MACRÓLIDOSDra

Verónica

Cosme

IntroducciónLos macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina.

Origen y estructura químicaEn 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibiótico tipo del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros macrólidos. Los nuevos macrólidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados semisintéticos de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la penetración tisular y amplían el espectro de actividad. La estructura química de todos los macrólidos se compone de un anillo lactónico macrocíclico unido por un enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados.Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico. Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que azitromicina es una mólecula de 15 carbonos, también conocida como aziálido.

Mecanismo de acciónActúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de células de mamíferos. Interfieren con la unión de otros antibióticos como cloranfenicol y clindamicina.Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica son generalmente bacteriostáticos. Sin embargo pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo, de las concentraciones del antibiótico y del tiempo de exposición.Se concentran dentro de macrófagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares.Todos los fármacos de esta familia producen un efecto post-antibiótico prolongado.No se recomiendan para infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre.

Mecanismo de resistencia

Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:

1. Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias y Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la pared de bacterias gram negativas.

2. Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmídico.

3. Inactivación de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo lactónico. Descrita en bacilos gramnegativos,

4. Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido a nivel de la proteína blanco del ribosoma determina una disminución de la afinidad para eritromicina y a menudo también para otros macrólidos y

lincosaminas Este tipo de resistencia se debe a una mutación y ha sido demostrado en S. pyogenes, S.aureus y Campylobacter spp. La resistencia denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto a macrólidos, lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva (toda la población la expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a concentraciones subinhibitorias de la droga.

REPRESENTACIÓN REGIONAL DE LA OIE PARA LAS AMÉRICAS

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1. PRODUCTO - DROGA: TILOSINA (23.08.99)

   

2. CLASE TERAPEUTICA: ANTIBIOTICO - MACROLIDO

   

3. DENOMINACION QUIMICA, FORMULA MOLECULAR Y ESTRUCTURAL

  C46H77NO17

PM= 916.11

CAS. 1401.69.0

Hidroclorhidrato:

C46H77NO17.HCl

Tartrato

(C46H77NO17)2, C4H6O6

PM: 1982 CAS 1405-54-5

4. REFERENCIAS

   

A. INTERNACIONALES

  Martindale, The Extrapharmacopeia (Edic. XXIX, 1989) Pag. 331

The Merck Index Chemical. Drugs and Biologics. Ed. 12º (1996) Pag. 1676. Número 9963.

Farmacología Veterinaria – Sumano – Ocampo

BPV 93 pag 46

Ph Eur supp 1989 pag 940

CFR 21 pag 199-200 :520.2640

B. DE ORIGEN

  Elanco Animal Health. División de Eli Lilly and Company

B.1. DESCRIPCION

  Antibiótico macrólido. Producido por un hongo actinomiceto, el Streptomyces fradiae.

La tilosina es un compuesto base débil, que en estado seco se presenta en forma de cristales blancos, su punto de fusión varia entre 128 y 132 º C. Como compuesto base es poco soluble en agua ( 5 mg / ml a 25 º C), solubilidad que varia en proporción inversa a la temperatura.

Es fácilmente soluble en Metanol, Etanol, Acetona, Cloroformo y éter; pero es insoluble en Hidrocarburos.

Las soluciones son estables en un rango de pH de 4 a 9. En pH inferior a 4 se forma otro compuesto

activo, llamado desmicosina.

La tilosina da lugar a sales solubles en agua como: TARTRATO, FOSFATO, LACTATO, BISULFATO, GLUCENATO e HIDROCLORHIDRATO.

La Tilosina es manufacturada en tres diferentes formas: Tilosina base, Tartrato de Tilosina y Fosfato de Tilosina; siendo la actividad antimicrobial, idéntica para las tres presentaciones cuando se compara molécula a molécula.

B.2. FORMAS FARMACÉUTICAS DE USO

  Polvo soluble en agua y para mezclar en el alimento (vía oral).

Inyectable (intramuscular, subcutánea, endovenosa), en solución de propilenglicol y alcohol bencílico.

Vía intranasal

B.3. ACCION FARMACOLOGICA + MECANISMO DE ACCION

  Antibiótico y promotor de crecimiento desarrollado exclusivamente para uso veterinario. Los macrólidos interfieren con la síntesis de la proteína bacteriana a nivel ribosómico, a través de la unión a la subunidad 50S (en o cerca del sito P). Pueden formarse pequeños péptido pero no cadenas complejas. El efecto está limitado a las bacterias y micoplasmas en fase de división rápida. En general son bacteriostáticos, pero a dosis elevadas pueden ser bactericidas. La resistencia bacteriana ocurre por alteración del receptor ribosomal o por mecanismos que dificultan la entrada del antibiótico a la célula bacteriana, siendo muy común la resistencia cruzada a otros antibióticos del grupo.

Dado que se metabolizan extensamente en el hígado antes de su excreción renal, bajo la forma de metabolitos inactivos, quedan excluidos del tratamiento de infecciones urinarias

Por aplicación intramuscular alcanza la concentración sanguínea en 1 a 2 horas y se mantiene por 12 horas.

Vía subcutánea se llega a la concentración de acción efectiva en 30 minutos y mantiene por seis horas.

Vía oral se logra la concentración efectiva en 4 horas en la sangre.

5. CONTROL DE CALIDAD

   

5.1. METODO ANALITICO

  MICROBIOLOGICO TYLOSIN CRS (REFERENCIA) (CUBA)

VALORACION

MICROORGANISMO Staphyilococus aureus NCTC 6571(CUBA)

ATCC9144(CUBA)

CIP 53.154(CUBA)

Identidad: HPLC - UV

5.2. REFERENCIA – GRADO PUREZA

  La pureza exigida es variable de acuerdo al producto a formular.

Ejemplo:

Premezcla: actividad no menor a 272 mg/g

Fórmula soluble en agua de bebida: actividad no menor a 925 mg/g

Tartrato: No menos de 800UI/mg(base seca)

6. INDICACIONES DE USO, DOSIS RECOMENDADAS, VIAS DE APLICACIÓN.

(species a las que se destina)

  Actúa contra gérmenes Gram negativos de los géneros: Vibrio spp, Escherichia spp, Moraxella spp., , Spherophorus necrophorus (Fusobacterium necrophorus ) y sobre Chlamydia spp y Mycoplasma spp.

Poco activo contra la mayoría de las enterobacterias.

Bovinos: Acción sobre Pasteurella multocida, Corynebacterium pyogenes, y los gérmenes de la pododermitis necrótica. Para mastitis agudas causadas por Streptococcus spp y Staphilocuccus spp. Reduce la incidencia de abscesos hepáticos por Fusobacterium necrophorus y Actinomyces pyogenes.

Aves: acción contra enfermedades respiratorias de tipo crónico causadas por Mycoplasma gallinarum y Mycoplasma sinoviae

Cerdos: acción sobre neumonía enzoótica, Pasteurella multocida y Corynebacterium pyogenes; erisipelas causadas por Erysipelothrix rhusiopathiae; rinitis atrófica y disentería porcina; actúa sobre la artritis causada por Mycoplasma hyosynoviae y Staphylococcus spp.

Cabras y ovejas: actúa sobre formas agudas de agalactia contagiosa, causada por Mycoplasma agalactiae y sobre la pleuropneumonia originada por Mycoplasma mycoides var. capri.

Orientación en dosis

AVES.

Se indica como preventivo y terapéutico en pollos, gallinas y pavos, en forma de polvo soluble en agua, a razón de 0.5 a 1.25 g. de Tilosina tartrato/por litro de agua para beber/durante 3 a 5 días.

Inyectado el tartrato de tilosina en aves aplicar 25 mg/kg de peso/vía subcutánea.

CERDOS:

Inyectar 10 a 20 mg/kg vía intramuscular/cada 24 horas/por 3 días.

Premezcla para cerdos: el alimento debe contener 110 ppm

BOVINOS, OVINOS Y CAPRINOS.

Inyectar vía intramuscular, 5 a 10 mg/kg de peso vivo/ cada 24 horas/ por 5 dias.

7. TOXICIDAD.

   

7.1. LMR (LIMITE MAXIMO DE RESIDUOS)

  Fuente: CFR Tomo 21 1997

Unidades: ug/kg

Residuo: tilosina

MÚSC. HÍGADO GRASA RIÑÓN LECHE HUEVOS

BOV. 200 200 200 200 50

PORC. 200 200 200 200

AVES 200 200 200 200 200

7.2. IDA (INGESTA DIARIA ADMISIBLE)

  6 ug/Kg (EMEA)

7.3. TIEMPO DE SUPRESION

  Aves: Pollos, gallinas y pavos, 5 días después de la ultima aplicación.

Bovinos: Carne, 21 a 30 días.

Leche, 5 días

Cerdos : 14 días.

Ovinos y caprinos, 21 al 30 días.

Referencia : Eli Lilly and Company

7.4. TOXICIDAD AGUDA Y CRONICA

  DL50 : ratón oral > 5 g/kg

Cerdo intramuscular 1000 mg/kg

Oral > 5 g/kg.

 

Estudios de la toxicidad aguda ( efectos de una dosis masiva única)

La tilosina esta dotada de un margen de seguridad sumamente amplio en las aves. La toxicidad oral en los pollos excede de 2,100 mg\kg en el caso de la tilosina base y 5,400 mg/kg en el caso del tartrato de tilosina.

 

Estudios de la toxicidad sub aguda ( efectos de dosis diarias repetidas durante 30 a 90 días). Los pollos a los cuales se les inyecto diariamente 45mg/kg durante 30 días aumentaron de peso en la misma proporción que los testigos. Fue necesario inyectar diariamente 220 mg/kg. durante 30 días

para poder observar efectos patológicos en los pollos.

Los perros soportaron hasta 100 mg/kg por vía oral durante 30 días sin efectos nocivos.

En otro estudio la administración subcutánea de hasta 1000 mg/kg durante 28, no afecto los aumentos de peso ni las concentraciones sanguíneas en las ratas.

 

Estudios de toxicidad crónica ( efectos de la administración durante mas de 90 días). Los aumentos de peso fueron esencialmente uniformes en todos los grupos de pollos tratados con hasta 245 mg de tilosina diariamente. Tales niveles altos del antibiótico no afectaron el sabor ni la conversión alimentaria en las aves que recibieron 245 mg de tilosina diariamente, y fue tan buena como en las aves testigos que no recibieron tilosina.

No se observaron diferencias entre cerdos testigos y cerdos tratados con tilosina, en estudios en los cuales se observo la hematología, patología y crecimiento.

Referencia: Laboratorio de investigación de Eli Lilly and Company, Greenfield, Indiana, U.S.A.

7.5. EFECTOS INDESEADOS

  Puede causar edema de la mucosa rectal, protrusión, diarrea y prurito en algunos lechones. Se recomienda en esos casos suspender el tratamiento.

Reacciones adversas, inclusive shock y muerte pueden resultar de una sobredosis en lechones.

7.6. ANTIDOTOS

  No corresponde

8. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

  Proteger de la luz y calor. Mantener en envases bien cerrado en lugar seco.

9. OBSERVACIONES

  No usar en caballos u otros solípedos, pues inyecciones en estos han sido fatales.

Normas Regionales:

Resolución GMC 3/97 de registro de productos antimicrobianos.