La FDA aprobó recientemente la entrada al mercado del fármaco lorcaserín como coadyuvante de la

dieta y el ejercicio en todos los pacientes obesos (IMC>30) o bien, con sobrepeso (IMC>27) y con al

menos una comorbilidad relacionada como diabetes mellitus tipo 2, hipertensión o dislipidemia. El

lorcaserín es un agonista selectivo del receptor de serotonina 2C (5-HT2C) que promueve la pérdida

del apetito al originar una sensación de saciedad y disminuir indirectamente el consumo de alimentos.

El único fármaco aprobado por la FDA para esta indicación era el orlistat [1,2]. El medicamento no

posee hasta ahora registro sanitario vigente en Colombia.

A continuación se discute el balance riesgo-beneficio del nuevo fármaco, que se asemeja al de otros

fármacos para la obesidad que han resultado extremadamente perjudiciales para la salud pública. Este

documento fue enviado a la sala especializada de medicamentos del INVIMA para que tomara las

medidas que considerara pertinentes con respecto a su aprobación en nuestro país.

Eficacia y seguridad

En tres ensayos clínicos fase III, el fármaco demostró ser más eficaz que el placebo con respecto al

número de pacientes que perdieron al menos el 5% de su peso corporal durante el periodo de

duración del estudio. En pacientes sin diabetes tipo 2, el 47% de los pacientes perdió al menos el 5%

de su peso corporal inicial, comparado con el 23% de aquellos que recibieron el placebo. En pacientes

con diabetes tipo 2, estos porcentajes fueron del 38% y del 16% respectivamente. Sin embargo, la

pérdida de peso parece revertirse cuando el fármaco se suspende [3-6]. Estos datos indican una

eficacia menor a la de la sibutramina o el rimonabant [6], aunque no existen ensayos clínicos

comparativos debido a que estos fármacos fueron ya retirados del mercado.

Los efectos adversos más frecuentes encontrados en los estudios clínicos de lorcaserín fueron cefalea,

náuseas, infecciones de las vías respiratorias altas y nasofaringitis [3-6].

El perfil de seguridad de las sustancias serotoninérgicas como el lorcaserín es altamente dependiente

de la selectividad de las mismas frente a los distintos subtipos de receptores de serotonina. Mientras

que los efectos anorexígenos y terapéuticos están mediados por los receptores 5-HT2C, se ha

documentado que la producción de valvulopatías por parte de las sustancias anfetamínicas está

principalmente mediada por la activación del receptor de serotonina® 5-HT2B. La activación de los

receptores 5-HT2A, por su parte, es la responsable

Lorcaserín (Belviq®) para el

tratamiento de la obesidad: Pocas

ventajas con riesgos inciertos

¿Sabía usted qué...? (4) 2012

de las propiedades alucinógenas y adictivas de drogas de abuso como el LSD [7].

Aunque estudios in vitro y en animales no humanos han mostrado que, a dosis terapéuticas, el

lorcaserín es mucho más selectivo frente al receptor 5-HT2c [7,8], existen indicios de que sus

metabolitos podrían no poseer esta selectividad, como se verá más adelante.

Riesgo de abuso y adicción

En un ensayo clínico en voluntarios con amplia experiencia en el consumo de drogas de abuso,

los autores reportaron que el medicamento tiene un bajo potencial de abuso debido a que los

efectos negativos de las dosis supraterapéuticas superaron ampliamente los efectos positivos,

resultando en una calificación media de desagrado por parte de los sujetos experimentales. Los

efectos positivos de las dosis más altas de lorcaserín (60 mg) fueron euforia, desconexión de la

realidad y alucinaciones. Los negativos fueron náuseas y dolor de cabeza. Sin embargo, no todos

los sujetos presentaron estos efectos negativos por lo que no es claro si se evitaría el abuso en

todos los casos. Además, los resultados pudieron haber sido subestimados por la posible

inclusión de pacientes con experiencia en el consumo de LSD u otras drogas y en consecuencia

con tolerancia a los efectos mediados por los receptores 5-HT2A de lorcaserín [9].

Riesgo de valvulopatías

Como se mencionó anteriormente, diversos fármacos anorexígenos han demostrado tener

riesgos muy grandes y pocos beneficios. La fenfluramina, un derivado anfetamínico con

propiedades serotoninérgicas y utilizado antiguamente como anorexígeno, fue retirada del

mercado por la alta incidencia de enfermedad valvular, hipertensión pulmonar y fibrosis cardiacas

asociada con su uso [10]. Por su parte, el benfluorex (Mediator), un precursor de la

norfenfluramina (potente metabolito de la fenfluramina), ocasionó uno de los mayores escándalos

de salud pública en Francia al causar cerca de 1300 muertes y 3100 hospitalizaciones

potencialmente prevenibles de 1976 a 2009 debido a enfermedad valvular [11, 12]. Los

fabricantes del fármaco ocultaron el hecho de que el medicamento podía ser metabolizado en

norfenfluramina, lo que permitió su continuación en el mercado cuando los medicamentos de

esta familia fueron retirados del mercado. La sibutramina también fue retirada del mercado

mundial después de comprobarse el exceso en el riesgo cardiovascular asociado a su consumo.

Aunque el lorcaserín se clasifica químicamente como una benzazepina, posee una estructura

similar a la norfenfluramina, e incluso a la de la sibutramina. Su metabolismo en una sustancia más

cercana estructuralmente a estos fármacos es bastante factible teóricamente según el software

SmartCyp, que predice los sitios de metabolismo mediado por el complejo enzimático Cyp 450

más probables. Así, la apertura del anillo de nitrógeno produciría un compuesto aún más cercano

a la norfenfluramina y a la sibutramina, cuya selectividad frente a los receptores asociados a las

valvulopatías es incierta (ver figura 1).

La FDA afirma que el lorcaserín tiene un metabolito activo cuya contribución a los efectos

terapéuticos o tóxicos de lorcaserín es poco probable debido a su baja exposición plasmática

(<2%) [7]. No obstante, esto es discutible ya que, más que la exposición plasmática, las

variables más relevantes para descartar efectos tóxicos significativos son la potencia

y la afinidad de este metabolito frente a otros receptores, para lo cual es necesario

conocer las propiedades químicas de la molécula, las cuales aún no han sido divulgadas.

A lo anterior se suma el hecho de que los estudios clínicos realizados hasta ahora no permiten

confirmar o negar con certeza que el lorcaserín impacte el riesgo de valvulopatías. Aunque

analizando conjuntamente tres ensayos clínicos no hubo diferencias estadísticamente significativas

en el riesgo relativo acumulado [RR 1.16: 95% IC (0.81-1.67)], al observar los resultados de los

ensayos de manera individual se revelan las inconsistencias de la evidencia. Sólo un estudio

mostró claramente un aumento en el riesgo de valvulopatías con el lorcaserín vs el placebo

(BLOOM-DM) en el que el 2.9 % vs 0.5% de los pacientes en la semana 52 desarrollaron este

evento adverso. Por su parte, aunque los estudios BLOOM y BLOSSOM no mostraron

diferencias en este desenlace primario de seguridad entre el lorcaserín y el placebo después de

dos y un año, respectivamente, los estudios tenía un poder estadístico inadecuado para permitir

detectar adecuadamente estas diferencias, si existen. Esto debido a que es necesaria una gran

cantidad de pacientes para descartar riesgos pequeños en los estudios clínicos [4-8].

Figura 1.

Estructuras de

los posibles

metabolitos del

lorcaserín

(según el

software

SmartCyp) y de

los fármacos

sibutramina y

norfenfluramina

.

Riesgo de carcinogénesis

En 2010, la agencia norteamericana ya había rechazado la aprobación del fármaco debido

principalmente a la evidencia preclínica de un gran aumento de la incidencia de tumores en

roedores y a una eficacia insignificante en pacientes no diabéticos. Recientemente, el fabricante

sometió nueva información a la agencia proveniente de varios estudios clínicos de fase III, donde

la incidencia de cáncer fue insignificante según el panel de expertos de la FDA [2]. Sin embargo,

los estudios clínicos raramente permiten detectar efectos relativamente raros y que

se producen con una exposición prolongada como las neoplasias malignas.

La obesidad y los medicamentos

El tratamiento de la obesidad consiste principalmente en el cambio de estilos de vida. No se ha

demostrado que la pérdida de peso por sí sola reduzca el riesgo cardiovascular o la mortalidad

[2]. Incluso, se ha demostrado que la disminución de la grasa corporal o del IMC sin mejoras en

la aptitud física no logra disminuir satisfactoriamente los factores de riesgo cardiovascular como

la hipertensión, el síndrome metabólico o la dislipidemia [13]. Por tanto, la farmacoterapia

tiene un lugar limitado en el tratamiento de la obesidad y los esfuerzos de salud

pública deberían orientarse a la promoción de estilos de vida saludables, más que en

encontrar píldoras mágicas que permitan la pérdida de peso. Así, no es claro por qué

se acepta la entrada al mercado de fármacos para la obesidad con escasos beneficios y riesgos

desconocidos, pero potenciales, argumentando una necesidad perentoria de estos tratamientos.

Public Citizen, un grupo de defensa del consumidor de EE.UU. envió una carta a la FDA

solicitando la no aprobación del fármaco, argumentando el balance riesgo/beneficio inadecuado

del mismo. Sin embargo la agencia no tomó en cuenta sus observaciones [14].

Consideraciones finales

Con la evidencia aquí discutida, el balance riesgo/beneficio del lorcaserín no parece favorable, y

consecuentemente, no sería deseable que este fármaco sea autorizado en nuestro país. Su

selectividad y la de sus metabolitos activos frente a los receptores 5-HT2A y 5-HT2B no han sido

correctamente estudiadas, ni tampoco su potencial de abuso, carcinogenicidad y toxicidad

cardiovascular. Además sus beneficios en términos de pérdida de peso no superan a los de la

sibutramina o el rimonabant. Asimismo, debido a que no es claro si la pérdida de peso por sí sola

impacta el riesgo cardiovascular, la evaluación de los fármacos para la obesidad no debería

realizarse sobre estas variables si se quiere traer al mercado fármacos que impacten

favorablemente la salud pública. Finalmente, se deben recordar los casos aquí nombrados en el

que medicamentos con beneficios marginales y riesgos inciertos permanecieron en el mercado

innecesariamente causando miles de víctimas potencialmente evitables.

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