamacin (13%), hemorragia sin fuente identificable (4%)93.El tracto respiratorio inferior se compromete en el 85% de los casos, segn hallazgos histopatolgicos 29. Elespectro clnico va desde un 34% con compromiso asintomtico, hasta un 17% que se considera severo conpeligro para la vida29. Los sntomas ms comunes son tos, disnea, hemoptisis y dolor pleurtico 91.Las manifestaciones renales se presentan ms tardiamente que las anotadas en el tracto respiratorio.Consisten bsicamente en hematuria, hipertensin arterial y edemas de diferentes grados. El 18% de lospacientes presentan compromiso renal, y de stos el 70% lo desarrollan en los primeros dos aos 29. Laprogresin a formas severas puede ocurrir en pocos das94. La hipertensin arterial en general es pococomn, incluso en formas renales severas94.Las lesiones oftalmolgicas en la GW se informan en el 40% de los casos91, y son ocasionadas porcontigidad de un proceso inflamatorio o como consecuencia directa del fenmeno vascultico oautoinmune en las estructuras del ojo. Con respecto a la primera se encuentran la proptosis ocular (15 a22% de los pacientes) secundaria a pseudotumor inflamatorio y celulitis orbital, causante de prdida visualen el 8% de los casos95; la trombosis del seno cavernoso, la obstruccin nasolacrimal y la lesin de losmsculos extraoculares95. Las lesiones intrnsecas del ojo son: conjuntivitis, epiescleritis, escleritis (Figura3), ulceraciones corneanas, uveitis, lesiones de la retina y del nervio ptico (neuropata ptica isqumica) 29.Secundariamente se han informado la hemorragia vtrea y el glaucoma 91.Figura 3. Epiescleritis y escleritis en un paciente con GW.Ntese la congestin de los vasos epiesclerales.Desde el punto de vista musculoesqueltico, las artralgias, artritis y mialgias se evidencian hasta en el 67%de los casos29. Las formas de presentacin ms comunes de artritis son la monoarticular y la poliarticularde grados moderados91.El sistema nervioso se afecta en el 24% de los pacientes, siendo las manifestaciones ms comunes lassiguientes: lesiones cerebrales y de pares craneales por extensin a partir de senos paranasales,hemorragias intracerebral y subaracnoidea, lesiones directas de pares craneales, paquimeningitis,mononeuritis mltiple (en el 15% de los casos)29,91.La piel presenta manifestaciones en el 46% de enfermos, en forma de prpura palpable, lesiones ulcerosas,vesculas, ppulas y ndulos subcutneos. En la boca podemos encontrar lceras orales, lesiones enencas91.

6. A nivel cardaco encontramos: pericarditis (6% de pacientes), vasculitis coronaria (12% de casos), condiversas formas de presentacin (angina, infartos o arritmias)29.Otros rganos que pueden presentar lesiones y por ende manifestaciones clnicas son: mama, prstata,tracto gastrointestinal, vulva, crvix, uretra y partida1, 29, 91, 96.Curso y evolucinHasta en un 86% de los casos se pueden evidenciar algunas formas de morbilidad permanente, como son:prdida auditiva, deformidad nasal, estenosis traqueal, disminucin de la visin, restriccin pulmonar olesin renal29.El curso de la enfermedad es variable, existiendo casos con evolucin muy benigna, hasta otros conevolucin muy agresiva que en pocos das ponen en peligro la vida del paciente. Esto ha motivado aalgunos autores a tratar de identificar varias formas de GW; es as como se ha propuesto dividir los casosen: "GW limitada" o "no renal" (compromiso pulmonar solamente) y "GW clsica"35, 97. El primer grupotiene un curso benigno, responde bien a los esteroides y es de buen pronstico; carece de compromisorenal, o si lo tiene no se trata de una glomerulonefritis sino una forma de angiitis benigna. Algunosconsideran que dicha forma limitada no se puede considerar una GW, sino una forma de vasculitisgranulomatosa localizada91. Es de anotar que como se coment antes, el compromiso renal puede ser mstardo. Otro trmino que se ha empleado para esta forma limitada al tracto respiratorio de una vasculitisgranulomatosa es el de "granulomatosispatrgica", condicin que se ha visto asociada a colitis ulcerativa97-98 .La mortalidad ha sido modificada por los tratamientos indicados en la enfermedad. Primero con eladvenimiento de los glucocorticoides hacia 1950. La mortalidad en la era pre-esteroidea, era del 83% en 5meses, para tener luego una sobrevida promedio de 12.5 meses99. Con la adicin de ciclofosfamida en eltratamiento se obtiene una remisin de la enfermedad en el 75% de los casos 29. Las recadas de todasformas son comunes (Hasta en un 50% de casos), situacin que se puede estar modificando en el momentodada la indicacin de tratamientos de mantenimiento a largo plazo con dosis bajas semanales demetotrexate y/o trimetoprin-sulfametoxasol (T-S)100-104. La mortalidad se presenta principalmente porinsuficiencia renal, enfermedad pulmonar e infecciones29.Es de anotar que la cifras indicadas en cuanto morbimortalidad, pueden verse afectadas por el retardo enel diagnstico, condicin que en pases desarrollados puede presentarse hasta en el 30% de casos 29.Los pacientes de edad tienen una evolucin algo diferente, con una morbilidad mayor, principalmente anivel del sistema nervioso y muscular. Se presenta un compromiso similar al de la polimialgia reumtica,hecho que puede confundir inicialmente el diagnstico105. Se ha descrito adems un cuadro de vasculitispulmonar muy agresiva que es causa importante de muerte106. Los efectos txicos de los medicamentosson ms prominentes, y pueden contribuir a la morbimortalidad 107-108. Es claro tambin que un temor departe del mdico por indicar los medicamentos en las dosis recomendadas puede influenciar tambin elcontrol de la enfermedad106. Las sobreinfecciones son ms comunes en este grupo etario107. Hay quienespostulan que el tratamiento convencional de esteroide ms ciclofosfamida, es menos exitoso que en eljoven106.ParaclnicosPruebas generales de laboratorio:Entre un 65 y 75% de los pacientes con GW presentan grados variables de anemianormocticanormocrmica, un 40% tienen leucocitosis y/o trombocitosis29. La leucopenia y latrombocitopenia, son secundarias al tratamiento. La velocidad de sedimentacin globular (VSG), seencuentra elevada al igual que la protena C reactiva (PCR), siendo buenos indicadores de actividad 91.Hasta en el 60% de los casos hay positividad en el factor reumatoideo (FR), el cual se puede elevar enforma importante78. Las inmunoglobulinas (Ig M, Ig G, Ig M, Ig A) se encuentran elevadas en momentos deactividad de la enfermedad91. Los niveles de complemento suelen estar normales o ligeramenteelevados91. Las crioglobulinas rara vez estn positivas al igual que los ANAS y las clulas LE. Se han descritocasos aislados de coagulopata de consumo91. El Parcial de Orina, muestra grados variables de hematuria,proteinuria, cilindruria (principalmente de tipo hemtico)1.ANCAs

7. Son anticuerpos contra protenas contenidas en los grnulos azurfilos citoplasmticos del neutrfilo.Tambin pueden ser detectados en lnea promieloctica HL-60109. No presentan reaccin contra linfocitosni contra eosinfilos110. Luego de ser fijados en alcohol los neutrfilos se cargan positivamente, y se fijanen sitios de carga negativa a nivel citoplasmtico111. Su migracin se da en diferentes sitios dependiendodel tipo de grnulo. El suero del paciente es aplicado a los neutrfilos y luego fijados, aplicndose entoncesantiinmunoglobulina fluorescente, para poner en evidencia varios tipos de patrones 111.Los c-ANCAs, patrn clsico o citoplasmtico a la inmunofluorescencia (Figura 4), reconoce a la PR3110, unaserin-proteinasa neutra de 29KD. Se han informado en forma aislada en la literatura igual patrn deinmunofluorescencia en presencia de anticuerpos dirigidos a protenas catinicas de 57 KD y otra de 45KD110. Los c-ANCAs tienen una asociacin grande con la GW1, aunque tambin se ha descrito en forma muyocasional en enfermedad de Kawasaki112, poliarteritisnodosa (PAN), poliangiitis microscpica (PAM) ysndrome de Churg-Strauss78. Los c-ANCAs constituyen en la actualidad una prueba de bastante utilidadpara apoyar el diagnstico de GW, siendo una prueba sensible (66%) y especfica (98%) 1. Sus ttulos sonimportantes como marcadores de actividad1, 16, 18, e incluso como predictores de recadas113.Figura 4. Inmunofluorescencia indirecta utilizando neutrfiloscomo sustrato. Obsrvese la fluorescena tiendo el citoplasmade las clulas dando el patrn citoplasmtico o -ANCA.Los p-ANCAs, o con patrn perinuclear a la inmunofluorescencia (Figura 5), tienen como antgeno losgrnulos con mieloperoxidasa fundamentalmente (90% de los casos)110, aunque se han informadoanticuerpos que generan este patrn contra antgenos diferentes, entre ellos: elastasa 113, catepsina G114,lactoferrina115, azurocidina116. Los p-ANCAs se presentan con frecuencia en PAM, GNPI-RP25-26 y uvetisidioptica117. Condiciones donde puede tener importancia clasificatoria. Se ha sugerido por ejemplo,clasificar las glomerulonefritis rpidamente progresivas (con formacin de medias lunas), en tres tipos: lasmediadas por complejos inmunes, las mediadas por anticuerpos antimembrana basal y las "pauciinmunes",o p-ANCAs positivas.Figura 5. Inmunofluorescencia indirecta utilizando neutrfiloscomo sustrato. Obsrvese la fluorescena tiendo el borde de losncleos de las clulas dando el patrn perifrico o pANCA.Estas ltimas a su vez se dividen en forma idioptica, y asociada a vasculitis (GW o PAN) 118 (Tabla 2).Tabla 2. Algoritmo del anlisis serolgico de las glomerulonefritis rpidamenteprogresivas. ANCA: Anticuerpo Anticitoplasmtico del neutrfilo, MBG: MSembranaBasal Glomerular, CI: Complejos Inmunes, GN: Glomerulonefritis. Basado en Ref. 118 GLOMERULONEFRITIS RPIDAMENTE PROGRESIVA (GNRP)Con menos frecuencia y ttulos bajos los p-ANCAs se han encontrado en diferentes condiciones clnicascomo son: PAN110, lupus eritematoso sistmico (LES)119, artritis reumatoidea con vasculitis115, 120, colitisulcerativa y enfermedad de Crohn121-122, hepatitis autoinmune123, neoplasias124, uso de algunosmedicamentos como la hidralazina y los antitiroideos125, fibrosis qustica126, cromomicosis127,paracoccidioidomicosis128, sndrome de Sjgren129, dermatomiositis129, policondritisrecurrente130, sndrome antifosfolpidos131, endocarditis infecciosa132 y sarcoidosis133.Otro patrn de ANCAs llamado especfico o no especfico, con una fluorescencia citoplasmtica uniformeno granular, tiene poca importancia clnica133. Se han observado en un sinnmero de condicionesautoinmunes133.RadiologaEs importante destacar aqu el aspecto de la placa de trax en la GW. El hallazgo ms importante son losndulos entre 1 y 5 cms. de dimetro que se encuentran en los lbulos inferiores y medios de ambospulmones (Figuras 6 y 7)134. Pueden cavitarse o presentar patrones migratorios134. Por lo regular duranentre 8 y 12 semanas, aunque se han informado casos de persistencia mayores 134. Hasta en un 20% de loscasos se aprecian derrames pleurales de diferente grado29. Se aprecian infiltrados alveolares difusos en elcontexto de una hemorragia alveolar difusa135. En forma menos frecuente se encuentran

8. linfadenopatastanto hiliares como mediastinales78 y patrones de compromiso intersticial78. La TAC detrax define mejor estos hallazgos radiolgicos.Se debe realizan diagnstico diferencial con metstasis, neumonas o tuberculosis.Figura 6. Ndulos mltiples de diferente tamao, localizadoen los lbulos medios y superiores de ambos hemitrax.Figura 7. Ndulo pulmonar en la reginsuperior de hemitrax izquierdoOtras ayudas diagnsticasSe puede realizar espirometra, que puede cursar con patrones obstructivos, restrictivos o mixtos,dependiendo de las caractersticas de presentacin en un momento determinado 29. La broncoscopia tieneutilidad para observar diferentes patrones de compromiso traqueobronquial descritos antes, y para latoma de biopsias. El estudio microscpico del lavado broncoalveolar muestra abundantes neutrfilos adiferencia de la tuberculosis o la sarcoidosis donde predomina el patrn linfocitario135.Criterios diagnsticosLos criterios clasificatorios de la enfermedad, resultaron de comparar 85 pacientes con GW con 722controles con otras formas de vasculitis1 (Tabla 3).Tabla 3. Criterios Diagnsticos de la Granulomatosis de Wegener Inflamacin nasal u oral: presencia de lceras orales dolorosas o rinorrea purulenta o sanguinolenta. Radiografa de trax anormal: presencia de ndulos, infiltrados o cavitaciones. Sedimento urinario anormal: presencia de microhematuria (ms de 5 glbulos rojos por campo), cilindros hemticos. Inflamacin granulomatosa en una biopsia: inflamacin granulomatosa en pared vascular o en zona perivascular.Para propsito de clasificacin, se requierre la presencia de al menos dos de los cuatro criterios, con lo cualse obtiene una sensibilidad del 88.2% y una especificidad del 92%Marcadores de actividadLa necesidad de conocer el grado de actividad de la enfermedad en un paciente con vasculitis en suetapa previa al tratamiento, o durante ste para conocer una falta de respuesta teraputica, su mejora osu eventual recada, al igual que diferenciar las manifestaciones clnicas dadas por la enfermedad de lasocasionadas por reacciones medicamentosas o procesos infecciosos, se empieza a plantear luego deconocer un aumento significativo de la sobrevida de los pacientes con GW al incluir en su teraputica laciclofosfamida29. En diferentes momentos del seguimiento teraputico de un paciente debemos incluir,retirar, aumentar o disminuir la dosis de un inmunosupresor, reconocer recadas, tratar enfermedadesinfecciosas, para lo cual es de bastante ayuda para tomar una decisin, aplicar criterios clnicos omarcadores bioqumicos universalmente validados.La valoracin del estado de actividad de las vasculitis es una importante gua no solo para el clnico sinopara el investigador. Por ejemplo en los estudios multicntricos en los cuales se piensa valorar unmedicamento, o una prueba bioqumica potencialmente indicadora del grado de actividad, es necesariotener criterios unificados que deben manejar los investigadores. Estos criterios deben diferenciar en loposible las manifestaciones que dependen esclusivamente del proceso inflamatorio patognico de laenfermedad, con los relacionados por ejemplo con reacciones adversas medicamentosas o infeccionesconcomitantes. La reproductividad, credibilidad y la facilidad de su ejecucin, son los parmetros que debecumplir un esquema empleado.Criterios clnicos de actividadBasndose en los mtodos utilizados para el desarrollo de ndices de actividad y de dao en el LES,como son el BILAG136, y el SLEDAI137, para valoracin de actividad, y el "DISLE" (damageindex in systemiclupus erythematosus), en caso de dao138, se han planteado varias propuestas de criterios de actividad envasculitis,

9. como son el "SystemicNecrotizing Vasculitis DamageIndex" (SNVDI)139, y el "Birmingham Vasculitis ActivityScore (BVAS)140.Estos ltimo criterios, han sido validados y empiezan a ser aplicados en la actualidad en estudios donde serequiere valorar el grado de actividad de stas patologas. El BVAS, es un ndice clnico basado en elcompromiso de 9 rganos. La actividad se define adems segn si el compromiso del rgano es de inicioreciente (recentonset) o si ha sido permanente (currentlypresent). Cada sistema tiene un puntaje o"score", reflejo de su contribucin en la morbilidad del paciente. Por ejemplo, el compromiso renal tieneun valor mayor que el cutneo. Provee un instrumento til para examinar el valor de un examen delaboratorio propuesto como indicador de actividad o respuesta a un medicamento o tratamiento. Essimilar al BILAG o al SLEDAI en el LES.En el BVAS no solo se da una calificacin (score), sino que tambin define varios parmetros tiles paradefinir la situacin de un paciente determinado. Define como REMISIN, la ausencia de algn item delBVAS, RECADA MAYOR, como la presencia de un tem mayor del BVAS, o de varios items menores, hechosque ameritan un incremento en la medicacin inmunosupresora, y RECADA MENOR, la existencia de untem menor, o sntomas relacionados con manifestaciones sistmicas.En cuanto a los ndices de lesin, es aceptado internacionalmente el "Vasculitis DamageIndex" (VDI) 141, elcual ha sido recientemente validado. En el VDI se definen arbitrariamente como daos, los eventos quehan persistido por ms de tres meses en un rgano determinado.El Grupo Europeo de estudio de vasculitis "ECSYVASTRIAL" (EuropeanUnionStudyGroup of TherapeuticTrial in Systemic Vasculitis), ha acogido los anteriores criterios de actividad y dao para aplicar en laprctica clnica y en protocolos de investigacin. Estos criterios los definen como "VITAL" (VasculitisIntegratedAssessment Log), el cual es una "paquete" de medidas de valoracin142.Marcadores bioqumicosBasndose en el estudio de las sustancias que participan en los procesos inflamatorios, se ha planteadoque en su identificacin tanto en los tejidos como a nivel circulante, son elementos que no solo ayudan a lacomprensin de los aspectos patognicos de la enfermedades inflamatorias, sino tambin comoindicadores de actividad de una enfermedad determinada. Como el estudio de estos marcadorespotenciales sera poco prctico a nivel tisular, ya que se requerira la realizacin de biopsias para sudeterminacin, se impone su medicin a nivel sanguneo. No todas las sustancias que participan en lainflamacin se liberan a nivel circulante, es decir, no todas son "solubles".En el proceso inflamatorio autoinmune, participan entre otros elementos bioqumicos, diversos tipos deanticuerpos, complejos inmunes, molculas de adhesin, citoquinas y factores de crecimiento, algunos delos cuales son solubles y por ende, detectables en sangre. No slo su presencia es importante, sinotambin su variabilidad. Un buen marcador de actividad debe incrementarse lo ms pronto posible aliniciarse el proceso inflamatorio, lo mismo que debe disminuir prontamente al frenarse la actividad de laenfermedad como consecuencia de su evolucin natural o de tratamientos. Adems, los ttulos debenreflejar el grado de actividad, as, deben ser bajos si la enfermedad est leve o moderadamente activa, opor el contrario altos como consecuencia de una activacin mayor o grave.En lo que se refiere a la GW los principales marcadores propuestos son:- Reactantes de fase aguda- Molculas de adhesin- Citoquinas- cANCAs (anticuerpos anti-citoplasmticos del neutrfilo clsicos)- AECAs (anticuerpos anti-clula endotelial)- Marcadores de activacin o dao endotelial- Linfocitotoxina- Factor reumatoideo1. Reactantes de fase agudaLa sntesis de numerosos "reactantes de fase aguda" (ej: fibringeno, protena C reactiva y haptoglobina),son usualmente incrementados en una variedad de procesos infecciosos, inflamatorios, neoplsicos otraumticos. El incremento en la produccin de tales protenas o su expresin en pruebas de laboratoriocomo la velocidad de sedimentacin globular (VSG), a menudo han sido utilizadas como medidores de la

10. actividad de las enfermedades. Tales marcadores tienen el inconveniente de la carencia de especificidad ycada vez se nota que son menos sensibles con el desarrollo de nuevos marcadores de actividad. Estoshallazgos entran a cuestionar su papel como directriz en las indicaciones teraputicas de un pacientedeterminado. Esto se encuentra especialmente en las vasculitis como la GW, donde la VSG ha presentadodiscordancia con el grado de actividad en ms del 20% de los pacientes143.2. Molculas de adhesinLa liberacin de las molculas de adhesin desde la membrana celular a nivel circulante y fluidos(selectinas y molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas), se efecta por lisis enzimtica o porgeneracin de variantes sin dominio transmembrana y citoplasmtico.La E-selectina no se ha encontrado correlacionada con la actividad en la GW144, mientras las ICAM-1 yVCAM-1 si lo han hecho145-147, sin embargo en un estudio no se encontr correlacin con la VCAM-1146.3. CitoquinasLos niveles de IL-2, IL-2R y alfa-interfern se han notado elevadas en pacientes con GW, y se postula suposible papel como marcador de actividad148. Los niveles de TGF-b se correlacionan con actividad en las"vasculitis ANCA positivas"149.4. ANCAsLos cANCAs se han convertido en marcadores de actividad en la GW dado que sus ttulos se correlacionancon el grado de compromiso, siendo muy sensible para indicar el compromiso renal 150. Se ha informadopor ejemplo que sus ttulos descienden rpidamente con la respuesta al tratamiento con ciclofosfamida, ysu presencia puede indicarnos la necesidad de utilizar el medicamento 151. Igualmente los ANCAs hanservido de ndice de actividad en la PAM, Churg-Strauss y vasculitis inducidas por medicamentos152.5. AECAsSus ttulos se correlacionan con el grado de actividad de la enfermedad y se ha propuesto como mtodoindicador63-64.6. Marcadores de activacin o dao endotelialEn la actualidad se estn desarrollando trabajos para conocer el potencial de ciertos marcadores deactivacin o dao endoltelial como ndices de actividad en vasculitis. Estos incluyen el factor de vonWillebrand (vWB) y la trombomodulina, entre otros. Ya se ha investigado la trombomodulina comomarcador en la GW, y se correlaciona bien con los niveles de cANCA153. Un estudio previo habademostrado su utilidad en pacientes con LES154. En un informe el vWB no se correlacion con reactantes defase aguda. Acta como marcador especfico de dao vascular y fue til en monitoreo de vasculitis depequeo y gran calibre155.En un estudio multicntrico denominado SUMAVIN (surrogatemarkersfor vascular injury inpatientswithsystemic vasculitis), coordinado por el Dr Gary Hoffman de la Cleveland ClinicFoundation, seestn valorando estos marcadores. En dicho trabajo tambin se incluyen el estudio de varias molculas deadhesin (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1. PECAM-1), el FAP, productos de activacin del complemento,endotelina, autoanticuerpos a receptores Fc y el inhibidor del activador del plasmingeno tisular 156.7. LinfocitotoxinasComo ya se mencion, la participacin de las clulas T en la patognesis de la GW es un hecho importante.Estos leucocitos participan en la estimulacin celular que conlleva a la produccin de anticuerpos, ademsde poseer un efecto citotxico directo157. Se ha llegado a plantear que las linfocitotoxinas podran servirpara la medicin de actividad en las vasculitis158.8. Factor reumatoideoLa medicin de niveles del FR podra ser til como ndice de actividad en los casos de GW "seropositivas"(FR positivas)159.TratamientoCorticosteroides - ciclofosfamidaEl curso de la GW ha sido dramticamente mejorado con los esquemas de tratamiento basados en el usode corticosteroides y ciclofosfamida oral, como ya se haba anotado. Sin embargo aparece una nueva gamade efectos adversos que hay que tener en cuenta, relacionados con el uso de estos medicamentos.Los tratadistas recientes estn de acuerdo en indicar un esquema como el que sigue: Se indicaPrednisolona a 1 mg. /kg /da, dosis que se divide en 3 4 tomas en el da, durante 7 a 10 das. Luego se

11. pasa a una dosis nica matinal por 2 a 3 semanas. Segn la evolucin del paciente se puede pasar a dasalternos, hecho que minimiza efectos adversos muy molestos como es la miopata esteroidea, que en estospacientes, seguramente con neuropata perifrica de miembros inferiores, es un efecto muy indeseable eincapacitante, y el desarrollo de infecciones oportunistas. La dosis de esteroides se va disminuyendo paraseguramente retirarla alrededor del ao. Concomitantemente se inicia ciclofosfamida a la dosis de 2 mg/Kg/da, dosis total en la maana. No se recomienda dividir la dosis, o dar la medicacin en la noche, por elefecto nocturno del metabolito txico acrolena sobre la vejiga, causante de cistitis hemorrgica. Las dosisse ajustan dependiendo del recuento de leucocitos que debe mantenerse por encima de 3500 / mm 3, y elrecuento de neutrfilos por encima de 1500 /mm3. Se van realizando ajustes de la dosis dependiendo dedicho recuento, el cual se aconseja realizar cada dos semanas. Una vez completado un ao, se inicia eldescenso de la dosis, que puede ser de 25 mg cada 2 meses hasta suspender. Ocasionalmente las dosisdeben aumentarse por presencia de recadas160.Con el rgimen antes anotado el 46% de los pacientes pueden presentar por lo menos una infeccinoportunista, situacin que se debe sospechar y tratar oportunamente29. El 50% de tales infeccionesocurren con rgimen de corticoesteroides diarios29.Pacientes con enfermedad menos agresiva, pueden iniciar ciclofosfamida sola 29-160. El uso de pulso deciclofosfamida, no ha demostrado ser superior a la ciclofosfamida oral, y se le implica un mayor nmero derecadas161-166.Complicaciones relacionadas con el tratamientoEl 50% de los pacientes con ciclofosfamida oral presenta hematuria no glomerular, de los cuales el 70%presentan cambios de toxicidad en la cistoscopia29. Es ms frecuente cuando la dosis excede 100 gr. dosistotal (2.7 aos en promedio). El desarrollo de cncer de vejiga es otro riesgo potencial. La probabilidad esde un 5% en 10 aos, y 16% en 15 aos167. Se sugiere que ante la presencia de hematuria es mandatoria lacistoscopia. Un factor coadyuvante para el desarrollo de cistitis hemorrgica es el tabaquismo 67.Las infecciones oportunistas, son una situacin que aumenta la morbimortalidad. Los grmenescomnmente presentes son: virus Varicela zoster, Pseudomonas, Staphylococcus,Aspergillus,Cndidas, Haemophilusinfluenzae, P. carinni, Streptococcus, bacilo tuberculoso y las micobacteriasatpicas29.Otros efectos notorios a tener en cuenta en cada control clnico y paraclnico son depresin de mdulasea, hepatitis medicamentosa, sndromes mielodisplsicos, alopecia (17% de los casos ), efectos porCushing yatrognico, miopata esteroide (hasta en un 18% principalmente en viejos), diabetes mellitus(8%), cataratas (21%), necrosis asptica de la cabeza del fmur (3%), insuficiencia gonadal, con casos deamenorrea franca, y desarrollo de otras neoplasias diferentes a las de vejiga como son los linfomas (riesgode 2.4 mayor que poblacin general)29.Trimetoprim- sulfametoxazolBasados en un informe anecdtico de DeRemme168, en el cual observ mejora en pacientes con GWtratados con T-S, y recadas con su retiro, se ha motivado una gran controversia, si en realidad tiene unpapel en el tratamiento de la GW102. Es evidente que faltan ms estudios controlados, de difcil ejecucin,dadas las implicaciones ticas que planteara. Sin embargo, hay estudios que demuestran su utilidad enformas benignas de la enfermedad, al igual que disminuir el ndice de recadas si se utiliza en formapermanente una vez obtenida la remisin169. El mecanismo de accin es desconocido. Quiz sirva comoinmunomodulador, o por qu no controla grmenes implicados en la exacerbacin o perpetuacin delproceso inflamatorio. Un punto a favor de su uso sera como profilctico para infecciones oportunistas160.Varios autores recomiendan dar una tableta de T-S "F" de 800-160 mg tres veces a la semana160.MetotrexateSe utiliza como terapia combinada con corticosteroides en casos pocos severos, a razn de 0.3 mg /kg /unavez a la semana, dando un ndice de remisin hasta del 75%170-171. Tambin puede indicarse en casos conintolerancia o contraindicacin para el uso de ciclofosfamida. Tambin se han diseado esquemas paramantenimiento, una vez lograda la remisin con ciclofosfamida, con la ventaja de ser un esquema menostxico101.Tratamiento quirrgico

12. En caso de presentarse estenosis traqueal, se puede intentar si no hay una obstruccin muy grande quepone en inminente peligro la vida, infiltracin con esteroide. De persistir o ser ms severa se impone lainstalacin de Stent o la terapia con lser93. Un grupo de pacientes a los que se han aplicado estasmodalidades teraputicas tienen el inconveniente posterior de desarrollar traqueomalasia. Otrascomplicaciones relacionadas con los Stent son la migracin, la formacin de granulomas y lasinfecciones172. Por ltimo se impone la reseccin quirrgica78. Si hay inminente peligro de la vida porobstruccin se debe realizar traqueostoma. Esta ltima plantea el problema de que se forma una fstulacutnea de muy difcil cierre posterior.Las deformidades nasales se tratan de corregir una vez controlada la enfermedad desde el punto de vistafarmacolgico por lo menos durante un ao. Existen diferentes tcnicas de reconstruccin cosmtica de lanariz, donde puede requerirse injerto de hueso.La lobectoma o la neumonectoma, puede llegar a ser necesaria cuando existen sntomas localesrecurrentes, como son las neumonas postobstructivas y una terapia bajo broncoscopia no es exitosa 93.Otras modalidades teraputicasEn casos muy severos, se ha indicado la gamaglobulina173-174 y la plasmafresis175-176, como terapiaconcomitante con buenos resultados. La azatioprina177 y la ciclosporina178-180pueden indicarse en casos enlos cuales no exista respuesta o tolerancia a las indicaciones clsicas de tratamiento. Recientemente se haestudiado el micofenolato, inmunosupresor de la inmunidad celular de baja toxicidad aprobado para laprofilaxis de rechazo en transplante renal, con respuesta adecuado en el mantenimiento de 11 pacientescon GW en un perodo de 15 meses. Faltan estudios a largo plazo y con un mayor nmero de pacientes,adems de ser comparado con las terapias tradicionalmente aceptada181.