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Dardo Riveros Servicio de Hematología
Departamento de Medicina Interna CEMIC
Leucemia Linfática Crónica
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2
Estadificación de la LLC
Binet Rai
Descripción Descripción
A <3 áreas
ganglionares; no anemia ni
trombocitopenia
0 Bajo riesgo Linfocitosis
B ≥3 áreas
ganglionares; no anemia ni
trombocitopenia
I Intermedio Linfocitosis y adenopatías
II Intermedio Linfocitosis y
esplenomegalia ± adenopatías
C Anemia o
trombocitopenia *
III Alto Linfocitosis y anemia
IV Alto Linfocitosis y trombocitopenia
*Hb <10 g/dL; plaquetas <100,000/µL.
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Leucemia Linfática Crónica
Complicaciones clínicas • Autoinmunes:
Anemia hemolítica Púrpura trombocitopénica
• Infecciosas:
Hipogamaglobulinemia
Defecto celular T • Síndrome de Richter
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Diagnóstico
Marcador LLC puntaje Otras neoplasias B puntaje Ig sup. débil 1 fuerte 0 CD5 positivo 1 negativo* 0 CD23 positivo 1 negativo 0 CD79b / débil 1 fuerte 0 CD22 FMC7 negativo 1 positivo 0
LLC: 4 - 5 puntos Otras neoplasias B: 0 - 2 puntos * excepto en linfoma de manto
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Leucemia Linfática Crónica
• La leucemia más común del adulto (5 x 100.000 x año)
• Edad al diagnóstico ~ 72 a.
• Hombre > Mujer
• Curso clínico heterogéneo
Indolente
10-15 años
Terapia innecesaria o tardía
Agresivo
3-5 años
Terapia precoz y múltiple
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Tipos Biológicos
… linfocitos B no mutados Receptor B
Genes IgVH no mutados (ZAP 70 positivo CD 38 positivo )
activación
anti-apoptosis proliferación
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Tipos Biológicos
… linfocitos B mutados
Receptor B
no activación
Genes IgVH mutados (ZAP 70 negativo CD 38 negativo)
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Tipos Biológicos y Consecuencias
CD19 CD5
CD23 CD20(débil)
SIg(débil)
Geneticamente estable
22%%
Geneticamente inestable
72%
Enfermedad resistente 17 p- / mut P53
6%
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N
Resistencia Mediada por p53
17p-
Al inicio
RC con ERM pos.
En la recaida
Quimioterapia p53 dependiente ( clorambucilo, fludarabina,
ciclofosfamida)
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Pulte D. Journal of Hematology & Oncology 2016
Alemania USA
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Características de los Pacientes al Inicio
• Edad al diagnóstico: 72 años
Edad al diagnóstico (años)
Pacientes (%)
Comorbilidades
(R/R)
≤ 54 11 n/a 55–64 19 2.9 65–74 27 3.6 75+ 43 4.2
2.9
3.6
4.2
n/a
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Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)
CUMULATIVE ILLNESS RATING SCALE (CIRS)
Total Score:
Organ system Score If illness/impairment present, please specify:
. Parmelee P. J Am Geriatr Soc 1995
MacDonald D. New Evid in Oncol 2013
Hea
Vascular
Blood pressure
Respiratory
Endoc./Metab
Ear/nose/throat
GI Lower
GI Upper
Liver
Renal
Genitourinary
Musculo/skeletal
Neurological
Psychiatric
0-4
0-96
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Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998.
25
20
15
10
5
0
Paci
ente
s(%
)
Score 0-1 2-3 4-5 >6
Mal Bien
CIRS
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Evolución Terapéutica
1960 1970
5% RC
5% RC
1980
20% RC
1990
35% RC
clorambucilo ciclofosfamida
fludarabina
Análogos de purina y agentes alquilantes
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CLL 8 (GCLLSG)
SEGUIMIENTO
n=761
1. SLP
2. SG. Respuestas. Efectos adversos
Hallek M. ASH 2008
Fludarabina+Ciclofosfamida X 6 ciclos
Fludarabina+Ciclofosfamida+Ritux. X 6 ciclos
Primera línea n=817 , Binet C o A/B con síntomas (CIRS ≤ 6/Cl.Creat. >70) Edad (mediana) 61 años*
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CLL 8 (GCLLSG)
Supervivencia Global FC FCR p a los 3 años
83 % 87 % < 0.012
(HR 0,66) a los 6 años
62 % 69 % <0,0001 (HR 0,68)
Seguimiento (mediana 6 años)
86 meses NA =0,001
(HR 0,68)
Hallek M. ASH 2009
Fischer K. ASH 2012
Fischer K. Blood 2016
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Eventos Adversos Grado 3-4
Variable FC FCR p Número total de pacientes con más de un evento grado 3/4
248 (62.6%) 309 (77.5%) < 0.0001
Toxicidad hematológica 39.4% 55.7 % < 0.0001
Neutropenia 21.0% 33.7% < 0.0001
Leucocitopenia 12.1% 24.0% < 0.0001
Trombocitopenia 10.9% 7.4% 0.09
Anemia 6.8% 5.4% 0.42
Infección 14.9% 18.8% 0.14
Síndrome de lisis tumoral 0.5% 0.2% 0.55
Síndrome de liberación de citoquinas
0.0% 0.25 0.32
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CLL 10 (GCLLSG)
SEGUIMIENTO
n=561
1. SLP
2. SG. Respuestas Efectos adversos
Hallek M. ASH 2008
Bendamustina+Rituximab X 6 ciclos
Fludarabina+Ciclofosfamida+Ritux. X 6 ciclos
Primera línea n=564 Aptos/sin del(17) (CIRS ≤6/ClCr >70 ml/m) Edad (mediana) 62 años*
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Estudio CLL10
QT Cursos
(n) RG
(%) RC
(%) SLP
(meses) SG
(%)
FCR vs BR
5,27
5,41
97,8
97,8
40,7
31,5
53,7
43,2
90,6
92,2
Eichhorst B. ASH 2014
La SLP fue igual para ambas ramas en > 65 años
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Estudio CLL10
Eichhorst B. ASH 2014
Variable FCR BR p Anemia 14,2% 12% 0,46
Trombocitopenia 22,4% 16,5% =0,09
Neutropenia 87,7% 67,8% <0,001
Infección severa 39,8% 25,4% =0,001
Infección severa >65 años 48,4% 26,8% =0,001
Mortalidad por tratamiento 3,9 2,1 -----
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Mecanismos de Acción de los Anti-CD20
Muerte celular directa
Citotoxicidad por complemento
Citotoxicidad por anticuerpo
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CLL11 (GCLLSG)
Aleatorización (N = 780) CIRS > 6
ClCr 30-69ml/min Edad (mediana) 73
Clorambucilo (0,5 mg/kg días 1 y 15) x 6
Rituximab ( 375 mg/m2 ciclo 1 y 500 mg/m2 ciclos 2- 6 ) + clorambucilo x 6
GA101(1000 mg días 1-8-15 ciclo 1 y día 1 ciclos 2-6 ) + clorambucilo x 6
Goede V. NEJM 2014
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CLL 11. Respuestas y Supervivencia
ERM (ASO-PCR)
Respuesta hematológica
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integrinBTK
ibrutinib
BCRCXCR4CXCR5CCR7
ibrutinib
ibrutinib
CLL LN PB
adhesion + migration survival + proliferation apoptosis
CXCR4
CLL/MCL Lymph Node Peripheral Blood
Ibrutinib . Mecanismo de Acción
de Rooij M, y col. Blood. 2012
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Byrd JC, y col. N Engl J Med 2014
Burger JA, y col. N Engl J Med 2015
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Roberts AW, et al. N Engl J Med. 2016 Davies MS and Letai A. J Clin Oncol. 2012
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Seymour JF, et al. N Engl J Med 2018
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Riesgo Medidas
Todos
Venetoclax: 20 mg/día(semana1) 50 mg/día (semana 2)
Ascenso semanal (100,200, 400mg/día)
Monitoreo estricto
Bajo
o Intermedio
Hospital de día
Monitoreo Hidratación Allopurinol
Alto (Linfocitos
>25.000/mm3 y ganglios 5-10 cms
O ganglios >10 cms
Internación 2 primeros ciclos
Monitoreo Hidratación Rasburicasa
Profilaxis del Síndrome de Lisis Tumoral
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Recomendaciones para Iniciar Tratamiento • Estadío 0/A: No
• Estadío I-II / B: Con enfermedad activa*
• Estadío III-IV / C: Si
* Síntomas B, ganglios >6 cm, bazo >10 cm, duplicación linfocitaria < 6 meses, AHAI / PTA, PS ≥ 2 (ECOG)
Hallek M. Blood .2008
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Tipos por Estado Psicofísico y Edad
Característica Descripción General Objetivo
Apto
ECOG 0-2 Y
ClCr =/>70 CIRS =/<6
</>65 años sin comorbilidades
Poco apto ECOG 3-4 O
ClCr <70 o CIRS >6
>65 años c/alguna comorbilidad
Frágil ECOG 3-4 Y
ClCr <70 y CIRS > 6
> 65 años c/varias comorbilidades o > 75 años c/
alguna comorbilidad
SLP y SG
Respuestas y SLP
Calidad de vida
MacDonald D. New Evid in Oncol 2013
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Tratamiento de Primera Línea
¿Necesidad de tratamiento?
Apto FCR BR (>65) IBR
Poco Apto CLB+OBI IBR BR
Evaluación citogenética
Sin del(17p)/mTP53
Frágil CBL+/- R R monoterapia CLB+OBI IBR
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¿Necesidad de tratamiento?
Apto/Poco Apto/Frágil Estudio clínico IBR
Evaluación citogenética Con del(17p)/mut TP53
Tratamiento de Primera Línea con los Nuevos agentes
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Tratamiento de Segunda Línea
Tipo de recaída
Apto/Poco Apto* Precoz: IBR Tardía: Repetir 1a línea o CBL+/- R o BR o CBL+OBI o IBR O VEN
¿Antes o después de los 3 años?
* Con del (17p) IBR VEN Considerar trasplante alogénico en aptos
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Leucemia Linfática Crónica Preguntas 1- El estadio 0 de RAI se caracteriza por: a) Anemia b) Linfocitosis clonal c) Esplenomegalia por ecografía d) Síntomas B
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Leucemia Linfática Crónica Preguntas 2- La deleción (17p) o mutación TP53 se caracteriza por generar: a) Resistencia a la quimioterapia convencional b) Necesidad de tratamiento con ibrutinib c) Disminución de la supervivencia global d) Todas las anteriores son correctas
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Leucemia Linfática Crónica Preguntas 3- ¿Cuál es el tratamiento de elección en un paciente de 40 años, con CIRS de 3 y función renal normal? a) Ritux- benda b) Ritux- fluda-ciclo c) Ritux- CBL d) Obinu-CBL
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Leucemia Linfática Crónica Preguntas 4- ¿Cuál es el tratamiento de elección en un paciente de 78 años, con CIRS de 9 y C. de creatinina de 48 ml/hora? a) Ritux- benda b) Ritux- fluda-ciclo c) Ritux- CBL d) CBL