TEMA 6

MARCADORES BIOLÓGICOS DEENFERMEDAD INFLAMATORIA

INTESTINALEvelia Malla Pérez.

Ruth Sáez de la Maleta Úbeda.

Programa deFormación Continuada

a Distancia2014

MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Evelia Malla Pérez. Ruth Sáez de la Maleta Úbeda. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Burgos.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:Una vez superado el tema los alumnos serán capaces de optimizar el manejo clínico de la enfer-

medad inflamatoria intestinal mediante:

1. Conocimiento de los aspectos clínicos básicos de la enfermedad.

2. Conocimiento de los marcadores biológicos disponibles.

3. Utilidad de los marcadores en el diagnóstico, valoración de la actividad de la enfermedad, predic-

ción de recidivas y monitorización del tratamiento.

4. Colaborar con el clínico en el manejo de la enfermedad.

INDICE

1. INTRODUCCIÓN2. ENFERMEDAD INFLAMATORIA

INTESTINAL (EII)2.1. Concepto y Clasificación2.2. Epidemiología2.3. Etiología y Patogenia2.4. Clínica2.5. Diagnóstico2.6. Tratamiento3. MARCADORES BIOLÓGICOS EN

EII

3.1. ANCA y ASCA3.2. PCR3.3. VSG3.4. Calprotectina fecal3.5. Lactoferrina fecal4. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS

MARCADORES4.1. Diagnóstico4.2. Actividad de la enfermedad4.3. Predicción de recidivas4.4. Monitorización del Tratamiento5. CONCLUSIONES

1. INTRODUCCIÓN

La Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología en la cual no existen signos patogno-mónicos, por lo tanto, se necesitan datos clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos suges-tivos para diferenciarlos de otras enfermedades que muestran manifestaciones clínicas similares.

La endoscopia (y la biopsia) es el método gold Standard para detectar y cuantificar la inflamaciónintestinal. Esta técnica es cara, invasiva y mal tolerada por los pacientes. Es necesario encontrar unmétodo simple, rápido, sensible, específico, barato y no invasivo para detectar y monitorizar la EII.

Los marcadores biológicos son un método no invasivo de medir la inflamación y pueden ayudar aestablecer la actividad de la enfermedad. Se pueden clasificar en serológicos, fecales y otros (Tabla1). Pueden tener diferentes usos tales como diagnóstico, estratificación de la enfermedad, estimarla actividad, evolución y pronóstico y predecir la respuesta al tratamiento.

2. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

2.1. Concepto y clasificaciónEl término de “Enfermedad Inflamatoria Intestinal crónica”, incluye una amplia variedad de

presentaciones y manifestaciones clínicas cuya característica principal es la inflamación crónicadel tubo digestivo en diferentes localizaciones. Actualmente, incluye dos trastornos de etiologíadesconocida, la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), que se definen según crite-rios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos. Ambas cursan de forma crónica alternandoperiodos de inactividad que se identifican con las fases de remisión, con periodos de actividadfísica de diferente intensidad que se denominan brotes o recidivas. Tabla 2

Tabla 1. Marcadores biológicos que pueden ser de utilidad en la EII.

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Fluido biológico Biomarcador

Plasma: reactantes fase aguda

VSG-proteína C reactiva, α1-glicoproteína ácida(orosomucoide), trombopoyetina, número deplaquetas, fibrinógeno, lactoferrina, amiloide Asérico, α1-antitripsina

Plasma: citoquinas

Interleuquinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15), receptores de interleuquinas (IL-1, IL-2), anta-gonistas de receptores de interleuquinas (IL-1RA),TNF-α, receptores de TNF-α

Plasma: otrosElastasa, mieloperoxidasa, estearasa leucocitaria,tenascina C sérica, β2-microglobulina, elastasaneutrofílica, proteínas angiogénicas

Heces

Excreción fecal de leucocitos marcados con 111 Indium.

Productos leucocitarios y proteínas séricas (excre-ción de α1-antitripsina, excreción de lisozima,calprotectina, lactoferrina)

Otros

Gammagrafía de leucocitos marcados con 111 Indium, prueba de permeabilidad intestinal,lavado intestinal para cuantificar inmunoglobu-linas y albúmina.

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Colitis ulcerosa Enfermedad de Crohn

Clínica

Sangrado rectal/diarrea Frecuente/Intensa Raro/Moderada

Moco o pus en heces Frecuente Raro

Enfermedad de intestino delgado No (ileitis por reflujo) Sí

Afectación gastrointestinal alta No Sí

Masa abdominal Rara Frecuente en FID

Enfermedad perianal No Frecuente

Pérdida de peso Leve Severa

Retraso de talla y puberal Leve Pronunciado

Fiebre, anorexia, fatiga Inconstantes Frecuentes

Serología

p-ANCA Frecuente Raro (enfermedad cólica)

ASCA Raro Frecuente

Patología

Inflamación transmural No Sí

Distorsión arquitectura criptas Sí Poco frecuente

Criptitis y abscesos crípticos Sí, extensos Sí, focales

Deplección de moco Frecuente Infrecuente

Granulomas No Sí

Fisuras Raro Frecuente

Afectación rectal Sí Variable

Distribución inflamatoria Difusa Segmentaria o difusa

Megacolon tóxico Sí Raro

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn

Enfermedad de CrohnSe caracteriza por una inflamación crónica de cualquiera de las partes del tubo digestivo, desde

la boca hasta el ano. Generalmente las zonas más afectadas son el final del intestino delgado(íleon) y el principio del intestino grueso (ciego), aunque también puede verse afectado el intestinogrueso (colitis) y el delgado (enteritis).

Es esta inflamación la que produce los síntomas de la Enfermedad de Crohn, que suelen presen-tarse en forma de brotes que alternan con fases de remisión (no se producen síntomas aunque lapatología sigue estando presente).

Durante los brotes los síntomas más frecuentes son diarrea (a veces con sangrado), dolor abdo-minal, pérdida de peso, cansancio y fiebre. La duración de los brotes suele ser de entre 2-4semanas. En ocasiones, la zona anal se puede ver afectada con la aparición de abcesos (bolsasde pus que provocan dolor) y fístulas (cuando se expulsa pus por orificios alrededor del ano).Cuando la enfermedad no está controlada se pueden dar casos de perforación intestinal y abcesosen el abdomen, en los que es estrictamente necesario la cirugía.

El índice más utilizado para cuantificar la actividad inflamatoria es el Crohn’s Disease ActivityIndex (CDAI), que incluye 8 variables, siete de ellas clínicas y un solo parámetro analítico.Apéndice 1

Apéndice 1. Cálculo del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (Crohn’s Disease Activity

Index (CDAI)).

Colitis ulcerosaEnfermedad caracterizada por una inflamación de las paredes del intestino grueso que provoca

unas pequeñas úlceras (heridas abiertas) que son las causantes del dolor asociado a esta pato-logía. La colitis ulcerosa puede afectar a una parte de intestino grueso más o menos extensa (proc-titis, proctosigmoiditis, colitis izquierda, colitis extensa), o bien a todo el colon (pancolitis).

Al igual que en la Enfermedad de Crohn, los síntomas aparecen en brotes que se alternan confases de inactividad. La gravedad y la tipología de los síntomas dependen de lo afectado que estéel intestino grueso. Los criterios de gravedad son los definidos en la clasificación de Montreal queestán extrapolados del índice de Truelove-Witts modificado. Apéndice 2

Los más comunes son diarreas (con deposiciones con sangre, moco y pus), dolor abdominal,sensación continua de hacer una deposición (tenesmo), urgencia a la hora de hacer deposicionesy, ocasionalmente, naúseas y vómitos.

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Apéndice 2. Indice de Truelove-Witts modificado

Colitis indeterminadaEs una enfermedad que muestra síntomas tanto de la Enfermedad de Crohn como de la colitis

ulcerosa. Puede considerarse como una patología intermedia entre ambas, por lo que el trata-miento debe ser todavía más personalizado y específico. Según evoluciona, puede convertirse enuna colitis ulcerosa o Enfermedad de Crohn puras.

La clasificación puede hacerse en función de la extensión de la zona afectada, de su severidad,y en el caso de la EC, de su comportamiento. En los niños, la mayoría de los casos de CU sonextensos, al contrario que los adultos y en la EC el patrón predominante es el inflamatorio. La afec-tación gastroduodenal es más frecuente en la edad pediátrica.

2.2. EpidemiologíaLa frecuencia de las enteropatías varía según la zona geográfica. Se presentan con mayor

frecuencia en Europa y en Norteamérica. En Europa la incidencia fluctúa entre 1,5 y 20,3casos/100000 habitantes para la CU y entre 0,7 y 9,8 para la EC con una prevalencia que fluctúaentre 21.4 y 243 casos para la CU y entre 8.3 y 214 casos por 100000 habitantes en la EC

Es más frecuente en la raza caucásica y especialmente entre los judíos. La EII puede presen-tarse a cualquier edad, la mayoría de los casos en la segunda y tercera década de la vida. Untercio de los casos aproximadamente lo hacen antes de los 20 años, la mayoría en los años dela adolescencia. En este grupo de edad predomina la CU o colitis indeterminada, aumentandocon la edad la EC. La EC es más frecuente en varones (1,5:1) y no hay diferencias de sexo enla CU.

2.3. Etiología y patogeniaLa predisposición genética, determinados factores ambientales, la flora intestinal y una respuesta

inmune anómala a ésta son los elementos que, combinados en un determinado paciente, provocanla EII. Sin embargo, aun no se conoce bien como se produce esta interacción (Figura 1).

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Figura 1. Etiología de EII (IBD, inflammatory bowel disease)

2.4. ClínicaLos síntomas dependen de la localización anatómica y de la severidad de la inflamación. En la

colitis ulcerosa la afectación a nivel rectal es lo más habitual siendo el síntoma principal la expul-sión de sangre por recto acompañada generalmente de aumento del número de deposiciones. Sepuede asociar dolor abdominal más o menos difuso que mejora inicialmente con la defecación. Puedeexistir fiebre y pérdida de peso dependiendo de la gravedad, duración y localización del brote.

La enfermedad de Crohn es clínicamente muy heterogénea. Se subclasifica a los pacientes enfunción de la edad al diagnóstico, la localización y el comportamiento de la enfermedad. La apari-ción precoz se relaciona con formas más extensas de la enfermedad, con mayor frecuencia seafecta el intestino delgado y tramos más altos del tubo digestivo (esófago, estómago y duodeno),mientras que la afección del colon es más frecuente en mayores de 60 años.

El síntoma fundamental es la diarrea y el dolor abdominal generalmente localizado en el ladoderecho. Se puede acompañar de fiebre. Si existe algún punto con dificultad de paso se asocia-rían náuseas y vómitos. La afectación perineal es habitual pudiendo existir comunicación entreasas intestinales o entre intestino y otras vísceras (fístulas).

2.5. DiagnósticoEl diagnóstico se realiza con la sospecha clínica y hallazgos de laboratorio, radiológicos, endos-

cópicos e histológicos compatibles.• La analítica se altera en las fases agudas de la enfermedad con elevación de la VSG y de laproteína C reactiva, aumento de las cifras de leucocitos y de plaquetas. Puede existir tambiénanemia. Los niveles de proteínas en sangre pueden estar disminuidos.• La endoscopia en la CU revela afectación continua de la mucosa desde el recto, con mucosa deaspecto granular, úlceras superficiales y alteración vascular. En la EC el recto se suele encontrarindemne, la afectación es discontinua, las úlceras son profundas y longitudinales, la mucosa entrelas úlceras es normal o de aspecto empedrado. Con esta técnica existe la posibilidad de obtenerbiopsias para estudio.• Los estudios radiológicos (TAC, ecografía, tránsito intestinal) ponen de manifiesto las posiblescomplicaciones de estas entidades (abscesos, fístulas, estenosis…).

La gammagrafía permite valorar la extensión de la inflamación así como distinguir si las zonascon dificultad de paso se deben a la inflamación o al componente cicatricial o fibrótico.

2.6. TratamientoEl tratamiento tiene como objetivo conseguir controlar la actividad inflamatoria en el brote y evitar

las recidivas. El tratamiento depende también de la gravedad y de la localización de la enfermedad.• En los brotes se pueden utilizar corticoides, ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), antibióticos, inmu-nosupresores (azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina), metotrexate...• En la fase de remisión se debe intentar retirar, aunque no siempre se puede, la toma de corti-coides dejando el 5-ASA de mantenimiento.

Existen otros tratamientos basados en la alteración del sistema inmunológico como los anti-cuerpos monoclonales anti-TNF (factor de necrosis tumoral). El infliximab, fue el primero deestos anticuerpos anti-TNF autorizado y actúa neutralizando la acción inflamatoria del TNF. Susindicaciones actuales son enfermedad de Crohn fistulizante que no responde a tratamiento conantibióticos y/o inmunosupresores y enfermedad de Crohn activa que no responde a tratamientocon corticoides y/o inmunusupresores.

El tratamiento farmacológico debe ir acompañado de una correcta renutrición del paciente. Losdéficits nutricionales, provocados por las diarreas frecuentes, la malabsorción de nutrientes, etc.hacen que sea muy importante diseñar un programa dietético personal.

La cirugía tiene su papel sobre todo como tratamiento de las complicaciones (megacolon tóxico,perforación, abscesos, zonas estenóticas, fístulas, malignización...).

3. MARCADORES BIOLÓGICOS EN LA EII

3.1. Anticuerpos Anti-citoplasma de los Neutrófilos y Anti-SaccaromycesCerevisiae

En la EII se han descrito alteraciones inmunológicas, tanto sistémicas como localizadas en elpropio tracto intestinal. Los cambios de la inmunidad humoral incluyen, entre otros, la presencia ensuero de dos tipos de anticuerpos, ANCA y ASCA. Los primeros constituyen un grupo heterogéneode anticuerpos, fundamentalmente de isotipo IgG, que reaccionan frente a determinantes antigé-nicos localizados en los gránulos primarios de los neutrófilos y se detectan con mayor frecuenciaen los pacientes con CU (prevalencia ≈ 50%). Los ASCA, por su parte, pueden ser de tipo IgG oIgA, identificándose predominantemente en los pacientes con EC (prevalencia 56%).La detección de ANCA se lleva a cabo fundamentalmente por dos técnicas inmunológicas: inmunofluo-rescencia indirecta y enzimoinmunoanálisis (ELISA). La primera constituye la técnica más amplia-mente empleada y con ella se han descrito dos patrones bien diferenciados de inmunofluorescencia:un patrón citoplasmático (cANCA), en el que se produce una tinción granular del citoplasma (Figura2.a), y un patrón perinuclear (pANCA), en el que la tinción es periférica o difusa del núcleo (Figura 2.b).Los pacientes con CU muestran un patrón característico de tinción perinuclear (pANCA).

Figura 2.a. Patrón citoplasmático.

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Figura 2.b. Patrón perinuclear R.G. Hughes, M.J. Surmacz, A.R. Karim, A.R. Bradwell. Atlas of

Tissue Autoantibodies. 3ª Ed. 197 – 199.

3.2. Proteína C ReactivaLa PCR fue la primera proteína de fase aguda descrita. En circunstancias normales, esta proteína

se sintetiza en el hígado en pequeñas cantidades (< 1 mg/l). Sin embargo, como consecuencia de unestímulo de fase aguda, normalmente una inflamación, los hepatocitos incrementan rápidamente susíntesis, proceso que está mediado por la formación de interleucina (IL) 6, factor de necrosis tumoralalfa (TNF-α) e IL-1β. Unas elevaciones discretas de la PCR (entre 10 y 40 mg/l) se encuentran habi-tualmente en procesos inflamatorios leves o en infecciones virales, mientras que los procesos infla-matorios más graves o las infecciones bacterianas se asocian con elevaciones más notorias (50-200mg/l). Finalmente, las concentraciones más elevadas de esta proteína (> 200-250 mg/l) se handescrito en pacientes con procesos patógenos muy graves o con grandes quemaduras.

La PCR se eleva precozmente tras el comienzo del proceso inflamatorio, y también disminuyecon celeridad tras su resolución por lo que tiene una vida media corta (19 h). Esta propiedad lahace atractiva para estimar la evolución de la actividad de la enfermedad con el tiempo. Además,es una prueba barata, fácil de realizar y que no requiere que el paciente esté en ayunas, pues nodepende de la ingesta alimentaria. Otras ventajas de esta técnica son que sus concentraciones novarían durante el día y no está determinada, salvo excepciones, por la toma de fármacos (a no ser,que éstos modifiquen el proceso inflamatorio subyacente). Sin embargo, la síntesis de PCR sepuede ver afectada por diversos procesos que causen una insuficiencia hepatocelular, y sus cifrastienden a aumentar con la edad.

3.3. Velocidad de Sedimentación GlobularLa VSG cuantifica la velocidad con la que los hematíes sedimentan en un tubo capilar. La

presencia de reactantes de fase aguda acelera la VSG velocidad, aunque depende también deotros factores, como el número y el tamaño de los hematíes. Por tanto, la presencia concomitantede anemia afectará a sus valores. Por otra parte, se ha descrito una elevación de la VSG con laedad, el hábito tabáquico o el empleo de algunos fármacos, como los salicilatos. Comparada conla PCR, presenta una mayor latencia desde que se produce el evento inflamatorio hasta que seeleva la VSG, consecuencia de su prolongada vida media. De igual modo, el descenso de la VSGtambién requiere un período relativamente prolongado (varios días), para recuperar la normalidadtras la resolución del proceso inflamatorio. A pesar de sus limitaciones, la VSG dispone también dealgunas ventajas, como su sencillez de determinación, su disponibilidad y su reducido coste.

3.4. Calprotectina FecalLa calprotectina es una proteína fijadora de calcio y cinc, presente en el citoplasma de los neutró-

filos, y representa el 60% de las proteínas citosólicas de los granulocitos. La presencia de calpro-

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tectina en las heces es directamente proporcional a la migración de los neutrófilos hacia el tractointestinal. De hecho, se ha descrito una estrecha correlación entre la concentración de calprotec-tina fecal y la cuantificación de leucocitos marcados con 111Indio en heces (técnica que ha caídoen desuso por su exposición a la radiación ionizante y la necesidad de recogida de heces duranteun periodo prolongado).

La calprotectina tiene la ventaja de poseer una excelente estabilidad en las heces, a temperaturaambiente, durante períodos de hasta una semana, y además se necesita una única muestra deheces para determinarla de modo fiable. La CF se cuantifica mediante ELISA; y, recientemente, portécnicas de inmunocromatografía (“tests rápidos”).

Se consideran valores normales si son menores de 50 μg/g de heces, y pueden ser más o menoselevados en función de la patología asociada (Tabla 3).

Una desventaja de la CF es que puede dar falsos positivos por: ingesta de antiinflamatorios noesteroideos o inhibidores de la bomba de protones, sangrado menstrual o nasal, ingesta de secre-ciones respiratorias en infecciones de las vías aéreas y en casos de gastroenteritis aguda.Además, se modifica con la edad. Los neonatos tienen niveles muy elevados de CF debido a lainmadurez de su mucosa intestinal, que descienden durante las primeras semanas hasta los 4-5años, cuando los niveles son comparables a los de los adultos. No hay diferencias entre sexos y,aunque algunos autores han comprobado que la calprotectina se distribuye de forma uniformeentre las diversas deposiciones realizadas por un mismo paciente, otros han descrito una variabi-lidad considerable entre las determinaciones realizadas en la misma muestra fecal o en distintasmuestras de un mismo paciente obtenidas en días sucesivos. Estas diferencias podrían deberse acambios en la dieta o en la actividad física.

3.5. Lactoferrina FecalComo se ha mencionado previamente, en la EII se produce un notable incremento de la elimina-

ción de leucocitos desde el intestino inflamado hasta las heces. La lactoferrina es una glicoproteínatransportadora de hierro presente en los neutrófilos activados por lo que está incrementada en lospacientes con EII (CU o EC), aunque se encuentra también elevada en otros procesos digestivos,como las enteritis infecciosas, tanto virales como bacterianas.

Este marcador ha demostrado ser muy estable en las heces y a semejanza de la calprotectina,se puede determinar también por un método de ELISA, o mediante un test rápido inmunocromato-gráfico. Incluso hay comercializadas pruebas rápidas de detección cualitativa combinadas paracalprotectina y lactoferrina fecal. No obstante, en el caso de la lactoferrina se dispone de muchamenos experiencia.

Algunos estudios consideran normales concentraciones de hasta 1,45 μg/g de heces, pero en pacientescon EII activa este valor se incrementa cientos de veces por encima del punto de corte mencionado

4. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES

En la EII, como en cualquier otra enfermedad, los marcadores biológicos podrían tener diferentes utili-dades. Pueden emplearse, teóricamente, para diagnosticar la enfermedad , estratificarla en diferentessubtipos, estimar la actividad, la evolución o el pronóstico, y predecir la respuesta al tratamiento.

Figura 2.a. Patrón citoplasmático.

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Persona sana < 50 μg/g

Indeterminado 50 – 100 μg/g

Cáncer Colorrectal 100 – 500 μg/g

EII 200 – 20000 μg/g

4.1. Diagnóstico de EIILa clínica digestiva de diarrea, dolor abdominal, etc. puede estar causada por enfermedades

orgánicas (p.ej., EII) o funcionales (p.ej., síndrome del intestino irritable). Sería muy interesantedisponer de algún marcador biológico que permitiera, como primer paso, hacer este diagnósticodiferencial.

La calprotectina constituye un marcador bastante sensible (90%) de la existencia de un procesoorgánico en el tracto digestivo, pero su especificidad para identificar una EII como causa de dichaafectación es menor de lo que sería deseable (83%), pues diversas enfermedades diferentes de laEC y la CU pueden también incrementar su eliminación fecal.

Por tanto, una concentración fecal elevada de calprotectina supone un argumento de peso para realizaruna colonoscopia y, de este modo, descartar la presencia de una EII u otra enfermedad orgánica.

El valor predictivo negativo de este test para el diagnóstico de una enfermedad inflamatoria oneoplásica es muy elevado, de modo que una concentración normal de calprotectina en las heceshace muy poco probable un diagnóstico de organicidad. En este sentido, se ha sugerido que la CFpodría emplearse como prueba de cribado con la intención de evitar colonoscopias innecesariasen pacientes con una enfermedad funcional. Situación que merece especial consideración sobretodo en pacientes pediátricos.

La lactoferrina podría desempeñar un papel similar al de la calprotectina. No obstante, un estudioreciente concluye que la lactoferrina es menos fiable para diferenciar entre ambos procesos.

El diagnóstico diferencial entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn también es muy impor-tante para establecer el tratamiento y orientar el pronóstico. Los marcadores serológicos, puedenser de utilidad en este sentido. Por el momento, disponemos de la determinación de los ANCA parael diagnóstico de CU y los ASCA para EC que poseen una alta especificidad (85 y 91% respecti-vamente) pero una baja sensibilidad (50 y 53% respectivamente). En este sentido, por ejemplo,diversos estudios han demostrado la presencia de ASCA en pacientes con enfermedad celíaca, loque supone una importante limitación, ya que esta enfermedad comparte numerosas manifesta-ciones clínicas con la EC. No obstante, otros autores han observado que esta superposición diag-nóstica de los ASCA se refiere únicamente a la variedad de anticuerpos IgG, mientras que al consi-derar los de tipo IgA se incrementa sustancialmente la especificidad para el diagnóstico de EC. Porúltimo, se ha descrito que tras la instauración de una dieta exenta de gluten en los pacientes conenfermedad celíaca los títulos de ASCA disminuyen de forma progresiva hasta hacerse finalmenteindetectables, lo que facilitaría de modo considerable el proceso diagnóstico.

Además, como ocurría con los pANCA, un inconveniente de los ASCA es que se encuentrantambién presentes en un porcentaje significativo (14%) de los pacientes con CU.

La baja sensibilidad de estos anticuerpos limita de forma considerable su utilidad como métodode cribado en población con sospecha de EII, si bien su elevada especificidad apoya con relativaseguridad el diagnóstico de EC o de CU cuando el resultado es positivo.

Entre los reactantes de fase aguda, la determinación de PCR puede orientar en el diagnóstico.La EC se asocia con una notable respuesta de esta proteína, mientras que la CU se acompaña deuna elevación menor (o inexistente) en la síntesis de PCR, posiblemente por la diferente afecciónintestinal entre ambas enfermedades. Se calcula una sensibilidad y especificidad globales del 80y el 83%, respectivamente. A pesar de esto, la determinación de la PCR no ha demostrado serconcluyente en el diagnóstico diferencial entre estas enfermedades.

A diferencia de lo que ocurre con la PCR, los valores de VSG parecen ser bastante parecidosentre los pacientes con EC y CU, y no parece que esta determinación suponga una ayuda rele-vante para la identificación de esta enfermedad.

4.2. Actividad de la EIILos sistemas de clasificación de la actividad clínica de la EII se basan, en gran parte, en criterios

subjetivos. La disponibilidad de variables analíticas que pudieran correlacionarse estrechamentecon la actividad clínica, endoscópica o anatomopatológica sería de gran valor.

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La mayoría de los estudios han demostrado que la presencia de pANCA o ASCA no guarda rela-ción con la actividad de la CU o de la EC, respectivamente; incluso, se ha evidenciado en algunosestudios cómo los títulos de pANCA persisten tras la colectomía.

Sin embargo, en la EC, los valores séricos de PCR han mostrado cierta correlación con la acti-vidad de la enfermedad, principalmente al considerar criterios clínicos como el Crohn’s Disease

Activity Index (CDAI), aunque también al evaluar lesiones endoscópicas o histológicas de lamucosa colónica. Además, debido a su corta vida media, las cifras de PCR parecen correlacio-narse aceptablemente bien con los cambios en el grado de actividad de la EC. La utilidad de estemarcador para estimar la actividad de la CU es más limitada.

Existe una notable superposición entre los valores de PCR y las diversas categorías de actividad(leve, moderada o grave). Por ello, es probable que la determinación de las cifras de PCR sea másútil para estimar la evolución clínica de un mismo paciente con el tiempo que para comparar elgrado de actividad clínica de diferentes pacientes entre sí.

La VSG también muestra una correlación positiva con la actividad de la EII, sobretodo con elCDAI. No obstante, la intensidad de dicha correlación depende de la localización de la enfermedad(mejor para colon que intestino delgado). Por otra parte, conviene tener presente su larga vidamedia, por lo que su valor decae lentamente tras la mejoría clínica.

Como se ha mencionado previamente, se ha descrito una estrecha correlación entre la concen-tración de calprotectina fecal y la excreción leucocitaria cuantificada mediante 111Indio. Por ello, noes de extrañar que se haya confirmado un paralelismo entre los valores de CF y la actividad de laEII (tanto en pacientes con CU como con EC) evaluada por parámetros clínicos, endoscópicos eincluso histológicos. Cabe destacar que las concentraciones de calprotectina se correlacionan másestrechamente con los hallazgos histológicos que con los macroscópicos (endoscópicos), lo quesugiere gran sensibilidad para evaluar la actividad de la EII. A diferencia de la PCR, parece reflejarmejor la actividad de la enfermedad en la CU que en EC.

En el caso de la lactoferrina fecal, a pesar de incrementarse en la EII, se produce una notablesuperposición entre las concentraciones fecales de los enfermos con enfermedad activa y quies-cente, lo que limita considerablemente su utilidad con este objetivo.

4.3. Predicción de RecidivasLa historia natural de la EII cursa con brotes de actividad de la enfermedad habitualmente impre-

decibles y períodos de remisión. Si dispusiéramos de un marcador que permitiera estimar con fiabi-lidad el riesgo de presentar una recidiva, ello haría posible la aplicación de un tratamiento preven-tivo sólo a aquellos pacientes que realmente lo precisen, podría indicarnos si es posible suspenderla medicación sin temor a que se produzca una recidiva precoz, y por último, en los pacientes conEII en remisión que estén recibiendo un tratamiento de mantenimiento, cabría plantearse la conve-niencia de suspenderlo en caso de que el hipotético marcador predictivo nos indique que el riesgode recidiva es muy reducido.

Algún estudio ha establecido paralelismo entre la PCR y el mal pronóstico de la EII. Así, la proba-bilidad de recidiva de la EC es superior en los pacientes que tienen cifras elevadas de PCR, encomparación con los pacientes en que este marcador biológico es normal. No obstante, la capa-cidad predictiva de este parámetro dista mucho de ser perfecta, pues un número considerable depacientes no cumplen esta relación. Además, como ocurre en el caso de la VSG, diversos autoreshan sido incapaces de establecer su valor predictivo en cuanto a la aparición futura de recidivas.

Varios estudios han observado que en pacientes con enfermedad quiescente o sometidos a resec-ciones, un aumento en las concentraciones de CF puede predecir la recidiva clínica en los siguientes 12meses de seguimiento. Ello podría ser más marcado en pacientes con CU que en la EC. Aunque la capa-cidad de la calprotectina fecal para predecir la recidiva de la EII es un aspecto prometedor, se precisanmás estudios para confirmar su verdadera utilidad, las diferencias entre el poder predictivo en la CU y enla EC, los aspectos cronológicos de la aparición de recidivas tras la determinación de este marcador y,por último, el punto de corte más adecuado para definir el riesgo de recidiva. En este último sentido, elumbral establecido para la CF ha oscilado de unos estudios a otros, desde 50 µg/g hasta 150 µg/g.

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Además de una alta concentración de calprotectina, una lactoferrina positiva en heces tambiénparece asociarse con un mayor riesgo de recaída en EII.

4.4. Monitorización del TratamientoEncontrar una variable predictora de respuesta a un determinado tratamiento tendría como

ventajas, por una parte, poder seleccionar a los pacientes con una mayor probabilidad de benefi-ciarse de dicho tratamiento y, por otra, evitar efectos secundarios en aquellos que no obtendránventaja alguna de su administración.

Teóricamente, la expresión de un determinado autoanticuerpo podría reflejar un determinadomecanismo de inflamación, con un perfil particular de producción de citocinas, lo que a su vezpodría justificar la mayor o menor respuesta de alguna terapia inmunomoduladora. Así, en unreciente estudio se ha evidenciado que la respuesta de los pacientes con EC al infliximab es menoren los que presentan títulos de pANCA positivos, en comparación con aquellos pANCA negativos.Obviamente, estos resultados deberán confirmarse en futuros estudios.

Una ventaja de la PCR es que sus valores no se ven influidos por el tratamiento con fármacosantiinflamatorios ni inmunomoduladores, por lo que las modificaciones de este marcador obser-vadas durante el tratamiento de la EII serían consecuencia únicamente del efecto de dichosfármacos sobre la inflamación o proceso patógeno subyacente. Así, se ha descrito que el descensode la PCR tras la administración de un determinado tratamiento constituye un buen marcador delefecto beneficioso de éste, a pesar de que no se constate una mejoría clínica evidente. Por tanto,la persistencia en la elevación de las cifras de PCR sugeriría que el tratamiento administrado noestá controlando el proceso inflamatorio subyacente. De este modo, algunos autores han eviden-ciado que una PCR superior a 45 mg/l predice, en el brote grave de CU (tratado con esteroidesintravenosos o con ciclosporina), la necesidad de colectomía.

La reciente aparición de las denominadas terapias biológicas, con el infliximab como prototipo,ha supuesto un importante avance en el tratamiento de la EII. No obstante, estos tratamientosfracasan, todavía, en un porcentaje relativamente elevado de pacientes. Algunos estudios mues-tran que una PCR elevada (>5 mg/l) se asocia a una mayor respuesta a cualquiera de los trata-mientos biológicos en pacientes con EC, si bien es cierto que una proporción no desdeñable depacientes con PCR normal también responde al tratamiento. En cualquier caso, el punto de cortede la PCR que permitiría distinguir aquellos pacientes con más posibilidades de responder a unode estos tratamientos biológicos no está del todo establecido, y puede oscilar entre 5 y 10 mg/l.

Se ha aconsejado que la normalización de las lesiones endoscópicas debería ser el verdaderoobjetivo terapéutico en los pacientes con EII. En este sentido, se ha sugerido que la normalizaciónde los valores de CF en pacientes con EII que reciben tratamiento es un indicador fiable de que seha logrado la curación endoscópica.

Un único estudio ha evaluado la utilidad de la lactoferrina fecal en el seguimiento de la respuestaal tratamiento de la EII, donde Buderus et al. constataron un paralelismo entre la mejoría de la acti-vidad de la enfermedad y el descenso de los valores fecales de lactoferrina. No obstante, es nece-sario interpretar estos resultados con cautela y confirmarlos en futuros estudios.

5. CONCLUSIONES

Ante una sospecha de EII, la determinación de calprotectina fecal puede servir para realizar eldiagnóstico diferencial entre enfermedad orgánica o funcional, como primer paso (Algoritmo 1).En este punto también podría utilizarse la Lactoferrina pero no se considera tan fiable.

Una vez establecida como enfermedad orgánica, los ANCA y ASCA ayudan en la diferenciaciónentre CU y EC, respectivamente.

Para estudiar la actividad de la enfermedad, la VSG puede ayudar cuando la enfermedad se loca-liza a nivel del colon, pero los marcadores biológicos más utilizados son la PCR, la cual se corre-laciona de manera aceptable principalmente con la actividad de la EC; además de la calprotectina,que en este caso, puede reflejar mejor la actividad en la CU.

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Algoritmo 1. Marcadores biológicos ante sospecha clínica de EII. Tomado de 2ª Ed. Algoritmos

Roche Diagnostics. 2011, p.66.

Para la predicción de recidivas la calprotectina es el marcador más prometedor. Por último, para monitorización del tratamiento, PCR y CF vuelven a ser marcadores de elección. Los marcadores biológicos revisados, tanto los séricos (ANCA, ASCA, PCR y VSG) como los

fecales (calprotectina y lactoferrina), estos últimos más específicos por la propia fisiopatología dela enfermedad, no pueden ser considerados como marcadores ideales, aunque es posible que suutilidad en determinadas situaciones clínicas se confirme con mayor seguridad en un futuro. Portanto, dichos marcadores deben considerarse como un complemento, y no una sustitución, deotros métodos diagnósticos (como la radiología, la endoscopia o la histología), y en ningún casoreemplazan al buen criterio clínico.

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ÍNDICE ABREVIATURAS

ANCA – Anticuerpos anti-citoplasma de los neutrófilosc-ANCA – Patrón citoplasmáticop-ANCA – Patrón perinuclear

ASCA – Anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiaeCDAI – Crohn’s Disease Activity Index (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn)CF – Calprotectina FecalCU – Colitis UlcerosaEC – Enfermedad de CrohnEII – Enfermedad Inflamatoria IntestinalELISA – EnzimoinmunoanálisisIBD – Inflammatory Bowel Disease (Enfermedad Inflamatoria Intestinal)IL – InterleucinaLF – Lactoferrina FecalPCR – Proteína C ReactivaTAC – Tomografía Axial ComputarizadaTNF – Factor de Necrosis TumoralVSG – Velocidad de Sedimentación Globular5-ASA – Ácido 5-amino salicílico

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www.faes.es/area_medica/imagenes/publicaciones/enfermedad_Inflamatoria_ Intestinal 476.pdfwww.cun.es/area-salud/enfermedades/aparato-digestivo/enfermedad inflamatoria intestinal-

cronicawww.aeped.es/sites/default/files/documentos/eii.pdf

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EVALUACIÓN

CASO CLíNICO 1

Paciente varón de 12 años, que refiere desde hace tres días dolor abdominal, diarrea, fiebre,anorexia, fatiga y una pérdida de peso severa. En la exploración se observa palidez de piel ymucosas, y cierto retraso en la talla para su edad. En la analítica realizada destaca,Hemograma: Hb 11.5 g/dl (VR: 13-16 g/dl), VCM 73 fL (VR: 78-98 fL), HCM 24.5 pg (VR: 25-35 pg), VSG 32 mm/1h (VR: 0-20 mm/1h), Leucocitos 13 mil/mm3 (VR: 4.5-11 mil/mm3) yPlaquetas 500 mil/mm3 (VR: 140-450 mil/mm3). Bioquímica: PCR 73 mg/l (VR: 0-5 mg/l),Hierro 62 mg/dl (VR: 59-158 µg/dl), Ferritina 20 ng/ml (VR: 30-400 ng/ml), Transferrina 375mg/dl (VR: 200-360 mg/dl). Autoinmunidad: Anticuerpos anti-gliadina y anti-endomisio nega-tivos. Marcadores fecales: Calprotectina 1045 µg/g (VR: <50 µg/g)Los hallazgos analíticos, principalmente la elevación de calprotectina, junto a la clínica delpaciente, llevaron a considerar la posibilidad de enfermedad inflamatoria intestinal, por lo quese realizó una esofagogastroduodenoscopia donde se observaron úlceras profundas queafectaban a la región gastroduodenal de manera discontinua. Con ello se confirmó lapresencia de una enfermedad de Crohn, recibiendo tratamiento específico que mejoró lasintomatología del paciente, incluso su velocidad de crecimiento.

¿Cuál de estas manifestaciones clínicas no es típica de EC?Afectación gastrointestinal alta.Enfermedad perianalMoco o pus en heces.Pérdida de peso severa.

Si a dicho paciente se le hubiesen determinado los anticuerpos ANCA y ASCA, ¿qué resul-tados apoyarían el diagnóstico de enfermedad de Crohn?ASCA (-), p-ANCA (+)ASCA (+), ANCA (–)ASCA (-), c-ANCA(+)Estos marcadores no son útiles en el diagnóstico de EII

En un paciente como el del caso con anemia, PCR elevada y Calprotectina elevada, se reali-zaría una colonoscopia con el fin de hacer un diagnóstico diferencial de EII con:Cáncer de colon.Colon irritable.Proceso infeccioso.Ninguna de las anteriores.

Para predicción de recidivas en este paciente conviene solicitar los siguientes marcadores:VSG y PCRASCA y ANCACalprotectina y PCRTodos los anteriores

Tras un período de tratamiento, sólo una de estas situaciones indicaría fracaso:Calprotectina <50 µg/gNormalización de las lesiones endoscópicasVSG 28 mm/1hPCR 65 mg/l

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5 -a)b)c)d)

CASO CLíNICO 2

Mujer de 20 años que ingresa por un cuadro de una semana de evolución de diarrea sangui-nolenta con abundante mucosidad, llegando hasta el número de 12 deposiciones diarias.Exploración física: afebril. Pálida, ojerosa y postrada. Bien nutrida e hidratada. Sin exantemasni petequias. Abdomen blando, depresible, difusamente doloroso, sin masas ni otras organo-megalias. Antecedentes familiares: sin interés. Antecedentes personales: anteriormente, en2011 y 2012, dos veces ingresada por esta misma clínica. En su último ingreso se le realizóuna primera colonoscopia que mostraba lesiones ulcerativas continuas de la mucosa rectal ycolon ascendente, siendo diagnosticada de Colitis Ulcerosa, recomendándose tratamientocon corticoides orales y enemas de 5-ASA durante un mes.Datos complementarios. Bioquímica: PCR 69 mg/l (VR: 0-5 mg/l), Transferrina 258 mg/dl (VR:200-360 mg/dl). Autoinmunidad: ANA (+) 1/80. ANCA (+). ASCA IgA 12.33 U/ml (dudoso).Hemograma: Hb 10.7 g/dl (VR: 12-16 g/dl), Hto 33% (VR: 36-46 %), Leucocitos 9.3 mil/mm3(VR: 4.5-11 mil/mm3), Plaquetas 528 mil/mm3 (VR: 140-450 mil/mm3), VSG 18 mm/1h (VR:0-20 mm/1h). Coprocultivo con estudio de virus y bacterias: negativo.

Señala cuál de estas afirmaciones sobre Calprotectina es falsa:Los neonatos tienen niveles más elevados.Los hombres tienen valores más altos que las mujeres.Aumenta con la ingesta de Ibuprofeno.Puede aumentar en caso de sangrado nasal.

Una vez diagnosticada la enfermedad, para establecer la actividad de ésta, actualmente elmarcador biológico más adecuado es:CalprotectinaVSGp-ANCALeucocitos marcados con 111Indio

Señala cuál de las siguientes afirmaciones sobre EII es falsa :Es más frecuente en Europa y Norteamérica.Predomina en raza caucásica.La EC es más frecuente entre las mujeres.La mayor parte de los casos se diagnostica entre la 2ª y 3ª década de la vida.

Con un resultado de ASCA IgG positivo:No es posible hacer un diagnóstico diferencial definitivo entre EC y CU.Realizar ASCA IgA para descartar Enfermedad Celíaca.Esta determinación no sirve como método de cribado en población con sospecha de EII.Todas son correctas.

En esta paciente, ¿qué utilidad puede tener pedir la determinación de calprotectina fecal?Si el resultado es <50 µg/g, evitar hacer colonoscopia.Si el resultado es 850 µg/g, evitar hacer colonoscopia.Si el resultado es 60 µg/g, evitar colonoscopia.En cualquier caso, la determinación de calprotectina no evita la realización de una colonos-copia.

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