Madrid, 12 de Febrero de 2013 Experiencia Práctica en el Hospital · 2013-02-15 · INJ-11:...
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Experiencia Práctica en el Hospital
XLIV JORNADA FUINSA
Medicamentos Biosimilares:
PRESENTE Y FUTURO Europa vs España
Madrid, 12 de Febrero de 2013
Enrique Grande Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Ramón y Cajal
– El 25 % de las personas muere como consecuencia del cáncer
– El cáncer es la principal causa de muerte prematura (el 41% de las muertes en menores de 75 años)
– La investigación en cáncer avanza continuadamente permitiendo un mejor tratamiento para nuestros pacientes.
– Nuevos fármacos oncológicos → Incremento de eficacia y coste
– Introducción de la farmacoeconomía y de la eficiencia como parámetros en la Guía Farmacoterapéutica del Hospital.
– El gasto en fármacos oncológicos es el 3,5 % del gasto farmacéutico total, pero su crecimiento es el doble (17,8 % vs 8,4 %)
– Entre los 10 medicamentos que suponen mayor gasto en los hospitales, 8 son biotecnológicos
Situación del Cáncer y su Tratamiento en España
Individualización del Tratamiento
Bardelli et al. J Clin Oncol 2010;28(7):1254-61
Nivel 1 de Evidencia Clínico en Cáncer de Colon
1st Line 2nd Line 3rd Line
FOLFIRI +/- Cetuximab
OS, PFS, ORR
CRYSTAL
IFL+/- Bevacizumab
OS, PFS, ORR
Hurwitz
FOLFOX +/- bevacizumab
ORR, PFS, OS
Giantonio (E3200)
Regorafenib
CORRECT
PFS, OS
FOLFOX +/- Cetuximab
ORR, PFS
COIN/OPUS
FOLFOX +/- Panitumumab
PFS
PRIME
XELOX +/- bevacizumab
PFS
NO16966
FOLFIRI +/- aflibercept
OS, PFS, ORR
VELOUR
FOLFIRI +/- Panitumumab
PFS, ORR
Peeters
T size
1st Line 2nd Line
3rd Line
time
Más Personalización Aumenta la Supervivencia
Piessevaux H, et al. ESMO 2010 (Abstract-Poster No. 596P. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29(15):2011-9;
No Selection
Selection by KRAS
Selection by KRAS and ETS
FOLFIRI + Cetuximab
mOS = 19.9 m HR = 0.878 p = 0.0419
mOS = 23.5 m HR = 0.796 p = 0.0093
mOS = 30.0 m HR = 0.53 p < 0.001
KRAS
8 weeks ETS > 20%
Bef
ore
Tre
atm
en
t A
fte
r Tr
eat
me
nt
Más Personalización Aumenta la Supervivencia y es más Coste-Efectivo
No Selection
Selection by KRAS
Selection by KRAS and ETS
FOLFIRI +
Cetuximab
mOS = 19.9 m
HR = 0.878
p = 0.0419
mOS = 23.5 m
HR = 0.796
p = 0.0093
mOS = 30.0 m
HR = 0.53
p < 0.001
KRAS
8 weeks ETS
> 20%
ICER/QALY 178.647 €
ICER/QALY 47.396 €
ICER/QALY 22.883 €
Piessevaux H, et al. ESMO 2010 (Abstract-Poster No. 596P. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29(15):2011-9;
Dianas Terapéuticas en Cáncer Renal
Reproduced with permission from Macmillan Publishers Ltd: Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82, copyright (2002)
VHL HIF =
VEGFR EGFR PDGFR
Raf
mTOR
Erlotinib Sorafenib
Sunitinib
Axitinib Sorafenib Sorafenib
Everolimus
Bevacizumab
mTOR = mammalian target of rapamycin
Raf
PDGF VEGF TGF-α
Pazopanib
FGFR
FGF
Dovitinib
Tivozanib
Quién es culpable?
Los Biosimilares Aprobados Hasta el Momento en Europa Son “Proteínas Simples”
INN, International nonproprietary name
Corrección de la neutropenia asociada al tratamiento de los pacientes con cáncer
• La neutropenia es el efecto adverso hematológico más común y limitante de dosis en el tratamiento farmacológico
• La mortalidad asociada a la neutropenia febril en pacientes hospitalizados está entre el 7% y el 11%.
• Más del 50% de los episodios de neutropenia febril ocurren durante el primer ciclo de quimioterapia. Es importante una adecuada profilaxis en los grupos de riesgo
• Las nuevas guías europeas y americanas, recomiendan el uso profiláctico de G-CSF cuando se espera una incidencia de neutropenia febril mayor del 20%, o cuando existen factores de riesgo adicionales para la neutropenia
11
Consecuencias de la Neutropenia
Retraso en la administración o de dosis del fármaco antineoplásico
de la eficacia del tratamiento3
Impacto a largo plazo2
Infecciones
Hospitalización QoL
Impacto a corto plazo1
1: Kuderer NM, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22: Abstract 6049.
2: Leonard RCF, et al. Br J Cancer 2003; 89: 2062-8.
3: Bonadonna G, et al. N Engl J Med 1995; 332: 901-6.
EORTC 2010 guidelines statements
Recommendation Grade
1 Patient-related risk factors should be evaluated in the overall assessment of FN risk
before administering each cycle of chemotherapy
B
2 Consideration should be given to the elevated risk of FN when using certain
chemotherapy regimens
A/B
3 In situations where dose-dense or dose-intense chemotherapy strategies have survival
benefits, prophylactic G-CSF should be used as a supportive treatment
A
4 The risk of complications related to FN should be assessed individually for each patient
at the beginning of each cycle
A
5 Treatment with G-CSF for patients with solid tumours and malignant lymphoma and
ongoing FN is indicated only in patients who are not responding to appropriate antibiotic
management and who are developing life-threatening infectious complications
B
6 Filgrastim, lenograstim and pegfilgrastim have clinical efficacy and we recommend the
use of any of these agents, according to current administration guidelines, to prevent
FN and FN-related complications, where indicated.
Filgrastim biosimilars are now also a treatment option in Europe.
A
Aapro et al. Eur J Cancer 2011;47:8–32
Intensidad relativa
ppm
11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1
Zarzio®
Intensidad relativa
ppm
11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1
Neupogen®
Espectros de resonancia magnética nuclear: Estructura proteica de orden superior comparable
El espectro de RMN puede considerarse una huella digital estructural de la proteína
Zarzio® muestra un espectro de RMN similar al de Neupogen®
Demuestra estructuras secundarias y terciarias comparables
Sörgel y cols. Biodrugs 2010; 24(6): 347-357
Informe público europeo de evaluación (EPAR) Gascon P y cols. Ann Oncol, Dec 2009
Fase I: Descripción del programa del estudio
Estudio EP06-101 EP06-102 EP06-103 EP06-105
Tipo de estudio Aleatorizado, a doble ciego, cruzado, de 2 vías
Aleatorizado, a doble ciego, cruzado, de 2 vías
Aleatorizado, a doble ciego, cruzado, de 2 vías, en 2 grupos de dosis
Aleatorizado, a doble ciego, cruzado, de 2 vías
Cant. de sujetos participantes
40 26 56 24
Edad (rango), raza, sexo
25-45 años, 100% blancos 52,5% hombres
23-39 años, 100% blancos 54% hombres
21-54 años, 100% blancos 59% hombres
21-53 años, 100% blancos 54% hombres
Dosis 10 g/kg 5 g/kg 2,5 o 5 g/kg 1 g/kg
Frecuencia de administración
Inyecciones SC múltiples durante 7 días
Inyección IV única Inyecciones SC múltiples durante 7 días
Inyección SC única
Objetivos Primario: Bioequivalencia FC
Secundarios: FD, seguridad, tolerancia local
Primario: Bioequivalencia FC
Secundarios: FD, seguridad
Primario: Equivalencia FD
Secundarios: FC, seguridad, tolerancia local
Primario: Equivalencia FD
Secundarios: FC, seguridad, tolerancia local
551
191168
56 50 46
231
81
0
100
200
300
400
500
600
Breast Lung Lymphoma EOC Prostate Pancreatic/GI Autologous
PBSC
Allogeneic
PBSC
Análisis Conjunto Post-aprobación (n=1374) de 287 hospitales en Europa
EOC = endometrial/ovarian/cervical; PBSC = peripheral blood stem cell
No alarm signals reported, consistent with G-CSF safety profile
Sandoz data on file
Introducción del biosimilar de filgrastim en Alemania (Diciembre 2008 – Febrero 2009)
Sandoz data on file
0,0%
20,0%
40,0%
60,0%
80,0%
100,0%
Original Biosimilar
En 3 meses desde el lanzamiento el biosimilar de filgrastim ha
alcanzado el 35% del consumo total de G-CSF
35%
Febrero 2009 Diciembre 2008 Enero 2009
Cella D: “The longitudinal relationship of Hemoglobin, fatigue and Quality od Life in anemic patients: results from five randomized clinical trials”. Ann Oncol (2004); 5: 979-986.
• Anemia de origen múltiple (sangrado, nutrición, tto platinos…)
• Evidencia de la relación anemia – astenia - QoL
• EPO (Guías clínicas) para evitar transfusiones.
• Anemia es más prevalente en la población añosa, asociada a peor PS y pronóstico.
• European Cancer Anemia Survey: Prevalencia de anemia (<12 g/dl), desde 39% al inicio, hasta un 67% en el seguimiento (sobre 15367 pac.)
Tratamiento del cáncer y anemia
Littlewood, T. J. et al. J Clin Oncol; 19:2865-2874 2001
Comparación en las Puntuaciones medianas de Calidad de Vida según el grupo de Tratamiento
Estructura de Eprex® y Biosimilar de EPO*
B)
C)
A)
Tiempo (horas) mAU
CD
(m
deg
)
Longitud de onda (nm) *Pendiente de autorización
Estructura secundaria: dicroismo circular
Estructura primaria: mapa peptídico (HPLC)
Electroforesis de gel
1. Estándar de masa molecular
2. Estándar de EPO (FP)
3. Biosimilar (EPO )
• Cinco estudios para valorar su biosimilitud respecto al fármaco de comparación, Eprex®, y NeoRecormon® en un caso:
Binocrit®: Programa de estudio
Farmacocinética y farmacodinámica
Eficacia y seguridad clínica
Estudio INJ-9
Estudio INJ-11
Administración
i.v. múltiple
Administración
s.c. única y
múltiple
Administración
s.c. múltiple
Eficacia, seguridad y
biosimilitud en pacientes
con anemia de origen
renal en hemodiálisis
Eficacia y
seguridad en
pacientes con
anemia inducida
por quimioterapia *en este estudio el fármaco de comparación fue Neorecormon® (epoetina beta)
Estudio INJ-5
Estudio INJ-12
Estudio INJ-6*
Programa de estudio clínico de Binocrit®
INJ-11: Binocrit® en pacientes con anemia inducida por quimioterapia
Binocrit® (N=74)
12 semanas
Selección
Diseño del estudio
Periodo de tratamiento
Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas, de pacientes con anemia inducida por quimioterapia
a los que se administró Binocrit® o Eprex® por vía SC
Eprex® (N=40)
R
Weigang-Köhler K y cols. Onkologie 2009; 32: 168–74
Cantidad de pacientes evaluados:
Sometidos a proceso de selección: n = 162
Aleatorizados (población de seguridad): n = 114 (Binocrit®, 74: Eprex®, 40)
Intención de tratar: n = 94 (Binocrit®, 60: Eprex®, 34)
Aplicación SC (3 veces por semana), dosis: 150 UI/kg de peso corporal
INJ-11: Niveles de Hgb y ESA
Weigang-Köhler K y cols. Onkologie 2009; 32: 168–74
12
11
10
9
8
Hb (
g/d
l)
Semana del estudio
-2 0 2 4 6 8 10 12 14
Binocrit® (n=60)
Eprex® (n=34)
Curso temporal de niveles de Hb (media ± DE)
(Población por intención de tratar)
INJ-11: perfil de seguridad similar
Weigang-Köhler K y cols. Onkologie 2009; 32: 168–74
Binocrit® (n=74) Eprex® (n=40)
Pacientes con AA, n (%)
Aconteci-mientos, n
Pacientes con AA, n (%)
Aconteci-mientos, n
Cualquier AA 67 (90) 408 35 (87) 249
Náuseas/vómitos 20 (27) 39 16 (40) 40
Astenia 22 (30) 30 12 (30) 13
Dolor abdominal/GI 13 (18) 15 7 (17) 9
Trastornos del apetito 12 (16) 16 7 (17) 12
Trastornos febriles 9 (12) 15 6 (15) 7
Dolor/molestias 10 (13) 14 3 (7) 3
Binocrit®: clinical experience thus far
Post-launch exposure
– Current estimated exposure: 135,000 patient years5 (est. 60.000 pts )
– Side effect profile thus far of the commercial drug (including antibodies) consistent with that of all ESAs
>4.000 patients included in formal clinical studies or PMS/epidemiology studies3
1Weigang-Köhler et al. Onkologie 2009; 32: 168–174; 2Haag-Weber Clin Neph 2009; 72: 380–390; 3Roth et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 432A–433A; 4Kerkhofs et al. Future Oncol 2012; DOI:10.2217/FON.12.39; 5Sandoz data on file
1Weigang-Köhler et al. Onkologie 2009; 32: 168–174; 2Haag-Weber Clin Neph 2009; 72: 380–390; 3Roth et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 432A–433A; 4Kerkhofs et al. Future Oncol 2012; DOI:10.2217/FON.12.39; 5Sandoz data on file
Introducción de biosimilares de EPO en Alemania
En menos de 1 año desde el lanzamiento los biosimilares de EPO
representan, en Alemania, el 23% de las eritropoyetinas de primera
generación (en unidades) y más del 14% del conjunto de las eritropoyetinas
Market Share (units)
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
Oct '07 Nov '07 Dec '07 Jan '08 Feb '08 Mar '08 Apr '08 May '08 Jun '08 Jul '08 Aug '08
EPO total % EPO 1ª gen %
14.4%
23.4%
10.6% 11.8%
13.1%
8.2%
9.9%
3.5%
5.0% 6.5%
2.0%
13.5%
16.3% 17.3%
19.6%
21.6%
8.2%
10.6%
3.2%
5.6%
0.4%
0.7%
Cumulative costs of treatment over 1-14 days C
um
ula
tive
co
sts
of
tre
atm
en
t (€
)
Days of treatment
Single dose of Neulasta®
Neupogen® becomes more expensive than Neulasta® if given ≥12 days
Aapro M, Cornes P, Abraham I. Comparative cost-efficiency across the European G5 countries of various regimens of filgrastim, biosimilar filgrastim and pegfilgrastim to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia. J Oncol Pharm Pract 2012 Jun; 18(2): 171-9.
Biosimilar Zarzio® delivers savings for
up to 2 weeks treatment
Data from UK indicates that biosimilars expanded access to G-CSF
SOURCE: IMS, NHS, EMA
UK G-CSF volume growth Percent change vs. previous year
Suggests biosimilar drug will deliver real life improvements in
the quality of care
Sept 2008 Biosimilar G-CSF approved
• Physicians were able to revise treatment algorithms increasing primary prophylaxis due to affordability
* * * *
A multidisciplinary approach and molecular pathology are changing cancer patient management
• Right patient • Right tumor • Right drug • Right time • Increased efficacy • Improved safety • Increased Cost-efficacy
Association of novel drugs and cancer mortality
Carin A Uyl-de Groot et al. The Economics of Improved Cancer Survival Rates: Better Outcomes, Higher Costs. Expert Rev
Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2010;10(3):283-292
1954: methotrexate 1956: mitomycine 1957: cyclofosfamide
1962: fluorouracil 1963: vincristine
1971: doxorubicin
1979: cisplatin
1993: paclitaxel
1995: docetaxel 1995: gemcitabine 1995: vinorelbine
1997: irinotecan 1997: rituximab 1998: trastuzumab 1999: oxaliplatin
2004: bortezomib 2004: pemetrexed 2004: cetuximab 2005: bevacizumab 2005: erlotinib 2006: sorafenib 2006: sunitinib 2006: dasatinib
Dea
ths
pe
r 1
00
,00
0 p
op
ula
tio
n
220
210
200
190
180
170
160
Carin A Uyl-de Groot et al. The Economics of Improved Cancer Survival Rates: Better Outcomes,
Higher Costs. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2010;10(3):283-292
En 2016, 7 de los 10 fármacos más vendidos serán Biológicos
Product Type 2016 Rev. (USD bn)
2010 Rev. (USD bn)
1: Humira (TNF) Biologic 10.0 6.7
2: Avastin (VEGF) Biologic 7.7 6.2
3: Rituxan (CD20) Biologic 7.6 6.1
4. Enbrel (TNF) Biologic 7.1 7.3
5: Crestor (statin) Small molecule 7.5 6.0
6: Seretide / Advair Respiratory / device 6.7 7.9
7. Remicade (TNF) Biologic 6.2 6.5
8: Herceptin (Her2) Biologic 6.3 5.2
9. Revlimid (hemat) Small molecule 6.1 2.5
10: Lantus (Insulin) Biologic 5.3 4.7
1 Source: Evaluate Pharma, Sandoz analysis
El Número de Nuevos Anticuerpos Monoclonales en Desarrollo está Aumentando
Reichert J, et al. Nat Biotechnol. 2005;23(9):1073-1078
Categorías Terapéuticas de los Nuevos Anticuerpos Monoclonales en Desarrollo
Reichert J, et al. Nat Biotechnol. 2005;23(9):1073-1078
Anticuerpos Monoclonales cuyo uso está Aprobado en Oncología
Scott AM, et al. Cancer Immun. 2012;12:14-21.
Anticuerpo Nombre Comercial
Diana Indicación Año de Comercialización
Trastuzumab Herceptin HER2 Mama, Gástrico 2000
Bevacizumab Avastin VEGF Colorrectal, Pulmón, Mama, Ovario,
Renal y Glioblastomas*
2005
Cetuximab Erbitux EGFR Colorrectal y Cabeza y Cuello
2005
Panitumumab Vectibix EGFR Colorrectal 2008
Ipilimumab Yervoy CTLA-4 Melanoma 2012
Denosumab Xgeva RANK-Ligando
Metástasis óseas 2012
Los Anticuerpos Monoclonales son más Complejos que los Biológicos “Simples”
Pequeña Molécula
Biológicos Simples Biológicos Complejos
Modificaciones Postraslacionales que pueden impactar en la Actividad de los Anticuerpos
Carter PJ. Nat Rev Immunol. 2006;6(5):343-357.
Los Anticuerpos Monoclonales Tienen Diferentes Mecanismos de Acción
Modified from: Hasmann M, et al. (2009)
Los Objetivos Principales de los Ensayos Clínicos Pueden variar dependiendo de la Patología y de la Indicación
1. Slamon D, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17: Abstract 377. 2. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med. 2005;353(16):1659-1672. 3. Bang Y-J, et al. Lancet. 2010;376(9742):687-697. 4. European Medicines Agency (EMA)
Guidelines. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/ WC500128686.pdf. Accessed 16 October 2012.
Ensayo Clínico Régimen Indicación Objetivo Principal
Ensayo Pivotal 6481
1ª Línea trastuzumab +
paclitaxel
Cáncer de Mama Metastásico
Tiempo a la Progresión
HERA2 QT adyuvante seguida de
trastuzumab
Cáncer de Mama Adyuvante
Supervivencia Libre de Recaída
TOGA3 1ª Línea con QT basada en platino +
trastuzumab
Cáncer Gástrico Metastásico
Supervivencia Global
De acuerdo a las Guías Clínicas de la EMA, la tasa de respuestas debe ser utilizada como medida de eficacia de los Biosimilares en los ensayos clínicos, pero ésto puede no reflejar la verdadera actividad de los mismos4
Extrapolación de la Eficacia de los Anticuerpos Biosimilares entre las Distintas Indicaciones
• La contribución neta de cada mecanismo de acción (ADCC, CDC, apoptosis...) es desconocida in vivo
• La evidencia preclínica sugiere que la contribución de cada mecanismo de acción depende del huésped y de factores relacionados con la enfermedad
Medicación concomitante (esteroides, quimioterapia) Mecanismos de interacción con el sistema inmune
(complemento, células NK) Número y densidad de receptores dianas
• En algunas ocasiones, el mecanismo de acción de un anticuerpo particular en una indicación no se comprende del todo, incluso en el caso del anticuerpo original
• No se disponen de marcadores de farmacodinamia para establecer la actividad clínica de los anticuerpos
• La extrapolación de los resultados de los anticuerpos biosimilares de una indicación a otra puede ser difícil y poner a pacientes en riesgo
Conclusiones (Vaso Medio Lleno)
La expiración de las patentes estimula la innovación farmacológica.
Los biosimilares son fármacos establecidos, eficaces y seguros, con
un coste de adquisición inferior al de los innovadores que origina
un margen presupuestario adicional.
Los biosimilares provocarán, previsiblemente, también un descenso
en el coste de adquisición de los innovadores.
Las Comisiones de Farmacia de los Hospitales deben valorar la
incorporación de biosimilares a la Guía Farmacoterapéutica.
Los oncólogos médicos y farmacéuticos deben tener una
información adecuada y objetiva y adoptar una estrategia
consensuada sobre el uso de los biosimilares.
Se debe asegurar su trazabilidad.
Conclusiones (Vaso Medio Vacío)
• La introducción de los Anticuerpos Monoclonales en Oncología representó
un significativo salto en el control de importantes tipos tumorales
• Las patentes de los anticuerpos de primera generación están a punto de
expirar, permitiendo el desarrollo de biosimilares
• Debido al único y complejo proceso de manufacturación, el desarrollo de
anticuerpos biosimilares será complejo
Alteraciones en la composición (ej. glicosilación) puede llevar a
diferente eficacia o función en los pacientes
Cambios menores en la estructura del anticuerpo pueden llevar al
desarrollo de respuesta de inmunidad que pueden limitar la
eficacia terapéutica
• Las guías que regulan el desarrollo y comercialización de los Biosimilares
están en continuo cambio y existe preocupación sobre los objetivos de los
estudios a realizar, la extrapolación de los resultados y la sustitución
inmediata
¡Muchas Gracias!