Linfomas

Zumaya Cárdenaſ Néstor

en la infancia

!acul"d de #edicina, $NAM.#edicina %eneral. &edi'ría.

#éxico. 2013.

Introducción 4

Linfomas no Hodgkin 4

Epidemiología 4

Clínica 4

Diagnóstico 5

Estadiaje 5

Factores pronóstico 6

Tratamiento 6

Seguimiento 7

Linfoma de Hodgkin 7

Epidemiología 7

Factores de riesgo 9

Clínica 9

Diagnóstico 9

Diagnóstico diferencial 10

Pronóstico 10

Nuevas terapias 10

Referencias 11

Linfomas

Introducción

Los avances en la clínica y estudios de laboratorio han permitido una gran mejora en la comprensión de la patogénesis y el implemento de tratamientos para las neoplasias malignas conocidas como linfo-mas de la infancia y adolescencia, grupo conforma-do por los linfomas no Hodgkin y la enfermedad de Hodgkin. Estas neoplasias constituyen el tercer cáncer más frecuente en niños y adolescentes.

La presentación clínica, estadiaje, subtipos histoló-gicos y tratamiento no di"eren mucho de los de los adultos.

Las tasas de supervivencia han mejorado conside-ralemente a lo largo de los años, sin embargo, que-dan alunos retos aún para evitar secuelas de la te-rapia que incluyen disfunsión hormonal, esterili-dad, anormalidades estructurales óseas, neoplasias secundarias, etc. Es por este motivo que se exploran actualmente diferentes esquemas de quimioterapia que combinan varios fármacos.

Linfomas no Hodgkin

EpidemiologíaEste tipo de linfomas puede ocurir en cualquier edad pedíatrica pero son poco comunes antes de los 3 años de edad y la media de diagnóstico es a los 10 años de edad. A diferencia de los linfomas de Ho-dgkin que presentan dos picos de mayor incidencia, uno en la infancia y otro después de los 55 años, este tipo de linfomas presenta un ascenso estale en su frecuencia conforme aumenta la edad. Los lin-

fomas no Hodgkin se presentan más comunmente en varones que en mujeres. Existen sujetos que se encuentran particularmente en riesgo de desarolar linfoma, aquelos que pade-cen inmunide"ciencias primariarias como la inmu-node"ciencia combinada severa o procesos linfo-proliferativos autoinmunes. Es de vital importancia que se reconozcan estas patologias pues en alunos casos uiarán el tratamiento. Por ejemplo, en pa-cientes con ataxia telangiectasia se sabe que si se le expone aún a mínimas dosis de radiación aumenta-rá el riesgo para que padezca otra neoplasia malig-na. Otro grupo de pacientes en riesgo es aquel con inmunode"ciencia adquirida como, por ejemplo, infección por VIH o aquelos que están bajo trata-miento inmunosupresor debido a trasplante. Se considera que el riesgo de un paciente pedíatrico con infección porVIH es 36 veces mayor que en un sujeto sin infección por VIH. EL subtipo más co-munmente asociado es el linfoma de Burki y en alunos casos las neoplasias de tejido linfoide aso-ciado a mucosas.

Existen marcadas diferencias geográ"cas en la dis-tribución de los diferentes tipos histológicos de los linfomas. Por ejemplo, el linfoma de Burki es muy común en África ecuatorial pues la prevalencia de malaria predispone a la infección por virus de Eps-tein-Bar, el cual ha sido relacionado a esta neopla-sia.

ClínicaAunque en los adultos, la enfermedad se presenta como enfermedad nodal localizada, en los niños se presenta de manera frecuente como enfermedad

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Linfomas

extranoda, frecuentemente involucrando al abdo-men, mediastino y la región de cabeza y cuelo. Los tumores son de crecimiento rápido que diseminan e in"ltran de manera hematógena. Cuando el tumor se encuentra cerca de raíces o terminaciones nerviosas el cuadro clínico com-prende diferentes tipos de paresia. La distinción entre linfoma y leucemia en el caso de los linfomas no Hodgkin es aribtraria pues cuando más del 25% de la médula ósea es remplazada por linfolastos se considera leucemia, si esta cantidad es menor, se considera linfoma.

La localización de los tumores está estrechamente relacionada a el tipo histológico. En cuanto a los linfomas linfolásticos, el sitio mas común de apari-ción es el mediastino, cabeza y cuelo pero rara vez involucra al abdomen. Por el contrario, el linfoma de Burki esporádico se presenta en mayor fre-cuencia en el abdomen o en la región de cabeza y cuelo pero no se presenta en el mediastino. En con-traste, los linfomas de células grandes pueden pre-sentarse en práicamente cualquier sitio.

La náusea, vómito, cefalea y cambios en la visión pueden ser resultado de afección al sistema nervio-sos central y al aumento de la presión intracraneal. La afección al sistema nerviosos también puede in-volucrar nervios periféricos y causar parálisis de los músculos oculares. Así también, cuando existe in-volucro a médula ósea existen caraerísticas ee-cí"cas como dolor óseo y neutropenia. Alunos otros signos como aparición de hematomas o san-grado frecuente y profuso es sugestivo de tromboci-topenia.

DiagnósticoEl diagnóstico debe incluir la exclusión de condi-ciones tanto malignas como benignas. Tal es el caso de la adenitis baeriana, en este caso se aconseja, siempre y cuando los exámenes de laboratorio no sean sugestivos de linfoma, iniciar tratamiento con antibióticos por 10 a 14 días. Otras patologías de origen infeccioso a descartar son la histoplasmosis, tuberculosis e infección por virus de Epstein-Bar. En éstas, es de gran importancia obtener estudios serológicos además de pruebas cutáneas..Debido a que los linfomas de la infancia crecen de manera acelerada, no debe retrasarse la consulta con el oncólogo pediatra en cuanto se soeche la enfermedad. Es el oncólogo el encargado de realizar inmediatamente una biopsia del tejido soechoso pues es el único método certero para realizar el diagnóstico. El estudio de la biopsia incluye pruebas histológicas, serológicas, inmunohistoquímicas, ci-togenéticas y moleculares.Aunque la biopsia de elección es la abierta, cuando el paciente se encuentra en estado crítico debido a compresión de estructuras por la masa creciente, se podrá realizar una biopsia por aspiración con auja "na. En aquel grupo de pacientes donde se ve invo-lucrado el peritoneo o pleura, el aspirado del trasu-dado y su estudio citológico son diagnósticos.No debe olvidarse que con frecuencia este tipo de tumores in"ltra en etapas tempranas al SNC y es por esto que en todo paciente con soecha de lin-foma debe realizarse un estudio del líquido cere-broespinal además de la biopsia de médula ósea tan pronto como sea prudente.

EstadiajeEl estadiaje es la base de la eleccón del tratamiento y es por esto que se debe realizar con toda pronti-tud. Este proceso inicia con el interogatorio y ex-

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ploración sica en la que se buscan deliberada-mente los síntomas B. Estos síntomas B compren-den tres aectos: La presencia de "ebre mayor a 39ºC, sudoración nocturna profusa y pérdida de peo mayor al 10% en 30 días. En presencia de estos síntomas el pronóstico es peor que sin elos. La inección mediante tomograa computada de tórax, abdomen, pelvis y médula ósea es mandato-ria. El uso de gammagraa con galio pude reservar-se en alunos pacientes para evaluar la persistencia de enfermedad después del tratamiento.La tomogaa con emisión de positrones es el estu-dio de imagen ideal para realizar el estadiaje, sin embargo la poca disponibilidad de ésta en alunos paises hace que se siga utilizando la tomograa y la gammagraa en su lugar.La aspiración de médula ósea bilateral evita que se subestime la enfermedad y se recomienda que se realice cuando sea posile. Le resonancia magnética no forma parte del estudio de pacientes con linfo-ma.

La determinación del estado se realiza con base en la clasi"cación de St. Jude, descrita por Murphy. Esta clasi"cación contempla la forma de disemina-ción no contiua que presenta la enfermedad, la

presencia de enfermedad extranodal y la in"ltra-ción a médula ósea y SNC.

Factores pronósticoEl estadio al momento del diagnósico es determi-nante para el pronóstico además del subtipo histo-lógico. Por ejemplo, la presencia de proteína ALK en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes es favorale para el pronóstico, en cambio la in"ltración visceral o a piel está relacionada con mal pronóstico.

TratamientoEl tratamiento se basa en la quimioterapia. La ra-diación y la cirugía no se consideran mas que en casos eeciales. Se tienen diferentes esquemas de quimioterapia múltiple con diferentes combinaciones de fármacosque se emplean en diferentes casos con base en el subtipo histológico y la extensión de la enfermedad.

Antes de iniciar la quimioterapia es de vital impor-tancia determinar la función renal pues alunos tipos de tumores se presentan con hiperuricemia o hiperfosfatemia y estas anormalidades solo se verán intensi"cadas con el empleo de la quimioterapia y pueden poner en riesgo a la función renal.Además no debe olvidarse el síndrome de lisis tu-moral que se presenta al poco tiempo de iniciar la quimioterapia y no es más que el re+ejo de destruc-ción celular y la liberación de sus metabolitos a la sangre. Esto puede levar a la insu"ciencia renal rá-pidamente.

En aquelos pacientes con masas compresivas en tórax o adyacentes a médula espinal que presentan síntomas debido a la gran masa como di"cultad respiratoria o parálisis puede considerarse la radio-

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Capítulo 496 ! Linfoma ! 2127

Caso todos los LNH infantiles y de la adolescencia se originan en alte-raciones del centro germinal. Casi todas las formas de LB y LDCBG sonde origen B; los casos de LL son 80% de células T y 20% de células B;y los casos de LACG son 70% de células T, 20% de células null y 10%de células B. Algunos subtipos histológicos presentan alteraciones cito-genéticas específicas. Los niños con LB con frecuencia tienen una trans-locación t(8;14) (90%) o, con menos frecuencia, una translocación t(2;8)o t(8;22) (10%). Los pacientes con LACG con frecuencia presentan unatranslocación t(2;5) (*5%). Los pacientes con LDCBG y LL presentanvarias anomalías citogenéticas diferentes.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Las manifestaciones clínicas del LNHinfantil y de la adolescencia dependen principalmente del subtipo histo-lógico y de los lugares afectados de forma primaria y secundaria. Los LNHson tumores de crecimiento rápido y pueden causar síntomas según el ta-maño y su localización. Aproximadamente 70% debutan con enfermedadavanzada en estadios III o IV (tabla 496-4), lo cual incluye enfermedad ex-traganglionar que se manifiesta como afectación digestiva, de la médulaósea y del sistema nervioso central (SNC). El LB se suele presentar con

enfermedad abdominal (tipo esporádico) o de cabeza y cuello (tipo endé-mico) con afectación de la médula ósea o el SNC. El LL se presenta confrecuencia con una masa intratorácica o supradiafragmática mediastínica, ytiene también predilección por diseminarse a la médula ósea y el SNC. ElLDCBG se suele iniciar con una localización primaria abdominal o me-diastínica y, raramente, diseminación a la médula ósea o el SNC. ElLACG tiende a presentarse con manifestaciones cutáneas primarias(10%) o bien con enfermedad sistémica (fiebre, pérdida de peso) con di-seminación al hígado, bazo, pulmón, mediastino o piel; es infrecuente sudiseminación a la médula ósea o al SNC.

Las manifestaciones específicas de la localización comprenden elaumento rápido, indoloro, del tamaño de un ganglio linfático, tos, sín-drome de vena cava superior (VCS), disnea por la afectación torácica,masa abdominal (de gran tamaño y que aumenta rápidamente de volu-men), obstrucción intestinal, síntomas que simulan invaginación, ascitiscon afectación abdominal, congestión nasal, otalgia, pérdida de audi-ción, aumento de tamaño de las amígdalas con participación del anillode Waldeyer y dolor óseo localizado (primario o metastásico).

Existen tres manifestaciones clínicas que requieren estrategias espe-ciales de tratamiento alternativo: el síndrome de VCS secundario a unamasa mediastínica de gran tamaño que obstruye el flujo sanguíneo o lasvías respiratorias; las paraplejias agudas secundarias a la compresión dela médula espinal o en el sistema nervioso central debido a un LNH loca-lizado en la vecindad y el síndrome de lisis tumoral (SLT), secundario agraves anomalías metabólicas, como la hiperuricemia, la hiperfosfate-mia, la hiperpotasemia y la hipocalcemia debido a la lisis masiva de cé-lulas tumorales.

HALLAZGOS DE LABORATORIO. Las pruebas de laboratorio y de imagenrecomendadas son: hemograma completo (HC), electrólitos, ácido úri-co, calcio, fósforo, bilirrubina, nitrógeno ureico, creatinina, alanina ami-notransferasa y aspartato aminotransferasa, aspirado y biopsias bilatera-les de médula ósea, punción lumbar con citología, recuento celular y deproteínas en LCR; radiografía de tórax y CT de cuello, tórax, abdomeny pelvis, PET y gammagrafía ósea (opcional) y TC craneal (opcional)(tabla 496-5). El tejido tumoral (es decir, la biopsia, la médula ósea, elLCR o el líquido pleural o de paracentesis) debería estudiarse mediantecitometría de flujo para determinar su origen inmunofenotípico (T, B onull) y su citogenética (cariotipo). Las pruebas adicionales incluyen lahibridación fluorescente in situ (FISH) o la PCR-TR para las transloca-ciones genéticas específicas, los estudios de reordenamientos genéticos©

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Figura 496-3. Distribución del linfo-ma no Hodgkin infantil y de la adoles-cencia. Tinciones de hematoxilina-eo-sina que muestran la morfología dellinfoma de Burkitt (A, gran aumento),el linfoma difuso de células B grandes(B, gran aumento), el linfoma lin-foblástico de precursores T (C, granaumento) y el linfoma anaplásico decélulas grandes (D, gran aumento). (DeCairo MS, Raetz E, Lim MS y cols.:Childhood and adolescente non-Hodg-kin lymphoma: New insights in bio-logy and critical challenges for the fu-ture. Pediatr Blood Cancer 2005;45:753-769.)

TABLA 496-4. Sistema de estadificación de St. Jude para el linfoma noHodgkin infantilESTADIO DESCRIPCIÓNI Tumor único (extraganglionar) o una sola región anatómica (ganglionar) salvo

el mediastino o el abdomenII Tumor único (extraganglionar) con afectación de ganglios regionales

Dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragmaDos tumores únicos (extraganglionares) con o sin afectación de ganglios

regionales en el mismo lado del diafragmaTumor primario del aparato digestivo, por lo general en el área ileocecal,

asociado o no con afectación de ganglios mesentéricos, que se debenresecar de forma macroscópica (>90%)

III Dos tumores únicos (extraganglionares) a ambos lados del diafragmaDos o más regiones ganglionares por encima y por debajo del diafragmaCualquier tumor intratorácico primario (mediastínico, pleural o tímico)Cualquier forma de enfermedad intraabdominal extensa

IV Cualquiera de las anteriores con afectación inicial del sistema nervioso central y/o de la médula ósea en el momento del diagnóstico

De Murphy SB: Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin’s lymp-homas: Dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980; 7:332-399.

terapia para intentar disminuir el tamaño de mane-ra rápida. No debe olvidarse qque con frecuencia, este tipo de medidas puede modi"car la histología de la neoplasia y di"cultar su diagnóstico certero.

Una de las complicaciones más temidas al trata-miento es la toxicidad cardíaca asociada al uso de antraciclina. El riesgo de toxicidad cardíaca está además relacionado al sexo femenino, edad baja al iniciar el tratamiento y cantidad de fármaco admi-nistrado.

La esterilidad es otra complicación que se busca evitar. Esta está relacionada con el uso de ciclofos-famida e ifofosfamida.

Como se mencionó la radioterapia se reserva para situaciones eeciales pues las alteraciones en el crecimiento y el desarolo de cánceres secundarios son complicaciones temidas en pacientes que reci-ben este tipo de terapia.

SeguimientoAquelos pacientes con enfermedad recurente o refraaria tienen mal pronóstico y es por esto que se toman medidas agresivas para tratar este tipo de recaídas. Además de la quimioterapia con múltiples fármacos se considera realizar trasplante de células madres.

Las recidivas pueden ocurir hasta 10 años despues y es por esto que estudios periódicos con PET o gammagraa son la base para evaluar si existe o no enfermedad residual o recurente.

El futuro del tratamiento y la disminución de efec-tos secundarios depende del desarolo de fármacos eecializados y basados en la inmunohistoquímica

eecí"ca de los diferentes tipos histológicos. Ac-tualmente se encuentran en desarolo y estudio anticuepos monoclonales dirigidos a subtipos celu-lares eecí"cos.

Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin es una neoplasia hematolin-foide que generalmente se compone por células de tipo B. Fue descrito por omas Hodgkin en 1832 y fue la primer neoplasia de su tipo en reconocerse.Al iual que en los linfomas no Hodgkin existen diferentes tipos histológicos que determinan la gra-vedad y pronóstico de la enfermedad. Aún en los diferentes tipos histológicos es posile identi"car formas de la célula caraerística de esta neoplasia, la célula de Reed-Sternberg.

EpidemiologíaSe estima que hasta 7400 casos nuevos son identi"-cados en los Estados Unidos. La incidencia de la enfermedad obedece a una curva bimodal pues presenta un pico máximo al rededor de los 25 años y otro después de los 55. Los sujetos masculinos tienen mayor riesgo de presentar la enfermedad en relación 1.2:1 con las mujeres.

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2354 Part III: Specifi c Malignancies

to this success and future efforts was the concept of the contiguous spread of Hodgkin’s disease, documented by careful clinical and radiologic evaluation of disease at diagnosis and at recurrence.9 Clin-ical staging and, later, pathologic staging with bone marrow sampling and exploratory laparotomy, were standardized.10 Steady advances have been made in diagnostic radiology, where computed tomogra-phy (CT) and 18F-deoxyglucose–positron emission tomography (FDG-PET) provide accurate assessment of involved areas, and in therapeutic radiation, where technical advances in linear accelerators, dosimetry, computerized simulation, and conformal treatment plans provide more targeted treatment. Appreciation of the late adverse effects of radiation therapy in Hodgkin’s survivors and the success of chemotherapy led to current management approaches in which radi-ation therapy is applied to involved fi elds and in lower doses in combined-modality approaches.

Although the chemotherapeutic agent nitrogen mustard produced reduction of nodal masses in Hodgkin’s disease in 1947, the use of combination chemotherapy, based on the principles of drugs with dif-ferent cytotoxic mechanisms and nonoverlapping toxicities, at the U.S. National Cancer Institute in 1963 was the breakthrough that changed advanced Hodgkin’s disease from a reliably fatal condition to one that could be cured.11 Dr. Vincent DeVita, Jr., and his team reported an 80% complete remission rate and a nearly 50% cure rate with the MOPP (mustard, vincristine, procarbazine, prednisone) regimen in a seminal publication. Another important milestone was the introduc-tion of the ABVD regimen by Gianni Bonadonna and colleagues in the 1970s (see section on Management).12 ABVD was successful in treating patients with Hodgkin’s disease recurrent after MOPP. Based on this success and a favorable toxicity profi le, ABVD advanced to primary treatment, where it is now considered a standard proven to be more effective than MOPP. Additional progress in the fi eld came with the use of high doses of chemotherapy and autologous hematopoietic cell rescue, which is effective as secondary treatment.13 Building on this experience, newer chemotherapy combinations have been tested in the clinical setting, as discussed in the following sections.

The history of Hodgkin’s disease, now Hodgkin’s lymphoma, is a success story that in many ways has been transforming in oncology. It brought much needed optimism to the fi eld and served to attract talented young physicians. The therapeutic success in Hodgkin’s lymphoma demonstrated the benefi ts, indeed the necessity, of multi-disciplinary expertise and coordination, from pathologic diagnosis to radiologic evaluation to irradiation and medical oncology treatments. Organized prospective investigation of Hodgkin’s lymphoma in a series of consecutive, randomized clinical trials, pioneered by Henry Kaplan and Saul Rosenberg at Stanford University, set a standard that evolved into the large, multicenter studies conducted today.14 Later, as complications of therapy emerged, Hodgkin’s lymphoma has instructed the general fi eld of cancer survivorship and served to con-tinue research to document complications and reduce their incidence with refi nements in both radiation therapy and chemotherapy.

EPIDEMIOLOGY AND ETIOLOGYThe incidence of Hodgkin’s disease is estimated to be 7400 new cases annually in the United States, resulting in an age-adjusted annual rate of 2.7 per 100,000.15 The bimodal age-incidence curve is a distinguishing epidemiologic feature. There is a peak at age 25, a decline and plateau through middle age, and then an increase with older age. This variation with age has long led to speculation that a biologic agent causes Hodgkin’s lymphoma in adolescents and younger adults, whereas the etiology of Hodgkin’s lymphoma in older patients may be akin to that of non-Hodgkin’s lymphoma. In contrast to the non-Hodgkin’s lymphoma, the overall incidence rate of Hodgkin’s lymphoma has been relatively stable over the last 3 decades. However, upon closer inspection, the incidence slightly increased for young adults and declined for older adults.

There is a male predominance (1.2 : 1) in Hodgkin’s lymphoma. From 1993 to 2000 the incidence rates were stable among U.S.

whites, blacks, and Hispanics, whereas they increased for Asians by 5.2% per year. Table 111-1 demonstrates the age-adjusted annual incidence rates in the U.S. SEER program during that time period, according to gender and race/ethnicity. Incidence of the nodular sclerosis subtype in young adults has been linked to socioeconomic status in several reports. The relationship of incidence to neighbor-hood socioeconomic status was recently demonstrated for younger but not older adults in California by Clark and colleagues (Fig. 111-1).16 Speculation and reports about clustering of cases in time and place of diagnosis do not hold up to rigorous statistical methods, and thus, there is no persuasive evidence of disease transmission.

Multiple lines of data are consistent with the hypothesis that young adult Hodgkin’s lymphoma is associated with late-onset infection of a pathogen. Factors associated with increased risk of Hodgkin’s lymphoma in prior reports include high socioeconomic status, high educational level, inverse relationship to sibship size, and early birth order. Of note, studies in the 1990s reported that sibship size and birth order did not associate with Hodgkin’s lymphoma risk but, rather, that living in a rented home, sharing a bedroom, and attending day care or nursery school were associated with a reduced risk. These results continue to be consistent with the “hygiene hypothesis”—delayed exposure to an infectious agent. Childhood Hodgkin’s lymphoma demonstrates a very different pattern, with a marked male excess (consistent with infectious exposure), a higher incidence in less developed countries, and a relationship to lower socioeconomic status. Among older adults (age !55 years) socioeco-nomic status does not clearly associate with incidence. Taken together,

Table 111-1 Age-Adjusted Average Annual Incidence of Hodgkin’s Lymphoma 2000–2003*

Group Males FemalesWhite (non-Hispanic) 3.5 2.9

Black (non-Hispanic) 2.8 2.1

Hispanic 2.9 1.6

Asian or Pacifi c Islander (non-Hispanic) 1.4 1.0

American Indian or Alaska Native (non-Hispanic)

1.1 0.7

*Incidence per 100,000 person-years.

0–4 10–14 20–24 30–34 40–44

Age at diagnosis

50–54 60–64 70–74 80–84

HighMediumLow

7

6

5

4

3

2

1

0

Rat

e pe

r 10

0,00

0

Figure 111-1 • Age-specifi c incidence of Hodgkin’s lymphoma by tertile of neighborhood socioeconomic status, California, 1988–1992. (Reprinted with permission from Clarke C, Glaser S, Keegan T, et al: Neighborhood socioeconomic status and Hodgkin’s lymphoma incidence in California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1441–1447.)

Las razones de porqué la enfermedad es más co-mún en países occidentales no son comprendidas. Mientras que en países occidentales el linfoma de Hodgkin forma el 5% del cáncer en la infancia, en Asia occidental es hasta el 14%. Sin embargo la in-cidencia en Asia oriental desciende increílemente.Además los estudios indican que los patrones de edad varían con la región geográ"ca. La edad de presentación disminuye en personas de países en desarolo mientras que los sujetos de países desa-rolados presentan la enfermedad en edades más avanzadas.Se cree que esta última relación con la edad de pre-sentación y las condiciones económicas está rela-cionado con el agente infeccioso involucrado en va-rios tipos del linfoma de Hodgkin. Existen estudios en los que la presencia de antígenos contra virus de Epstein-Bar es más frecuente en edades menores en países subdesarolados lo que explicaría la dife-rencia entre edades de presentación de las diferen-tes zonas geográ"cas. Es es la razón por la que estu-dios multinacionales han encontrado mayor preva-lencia de subtipos histológicos relacionados a infec-ción por EVB en sujetos con edades menores en comparación con otros tipos histológicos.

Debido a la prevalencia mayor en adultos que en niños del linfoma de Hodgkin, la terapia pedíatrica está basada en gran medida en la terapia utilizada en adultos. En los 60 la terapia de primera linea consistía en radiación. Poco después se introdujo la quimioterapia míltiple MOPP. Los pacientes con enfermedad avanzada se vieron bene"ciados drás-ticamente con la introducción de esta terapia. Esta terapia no duró mucho pues la alta tasa de toxici-dad representaba un riesgo demasiado alto por lo que se buscaron otras combinaciones de quimiote-

rapéuticos como el esquema ABVD que fue com-probado menos tóxico que MOPP.A partir de este momento se buscó individualizar el tratamiento buscando diferentes esquemas para los diferentes tipos histológicos así como para los dife-rentes estadios de enfermedad. Esto tenia no solo la "nalidad de mejorar la respuesta al tratamiento si-no de disminuir las dosis necesarias de fármacos que supondría una disminución en los efectos ad-versos de la terapia.

En el 2002, se introdujo un protocolo de quimiote-rapia para enfermedad de estadios bajos que pro-metía disminuir la toxicidad a largo plazo asociada al esquema ABVD. Este nuevo esquema suplía a la leomecina y dacarbacina con metotrexato y prednisona. Este se denominó VAMP. Como es de eerarse, la respuesta temprana a la quimioterapia representaba un aumento en el por-centaje de pacientes que sobrevivian sin enferme-dad a los 5 años, legandose a alcanzar niveles por aria del 90% con esta ultima pauta terapéutica.Sin embargo, en esta época aún se utilizaba radia-ción a dosis bajas.Fue por esto que el Grupo de cáncer infantil hizo un intento de eliminar a la radioterapia por com-pleto. Realizaron un estudio en el cual pacientes con enfermedad estadio IV fueron sometidos a 4 o 6 ciclos de quimioterapia híbrida COPP/ABV para después ser divididos en dos grupos, uno que recibi-ría radiación a dosis bajas y otro que no la recibiría. El estudio concluyó en solo tres años debido a que los pacientes que habian recibido radioterapia te-nian supervivencia mayo a tres años que los que no la recibieron. En el 2008, se actualizaron estos re-sultados presentando las tasas de supervivencia a 10 años las cuales no mostraban ninuna diferencia en la supervivencia global pero si en la supervivencia

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libre de eventos. Estos resultados fueron víctima de interpretaciones eroneas pues si bien se suponía que se mantendría a una polación mayor libre de eventos no se tomó en cuenta que en una gran pro-porción de pacientes la radioterapia era causa de neoplasisas secundarias. y actulmente se reserva para pacientes con masas de tamaño considerale que causan síntomas compresivos.

El tratamiento del linfoma en etapas avanzadas re-presenta riesgos mayores pues la agresividad de la quimioterapia representa mayor incidencia de efec-tos adversos. Alunos centros hospitalarios siuen pre"riendo el empleo de radioterapia con el "n de disminuir las dosis de fármacos.

Factores de riesgoEs sabido que la infección por virus de Epstein-Bar es el princiàl factor de riesgo `para padecer linfoma de Hodgkin, sin embargo la ausencia de este virus en alunos tipos histológicos sugiere más de un me-canismo patológico.El virus de Epstein-Bar contiene material genético que codi"ca para la proteína LMP-1 que permite la expresión de NF-kB. Esto tiene como consecuencia que aquelos linfocitos que por no presentar inmu-noglobulinas hubieran sufrido apoptosis, sean res-catados y adquieran las caraerísticas eeciales de la célula de Reed-Sternberg.Otro grupo de pacientes en riesgo son aquelos con inmunode"ciencia ya sea congénita o adquirida por lo que también se ha visto implicado el VIH. La respuesta de células B alterada por el virus o res-puesta disminuida por falta de exposición a antíge-nos también se han visto relacionados.

ClínicaEl linfoma de Hodgkin es reconocido por presen-tarse como adenopatías supradiafragmáticas persis-tentes. Los sitios más comunes de presentación son el cuelo y la región supraclavicular.

Las presentaciones mediastinales se localizan gene-ralmente anterior a la aorta ascendente y debe con-siderarse el diagnóstico diferencial entre timoma, enfermedad tiroidea y linfoma. Los nódulos linfáti-cos presentan una consistencia caraerística ahu-lada y su principal caraerística es que son indolo-ros. En adultos es caraerístico el dolor en la región tras consumir alcohol. La "ebre nocturna que se acompaña de diaforesis puede presentarse incluso sin adenopatias y también es sugestiva de la enfer-medad.

DiagnósticoAl con"rmar el diagnóstico mediante biopsia es importante delimitar el alcance de la enfermedad. Generalmente este tipo de linfoma in"ltra a nódu-los adyacentes y regiones nodulares contiuas. Otro dato importante es la in"ltración a bazo pus se sabe que una vez que el bazo ha sido afectado, la médula ósea y los gánglios abdominales han sido afectados.

El estadiaje es una parte vital del manejo del pa-ciente pues la terapia y el pronóstico dependen de

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él. Actualmente se utiliza el sistema Ann Arbor. Este sistema se compone de cuatro etapas en las que se presta eecial atención a la extensión y laterali-dad de las lesiones.Además de tomar en cuenta la extensión de la en-fermedad, la clasi"cación toma en cuenta la pre-sencia de síntomas B y la presencia de lesiones ex-tranodales.

Diagnóstico diferencialLa toma de biopsia y su estudio inmunohistoquími-co dan un diagnóstico inequívoco la mayoría de las veces. Existen casos en los que el diagnóstico puede resultar un reto mayor como es el caso de inmuno-fenotipos antípicos o cuando la biopsia proviene de sitios extranodales. Es de gran utilidad siempre po-ner en contexto los halazgos patológicos con los halazgos clínicos.Existen casos tan complejos que alunas veces se han detectado linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin en la misma pieza histológica e incluso demuetran relación clonal al presentear el mismo reareglo de inmunoglobulinas.

PronósticoEl pronóstico de sujetos con linfoma de Hodgkin ha mejorado a través de los años. Hoy en día se eera que la mayoría de los pacientes sobrevivan sin im-portar el estadio. Se ha desarolado una escala in-ternacional de pronóstico que toma en cuenta siete parámetros y se le asigna al paciente una cali"ca-ción de 0 a 7. Los parámetros a evaluar son: Edad mayor a 45 años, sexo masculino, estadio IV, leuco-citos mayores a 15000/microlitro, linfocitos meno-res a 600/microlitro y abúmina menor a 4g/dL. Se clasi"can los pacientes en riesgo bajo (0-1), inter-medio (2-3) y alto (4-7). se dice que por cada pun-to el porcentaje de pacientes libres de enfermedad a los 5 años disminuye en un 7%

Nuevas terapiasLas investigaciones actuales para el tratamiento del linfoma de Hodgkin se centran en el estudio de al-unos fármacos como el rituximab, un anticuerpo monoclonal contra CD20. Este anticuerpo parece presentar acción contra células CD20+ pero tam-bién contra alunas CD20- clásicas. Se tiene la teo-ria de que el uso de rituximab priva a las céluas neoplásicas de las señales necesarias para sus super-vivencia.

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222 P.G. Gobbi et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 85 (2013) 216–237

Table 2Ann Arbor staging system.

Stage I Involvement of a single lymph node region or single lymphoid structure, such as spleen, thymus or Waldeyer ring (I), or a singleextranodal site (IE).

Stage II Involvement of two or more lymph node regions or lymphoid structures on the same side of the diaphragm (II) or localisedinvolvement of an extralymphatic site (IIE). The number of anatomical regions involved should be indicated by a subscript (e.g.,II3). Mediastinal nodes are a single lymph node region.

Stage III Involvement of lymph nodes regions or lymphoid structures on both sides of the diaphragm (III), or localised involvement of anextralymphatic site (IIIE), or spleen (IIIs) or both (IIIEs). Moreover, stage III1 – characterised by splenic, hilar, coeliac or portalnode involvement – can be distinguished from stage III2 which presents para-aortic, iliac and/or mesenteric node involvement.

Stage IV Diffuse or disseminated involvement of one or more extralymphatic organs with or without associated lymph node involvement.Localised involvement of liver or bone marrow is also considered stage IV.

Extranodal disease: Extranodal categorisation in stages I–III includes a single extralymphatic involvement by limited direct extension from anadjacent nodal site. Extranodal involvement should be identified by a symbol (M: marrow, L: lung, D: skin, H: liver, P: pleura,O: bone).

Systemic symptoms: Fever >38 !C of no evident cause for 3 consecutive days, night sweats and unexplained weight loss >10% of body weight.Patients are divided according to the presence (B) or not (A) of these symptoms.

Bulky disease: Palpable masses and abdominal masses (CT scan or MRI) are defined as “bulky” when its largest dimension is "10 cm.Mediastinal mass is defined as “bulky” on a posteroanterior chest radiograph, when the maximum width is "one-third of theinternal transverse diameter of the thorax at the level of T5–T6 vertebrae.

(CR[u]), frequently used in cases of residual mediastinummass. CR[u] defines patients in normal health with no clinicalevidence of disease, but with persistence of some resid-ual radiological abnormality at the site of previous disease,not consistent with the effects of therapy. Recommendationsinclude the need to verify the uncertainty about completenessof remission 3 months later.

The widespread use of 18FDG-PET as new cost-effectivetool [59] for differentiating residual fibrotic masses fromactive persistent disease prompted a reassessment of initialIWG criteria [60]. In 2006, response criteria were revisedwith the inclusion in final restaging of 18FDG-PET as a stan-dard procedure [61]. These recommendations are nowadaysthe point of reference for post-treatment evaluation [62].Guidelines for performing and interpreting 18FDG-PET atthe conclusion of therapy were established by a panel ofnuclear medicine physicians, radiologists and haematolo-gists/oncologists [63]. In these consensus recommendations,the following statements were included: a) 18FDG-PET atdiagnosis is not considered mandatory in order to asses finalresponse; b) final 18FDG-PET evaluation should not be per-formed before at least 3 weeks after chemotherapy and 8–12weeks after radiotherapy (RT); c) visual assessment alone isconsidered adequate; d) positive uptake is defined accordingto specific rules. According to these criteria, post-treatmentresponse is defined as summarised in Table 3.

4.4. Early response evaluation

18FDG-PET was recently proposed by many authors asa new tool to predict therapy outcome at an early stageof treatment, usually after the first two courses of ABVDor BEACOPP chemotherapy (Table 4), as a surrogate testof chemo-sensitivity [64–68]. Patients already PET-negativeafter 2 courses of ABVD (PET2#) are candidates for anexcellent prognosis, while those with residual or unchangeduptake (PET2+) show very poor outcomes. The opportunity

to predict the final response to conventional therapy could beuseful for introducing therapy tailored on the basis of earlyPET evaluation. However, there are as yet no data show-ing that altering treatment early on the basis of PET resultsimproves patient outcome. Early PET evaluation is thereforeconsidered investigational and it is recommended only withinclinical trials and it should not yet be used to modify treatmentstrategy in daily routine practice [69,70].

4.5. Follow up evaluations

Following completion of therapy, clinical evaluations at3–4 monthly intervals during the first and second year oftherapy, at 6-monthly intervals in the third to fifth year andannually thereafter are recommended on a type R basis [71].Patients in CR should receive a CT scan evaluation at leastonce a year for the first years after the end of treatment.Moreover, attention to secondary breast or lung cancers, mon-itoring the onset of cardiovascular disease and monitoring ofthyroid function should be considered according to the typeof prior chemotherapy and RT [71]. Particular caution is sug-gested for the use of 18FDG-PET during the follow up afterthe end of treatment, due to the high incidence of false positiveresults, and so far 18FDG-PET is not routinely recommended[60,69,71–73].

5. Prognosis

5.1. Natural history

In the majority of cases, the anatomical spread of HLoccurs – initially and for variable length of time – mainly bycontiguity and within the lymphatic tissue network, involv-ing the adjacent lymph nodes first. Late in the course of thedisease it can extend to the adjacent viscera and disseminateto the spleen, bone marrow, liver, bone, and other organs ina fashion somewhat resembling metastases from epithelial

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