Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos
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Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos
“Un viaje desde la química medicinal a la química organofluorada”
26 de junio de 2012CONPLEJO DE AUDITORIOS USB
III Jornadas Galileanas
Simón E. López
Sección de Química OrgánicaDepartamento de QuímicaUniversidad Simón Bolívar
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Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos
Ubicación: Piso 2, edificio de Química y Procesos
Líneas de Investigación:. Diseño y Síntesis de nuevos compuestos con potencial actividad biológica:-Antimaláricos-Anticancerígenos-Antichagásicos-Antileishmania
. Síntesis Orgánica: Nuevas metodologías sintéticas para la obtención de compuestos heterocíclicos.
. Química Organofluorada
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Dónde comenzó todo …
Malaria: Un gran problema de salud pública
•Infección parasitaria causada por el género PlasmodiaPlasmodium (falciparum, vivax, malariae, ovale)
• > 300 millones de casos/año
• ~ 3 millones de muertes al año (mayoría niños <5 años de edad; 2003)
• Despliegue alarmanate de resistencia a los medicamentos tradicionales
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Resistencia a Medicamentos tradicionales para combatir la Malaria (2003)
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Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos
Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos: Fenotiazina-4-onas
J. Med. Chem., 1997, 40, 2726-2732
NH
S
O
X
R1
R2
NH
O2S
O
X
R1
R2
NH
O
X
R1
R2
O
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Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos
Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos:
NH
O N NMe2
N
O O
CF3
Cl
OH
ClCl
Cl
FloxacrineBelg. Patent. 818048, Hoechst,Feb. 13, 1975.
Kesten, S.J., et. al. J. Med. Chem.,1992, 35, 3429-3447
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Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos:
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Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos:
NH
S
O
X
R1
R2
NH
O2S
O
X
R1
R2
R1= R2= HR1= R2= CH3R1= H; R2= C6H5R1= H; R2= 3-CH3OC6H4R1= H; R2= 4-CH3OC6H4R1= H; R2= 2,3-(CH3O)2C6H3R1= H; R2= 3,4-(CH3O)2C6H3R1= H; R2= 4-ClC6H4R1= H; R2= 2,4-Cl2C6H4
NH
O2S
O
ClOCH3
OCH3
IC50= 4M
NH
O2S
O
X
CH3
CH3X= Cl, F
Primeros Inhibidores no-peptídicos de Falcipaína
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Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos:
N
O2S CO2H
X
R
Síntesis de 1-Aril -4H- 1,4-BenzotiazinasSustituídas (USB-S1, 1998)
N
O
CO2HF
F
F
N
HN
Tosufloxacin
N NH
N
O NH2
Cl
Pyrazolo-quinolonaAntimalárica
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Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas :
Cl
Cl SO2Cl
1)Na2SO3, NaHCO3, H2O, 100oC, 1h
2) HCl 10%3) NaOH (1equiv), EtOH, rt
Cl
Cl SO2NaBrCH2CO2Et,
DMF, 50oC,3h
O2S CO2Et
Cl
Cl1)CH(OEt)3, Ac2O, 115oC, 3h
2) ArNH2, EtOH, cat. H2SO4, reflux, 2h
O2S CO2Et
Cl
Cl
NH
R
K2CO3 (1.2 equiv),CH3CN, 18-crown-6,48-72 h
40-68% yield N
O2S CO2Et
R
Cl
Phosp. Sulfur and Silicon, 1998, 143, 53-61
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Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas:
Cl
SO2Cl
1)Na2SO3, NaHCO3, H2O, 100oC, 1h
2) HCl 10%3) NaOH (1equiv), EtOH, rt
Cl
SO2NaBrCH2CO2Et,
DMF, 50oC,3h
O2S CO2Et
Cl
1)CH(OEt)3, Ac2O, 115oC, 3h
2) ArNH2, EtOH, cat. H2SO4, reflux, 2h
O2S CO2Et
Cl NH
R
K2CO3 (1.2 equiv), DMF, AgNO3 5%,100 oC,1 h
78-92% yield N
O2S CO2Et
R
Cl Cl
Cl Cl
Cl
Phosp. Sulfur and Silicon, 2000, 156, 69-80. Magn. Res. Chem., 2000, 8, 386-387
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Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Asistida por Microondas
Cl
SO2Cl
1)Na2SO3, NaHCO3, H2O, 100oC, 1h
2) HCl 10%3) NaOH (1equiv), EtOH, rt
Cl
SO2NaBrCH2CO2Et,
DMF, 50oC,3h
O2S CO2Et
Cl
1)CH(OEt)3, Ac2O, 115oC, 3h
2) ArNH2, EtOH, cat. H2SO4, reflux, 2h
O2S CO2Et
Cl NH
R
K2CO3 (1.2 equiv), DMF,3-5 min MW
72-89% yield
N
O2S CO2Et
R
Cl Cl
Cl Cl
Cl
López, S.E.; Salazar, J.; Rebollo, O.; Restrepo, J. J. Heterocycl. Chem.,2005, 42, 1007-1010.
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Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Desulfonación inesperada
O2S CO2Et
Cl NH
R
K2CO3 (1.2 equiv), DMF, AgNO3 5%,100 oC,1 h
N
O2S CO2Et
R
ClCl
ClCl
+
CO2Et
Cl
Cl
Cl
OHCN
R
Phosp. Sulfur and Silicon., 2001, 175, 87-97
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Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Hidrólisis del éster
N
O2S CO2Et
Cl
R
NaOH 5%,
H2O-THFN
O2S CO2H
Cl
N
O2S CO2Bn
Cl
AlCl3, MeNO2,
OoC, anisole
R
R
N
O2S CO2H
Cl
R
Debencilación: Una alternativa?
Proyecto de Grado Lic. Química: Bianca Pérez (2006)
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Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
NCl
NH
NR1
R2R3
Lic. Edgar A. Valverde
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Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
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Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
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Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
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Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
![Page 21: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/21.jpg)
Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
N
NH
Cl
X
N
R2
R3
R1
R1= Cl, H R2 = R3 = Et ; R2, R3 = -(CH2)4-; R2, R3 = -(CH2)5-
N
NH
Cl
OH
NEt2
ISQ
N
NH
Cl
OH
NH-tBu
Cl
Oxidation to aquinoniminenot possible
AdditionalBinding sites,increase of lipophicity
TQ
Análogos Deoxo de Isoquina
Lic. Angel Romero(Tesis Doctoral en curso, USB)
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Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
Análogos Deoxo de Isoquina
Lic. Edgar A. Valverde (resultados sin publicar)
Colaboración en la Evaluación Biológica: -Prof.a. Lilian Spencer (Dep. Biología Celular, USB)- Prof. Timothy Egan (University of Cape Town, South-Africa)
N
NH
Cl
NR1R2
N
N NMe
N O
NEt2
Activitidad excelente en ratones infectados con Plasmodium Yoelli.
Muy buena actividad inhibitoriaDe la -hematina
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Diseño y síntesis de derivados 1,4-Ftalacinas con potencial actividad Antichagas y Anti-Leishmania
Análogos Deoxo de I1,4-ftalacinas
Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral en curso, USB)
Colaboración en la Evaluación Biológica y Análisis de RMN: -Dr. Xenón Serrano (IDEA)-Dr. Jaime Charris (Facultad de Farmacia, UCV)
N
N
N
X
Z
Z = nitro-aril, nitro-heterociclos
X = Cl, N-heterociclos
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NH
O
N
OCH3N
NH
O
N
R
3'
6
2-aryl-4(3H)-quinazolinones 2-aryl-4(1H)-quinolonesPotent Cytotoxic-antitumoral activity,Inhibitor of Tubulin Polymerization
Synthesis of 2-aryl-4(3H)-quinazolines:potential cytotoxic-antitumoral compounds
Diseño y síntesis de compuestos con potencial actividad anticancerígena
J. Chem. Res. (S), 2000, 258-259.Heterocycl. Commun., 2001, 5, 473-480.
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O
OOMe
OHMeO
HO
OHOMe
N
NH
O
R'
R
N
N
O2S
N
OH
N
N
O2S
OHN
Cytotoxic Activity
1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives4(3H)-Quinazolinones
Centaureidine (Polimnia fructicosa)
Flavones
Microtubule polymerization Inhibitors
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N
NH
O
R'
R
N
NH
O2SR
R1
O
OOMe
OHMeO
HO
OHOMe
Restrepo, J.; Pérez. Y.; Salazar, J.; Charris, J.; Arvelo F.; López, S.E. Heterocycl Commun, 2006, 5, 341.
1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives: Isosteric change
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NH2
Br SO2NH2
NH2
PPSE/CH2Cl2/heat
CF3CO2H
HN
O
CF3
PPSE/CH2Cl2heat
CF3CO2H SO2NH2Br
NHN
NH
O2S
CF3
Br+
F3C
O
R
61-80%
R
(6:4 ratio)
López, S.E.; Pérez, Y.; Restrepo, J.; Salazar, J.; Charris, J.. J. Fluorine Chem. 2007, 128, 566.Review: López, S.E.; Restrepo, J.; Salazar, J. J. Chem. Res., 2007, 497.
Polyphosphoric acid Trimethylsilyl Ester: Useful Reagent for the preparation of trifluoromethyl substituted 1,2,4-
benzothiadiazines
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X
NH2
SO2NH2 X
NH
N
O2S
R
Benzoic acids, PPSE,Toluene, reflux, 4 h,65-88%
Benzaldehydes, NaHSO3 (2.5 equiv)DMAc, 165°C, 3-4 h,75-92 %
X
NH
NH
O2S
R
Benzaldehydes, NaHSO3 (1.5 equiv)DMAc, 160°C, 3-4 h,45-80 %
Benzaldehydes, NaHSO3 (2.5 equiv)DMAc, MW, 15-17 min,70-90 %
Restrepo, J; Ortiz, S.; Salazar, J; López, S.E.Phosp. Sulfur Silicon, 2011
X= Br, Cl, F
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Br
NH
N
O2S
OMe
N
NH
N
O2S
OMe
10% mol CuI, 20% mol L-ProlineBasePyrrolidine
Entry Base Amine (equiv) Solvent Temp (°C) Time (h) Yield (%)
1 K2CO3 1.5 DMF 110 30 -
2 K2CO3 1.5 DMAc 110 30 -
3 K2CO3 1.5 DMSO 110 30 -
4 K3PO4 1.5 DMSO 100 24 < 10
5 K3PO4 5 None 90 20 80
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O2S
N
NH
H3CO
O2S
HN
NH3CO
![Page 31: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/31.jpg)
Dr. Helen Restrepo
Br
NH
N
O2S
OMe
N
NH
N
O2S
OMe
10% mol CuI, 20% mol L-ProlineK2CO3,Pyrrolidine (1.5 eq),DMSO80-110 oC, 12-30 h
![Page 32: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/32.jpg)
Colchicine Binding Pocket
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Química Organofluorada: ¿Por qué Flúor?
. F: Elemento más electronegativo de la Tabla Periódica
. Ocupa el lugar número 13 entre los elementos mas abundantes de la Tierra
. Es el Halógeno más abundante
. Sólo se conocen 12 productos naturales organofluorados versus 3500 compuestos naturales organohalogenados conocidos.
O´Hagan, D.; Schaffrath, C.; Cobb, S.L.; Hamilton, J.T.G, Murphy, C.D. Nature, 2002, 416, 279
Flúor: Un sustituyente común en compuestos sintéticos con actividad biológica
. F disponible en la naturaleza….. Posee una baja solubilidad: Agua de mar (1,3 ppm F- vs. 19,000 ppm Cl-)
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20-25% de las moléculas utilizadas como principios activos farmacéuticos
Contienen al menos un (1) átomo de Flúor en su Estructura
Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal
Purser, S.; Moore, P.R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 320-330.
. Ocurrencia of Flúor como sustituyente en Productos Farmacéuticos Comerciales se incrementó de un 2% (1970) a 20% (2006)
. 30% en Productos Agroquímicos (2006).
. En EEUU: 09 de 31 fármacos aprobados por la FDA in 2002 fueron compuestos con al menos 01 átomo de F en su estructura
Isambor, C.; Hagan, D.O. J. Fluorine Chem., 2006, 127, 303.
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NH
O
F3C
O
Cl
O
O
O
OH
OH O
OH
OOH
NHCOCF3
O OCO(CH2)3CH3
O
S
N
F3C
OH
OH
O
O
CO2H
R1
R2
OH
OH
HO
R1=F; R2=HR1=F; R2=F
Efavirenz (Bristol-Myers Squibb; CF3, antiviral HIV)
Análogo de la Epotilona B (26,26,26-F3-12,13-Desoxiepotilona B ; CF3, anticancerígeno)
Derivados del ácido shikímico (CHF o CF2, antibacterianos) 14-valerato de N-trifluoroacetil-
doxorubicina (CF3, anticancerígeno)
Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal (1-3 átomos de F)
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N
N
CO2Et
F3C
CF3
CF3
MeO2C F
F
F
O
N
NN
N
NH2
CF3
Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal (6-9 átomos de F)
Torcetrapib (Pfizer; potente inhibidor de la proteína de transferencia del éster de colesterol; posee 2 grupos CF3)
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Efecto Estérico del Grupo Trifluorometilo
. Flúor: Radio de van der Waals superior en 20% al del Hidrógeno
H3C
R
13a: R=CH3; 338,2 kcal/mol13b: R=(CH3)2CH; 388,7 kcal/mol13c: R=CF3; 384,6 kcal/mol
F3C
R
14a: R=(CH3)2CH; 456,5 kcal/mol14b: R=CF3; 459,0 kcal/mol
. Grupo CF3: volumen estimado basándose en la comparación de las barreras rotacionales a lo largo del eje bifenilo de diversos bifenilos 1,1´-sustituídos
Figura 2. Barreras Rotacionales en torno al eje de bifenilos 13a-c y 14a-b.
Leroux, F. ChemBioChem, 2004, 5, 644-649
![Page 39: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/39.jpg)
Aprepitant (Emend®, Merck; antiemético usado en quimioterapia, antagonista del
receptor de neurokinina 1)
Efecto Lipofílico del Grupo Trifluorometilo
O
NNH
NH
N
O
O
CF3
F3C
F
Humphrey, J. M. Curr. Top. Med. Chem., 2003, 3, 1423–1435.
grupo bis-trifluorometilfenilo mejora la penetración a través de la barrera hematoencefálica
![Page 40: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/40.jpg)
HO
HO
NH2
OH
Norepinefrina (NE, 34)
Puente de Hidrógeno con F: Efecto sobre afinidad en receptores biológicos
HO
HO
NH2
O
HO
HO
O
35 36
FH
F
NH2
H
2F-NE; -adrenérgico 6F-NE; -adrenérgico
Cantacuzene, D.; Kirk, K. L.; McCulloh, D. H.; Creveling, C. R. Science, 1979, 204, 1217-1219.
![Page 41: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/41.jpg)
Efecto sobre el Metabolismo de Fármacos
F
CF3
Sitio de oxidación
Compuesto Líder
Bloqueo de la oxidación con sustituyentes f luorados
Figura 10. Bloqueo de la hidroxilación aromática con sustituyentes fluorados
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O
Cl
X
Y
X= H, Y= ClX= Cl, Y= H
1)NaH (1.2 equiv), THF, 00C
2)
NCl
F3C
R, THF, ta, 1h,49 - 83 %, 8 ejemplos
O
Cl
X
Y
N
RH
CF3
K2CO3 (1.2 eq.),
DMF, 100oC, 2h,50-94%, 8 ejemplos N
X
Y CF3
O
R
Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
Síntesis de 2-trifluorometil-4(1H)-quinolonas 1-(aril sustituídas)utilizando cloruros trifluoroacetimidoilo
J. Fluorine Chem. 2003, 120, 71-75
![Page 43: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/43.jpg)
Z
X
Y N
O
CF3
R
Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
¿Uso Potencial Agroquímico?
![Page 44: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/44.jpg)
Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
O
Cl
X
Y
X= H, Y= ClX= Cl, Y= H
1)NaH (1.2 equiv), THF, 00C
2)
NCl
F3C
R, THF, ta, 1h.
O
Cl
X
Y
N
RH
CF3 +NH
F3C
R
O
Subproducto principal
NH2
RCF3CO2H (1 equiv)
Irradiación MO
HN
O
CF3
R
(2 - 3 min.)10 ejemplos> 80% rend.
J. Fluorine Chem., 2003, 124, 111-113.
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Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
N
O
NaH, THF
luego
N
CF3Cl
R2
N
HN
CF3
O R2 K2CO3DMF
100°CCl
Cl
X=H, Cl, Br, Me, OMeY=H, Cl, Br, Me, OMe
N
O
CF3
X
Y
X
Y
X
Y
N
O
NaH, THF
luego
N
CF3Cl
R2
Cl
X=H, Cl, Br, Me, OMeY=H, Cl, Br, Me, OMe
N
O
CF3
X
Y
X
Y
¡Un solo paso!
X
Y NHAc
POCl3, DMF, calor; luego H2O
N
H
O
Cl
X=H, Cl, Br, Me, OMeY=H, Cl, Br, Me, OMe
X
Y
1) MeMgI, Et2O
2) PCCN
O
Cl
X=H, Cl, Br, Me, OMeY=H, Cl, Br, Me, OMe
X
Y
Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral USB, en curso)
![Page 46: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/46.jpg)
Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
NH2
RCF3CO2H , PPSE
Tolueno,calor
HN
O
CF3
R
(2-4 h)09 examples45-75 % yield
Br SO2NH2
NH2
Br SO2NH2
NHCOCF3
+Br
N
N
O2S
H
CF3
6 : 4
a) López, S.E.; Pérez, Y.; Restrepo, J. ; Salazar, J. ; Charris, J. J. Fluorine. Chem., 2007, 128, 566-569.; b) Review Trifluoroacetylation in Organic Synthesis: López, S.E.; Restrepo, J.; Salazar, J. Curr. Org. Synth., 2010, 7, 414-432
Polyphosphoric acid Trimethylsilyl Ester: Useful Reagent for the preparation of trifluoromethyl substituted 1,2,4-benzothiadiazines
![Page 47: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/47.jpg)
Grupo CF3: Nuevos Proyectos Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
N Cl
CHO NaOH
MeOH, ta
Ph
O
N
O
ClN
O
H
O
AcOH ac.
reflujo
N
O
OCOCF3
RXHRX
O
CF3
1 2 4
5
7
F3C O CF3
O O
N
O
H
O
+
4
X= NH, S, O
Nuevos Agentes Trifluoroacetilantes
Proyecto de Grado: Br. Tania Aguilera (Lic. Química,USB, en curso)
![Page 48: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/48.jpg)
NH
CF3
O
Ar
R
NS
NH2
O
MeO OMe
MeO
Grupo CF3: Nuevos Proyectos Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
Síntesis de 2-trifluorometil-3-benzoil-indoles comoPosibles fármacos citotóxicos-antitumorales
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 48, 5041
Proyecto de Grado: Br. Ehider Polanco (Lic. Química,USB, en curso)
![Page 49: Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081420/568165d7550346895dd8e70f/html5/thumbnails/49.jpg)
Laboratorio de Química Medicinal y HeterociclosPregrado: Maria V. Godoy Carlos CanelónEdgar Valverde José CamachoCicerón Yanez Oscar RebolloDaniela Marcano Carolina NarvaezHenry Mora Audrye MartinezAlejandro Tse Ruth MolinaPatricia Martínez Mariana FerrerHenry Salazar Verónica DuranClaudia MachucaLuiney SepúlvedaMónica RosalesBianca PérezCOLABORACIÓNProf. Jose Salazar (Dep. Chemistry, USB),Prof. Neudo Urdaneta (Dep. Chemistry, USB), Prof. Jaime E. Charris (Fac. Pharmacy, UCV), Prof. Jorge Angel (Dep. Chemistry, LUZ), Prof. Julio Herrera (USB), Prof. Diana Ajami (Dep. Cellular Biology, USB), Prof. Mary Gonzatti (Dep. Cellular Biology, USB), Prof. Lilian Spencer (Dep. Cellular Biology, USB), Dr. Xenón Serrano (IDEA), Dr. Francisco Arvelo (IDEA), Dr. Fernando Giannini (Fac. Pharmacy & Biochem., UNSL, Argentina), Prof. Timothy Egan (Univ. Capetown, South-Africa), National Institute of Health (Bethesda, USA), Prof. Victor Sniekus (Queen´s University, Canada), Prof. Erik Van der Eycken (KU Leuven, Bélgica)
Post-Grado:Monica Rosales (MSc, 2002)Ligia Llovera (MSc, 2009)Helen Restrepo (Dr, 2010)Angel Romero (Dr, en curso)
Financiamiento:Decanato de Investigacion y Des., USBFONACIT (Caracas, Venezuela)Erasmus Mundus Ánimo Chevere program
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!Gracias!