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Mecanismos de disfunción hepática en el Fracaso Multiorgánico
Dr. Vicente Gómez TelloHospital Moncloa. Madrid.
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Disfunción hepática en el FMOEsquema
• Definición. • incidencia
• Factores de riesgo
• Fisiopatología
– Mecanismos
• Isquemia/reperfusión
• Sepsis
• Metabólicos ligados a NPT
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Disfunción hepática:
Una realidad oculta y poco
atractiva La duquesa fea . Quinten Massys
(1513)
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Disfunción hepática ≠ Fallo hepático grave
• Hipoglucemia es rara
• Encefalopatía no predomina
• La ictericia no precede a la encefalopatía
• Raramente hiperlactacidemia refractaria
• GOT/GPT < 2000 (incluso con isquemia)
• PTT < 100 seg
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Funciones del hepatocito
GOLGI
Lysosome
GER
Microvellosidades
Uniones
celulares
Canalículo biliar
Mitocondria
Retículo liso
Glycogen
PEROXISOME
Espacio Disse
Síntesis de glucógeno
Captación de lípidos y metabolismo
Metabolismo de drogas y tóxicos
Transporte y captación de ácidos biliares (transportadores). Excreccion de Bilirrubina
Síntesis proteica
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SOFA
1 2 3 4
PaO2/FiO2< 400 < 300 < 200. VM < 100.VM
Plaquetas < 150.000 < 100.000 < 50.000 < 20.000
Bilirrubina 1,2-1,9 2-5,9 6-11,9 > 12
T/A < 70 Dopa-Dobuta≤ 5
Dopa > 5NA ≤ 0,1
Dopa > 15NA > 0,1
GCS 13-14 10-12 6-9 < 6
Riñón 1,2-1,9 2-3,4 3,5-4,9< 500 ml/d
> 5< 200 ml/d
Disfunción hepática: Definición
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Incidencia
• Bilirrubina > 2 mg/dl en las primeras 48 horas
• 38.000 pacientes analizados.
• Excluidos pacientes con hepatopatía conocida
• 11% con disfunción hepática
• Relación positiva con mortalidad
Crit Care Med 2007; 35:1099
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Incidencia y factores de riesgo
141 pacientes críticos; 31% mostraron disfunción hepática (BD > 2 mg/dl)
• Shock (OR 2.4; IC 1.9- 2.3) • Sepsis (OR 3; IC 1.9- 9.8) • PEEP > 5 (OR 4.2; IC 1.5- 11.8) • Cirugía mayor (OR 4; IC 2.8- 13)
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AGRESIÓN
RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA
ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS
SIRS
MOD/MOF
Fase I
Fase II
Fase III
Higado GI Metabolico
Endocrino Hematologico Corazón Pulmon Renal
Cerebro
RESPUESTA LOCALCitocinas
Macrofagos Cels. Endoteliales
Tomado de A. García de Lorenzo. Cátedra Abbott de Medicina Crítica
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Proteínas Reactantes de Fase Aguda
Complemento Proteínas de la coagulación Proteínas ligadas a metales Inhibidor de la proteinasa Citoquinas
IL-6 LIF IFN-γ IL-11 TGF-β
SDMO
Proteínas hepáticas constitutivas
+
++
--
+
Fiebre
Eje Hipotálamo-Hipofisario
glucocorticoide
TNF
IL-1
Potenciador de la actividad
+
+
+
+-
Respuesta hepática de fase aguda
García de Lorenzo A. Nutr. Hosp. 2008:23.18
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Shock/isquemia/reperfusiónSepsisTraumaQuemadurasPancreatitis
Sepsis: Endotoxinas
Factores metabólicos. NPT, resistencia a la insulina
Drogas.
Colestasis de ayuno. Colecistitis
Fracaso hepático agudo pre y postransplante
Causas de disfunción hepática en el FMO
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Mecanismos fisiopatológicos de la disfunción hepática en el FMO
• Isquemia/Reperfusión.
– No predominante. Coadyuvante y potenciador.
• Sepsis.
– Trastornos de secreción en canalículo biliar
• Infiltración celular.
– Colangitis. Hepatitis. Apoptosis. Necrosis
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Insert fig. 18.20
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Isquemia• No predominante. • Órgano resistente a la hipoxia. Dos sistemas en serie.
Clemmesen O. Curr Opin Crit Care 2004;10:152
• Puede ser vulnerable si vasoconstricción mantenida
agota la reserva de aporte por la arteria hepáticaJacob SM. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 280:819
• Las drogas vasoactivas pueden empeorar el flujo
hepático y desencadenar lesión (aumento TNF-α)Yang S. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 281:1014
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Isquemia
• 31 enfermos con hipotensión y signos de hepatitis
• Control: pacientes traumatizados con hipotensión y sin hepatitis.
• Hepatitis isquémica: relación con obstáculo al flujo portal, o disfunción cardiaca derecha (97% de casos)
• Hipoperfusión (shock, trauma, etc.) no predominante
Seeto RK. Am J Med 2000; 109:109
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ZONES3 2 1CENTRAL
VEIN
PORTALTRACT PORTAL
TRACT
PORTALTRACT
Alteración de la microcirculación hepática
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Isquemia
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SepsisEndotoxina ⇒ cel. Kupffer + Endotelio sinusoidal hepático
Liberación de: TNFα y IL-1 e IL-6.
Nivel Humoral:– Lesión endotelial:
• Vasodilatación (NO): bajo flujo portal y aporte art. hepática • Activación de coagulación. Trombosis• Alteración de la extracción de oxígeno
– Lesión de membrana: • ↓ Captación y transporte de compuestos biliares: Colestasis• Alteraciones del transporte de Bilirrubina: Ictericia
Nivel celular:– Lesión final: enzimas de neutrófilos – Apoptosis/ Necrosis hepatocitos y células canaliculares
Norepinefrina intestinal
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Estructura básica celular del hígado
Microvellosidades
Hepatocitos
Canalículo biliarEspacio de Disse
Células endoteliales
SINUSOIDE (espacio vascular)Célula de Kupffer
Célula estrellada
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Szabo G. Clin Liver Dis. 2002;6:1045
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Dhainaut et al. Crit Care Med 2001
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OATP
NCTPCanalículo
OATP
MRP2
BSEP
MDR1
OA
PL
BA
OC
HCO3
Bomba ATP dependiente
Bomba ATP in dependiente
PL : Fosfolípidos
OA: Aniones orgánicos
BA: Ácidos biliares
OC: Cationes orgánicos
HCO3: Bicarbonato
Endotoxina
Núcleo
Receptores celulares
mRNAmRNA
Inhibición
HEPATOCITO
KNa
OA
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Génesis de la colestasis séptica
Fuchs M. Clin Liver Dis 2008; 12: 151
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Fuchs M. Clin Liver Dis 2008; 12: 151
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¿Por qué son deletéreos los ácidos biliares y la ictericia?
• Bilirrubina: favorece formación de radicales libres en muchos órganos (lesión renal asociada)– Assimakopoulos SF. Redox Rep. 2008;13(4):179-84.– Kucuc C. Eur Surg Res. 2003 May-Jun;35(3):143-7.
• Bilirrubina disminuye capacidad bactericida de neutrófilos.– Arai T. J Surg Res. 2001 Mar;96(1):107-13.
• Acidos biliares: detergentes de membrana, favorecen
oxidación.
– Riordan SM. Semin Liv Dis 2003;23:203.
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Canalículo biliarHepatocitos
Célula endotelial
Célula de Kupfeer
Endotoxina
IL-6, TNF
PMN
O2- ,
H202, Proteasa
Elastasa
Mac-1
TNF
ICAM-1
IL-6, TNF
IL-6, TNF
Espacio Disse
Espacio Vascular Sinusoidal
Sales biliares
Sales biliares
Lesión celular y canalicularPMN
Fenesraciones endoteliales
Modificada de Szabo G. Clin Liver Dis. 2002;6:1045
Lesión celular en hepatocitos y células canaliculares
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La lesión hepática se ha asociado con mortalidad aumentada en las células hepáticas
Habitualmente esta muerte es secundaria a dos mecanismos diferentes:
Apoptosis
Necrosis
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Apoptosis hepática: Muerte celular ordenada y programada
•Factores:
• Hipoxia tisular, hipoperfusión, IR• Mediadores inflamatorios (IL-1, FNT [aceleradores apoptóticos])• Radicales libres• Toxinas bacterianas• Toxicidad a drogas
• Frecuente si existe alteración histológica grave (inflamación portal y lobar; necrosis lobar; colostasis ductal)
Rutherford A. Sem Liver Dis 2008; 2:167
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Vía final sin control del FMO: APOPTOSIS Y NECROSIS
Riordan S. Sem Liver Dis. 2003;23:203
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Necrosis en Zona 3 (centrolobulillar)
Colostasis canalicular
• Bilis en canalículos dilatados (negra)• Cuerpo apoptótico (blanca)
Colostasis ductal e inflamación Ductos biliares dilatados y rellenos de bilis
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Factores metabólicos
• Exceso de ingesta calórica
• NPT (ayuno, colostasis, hiperglucemia, hipertrigliceridemia)
• Resistencia a la insulina (diabetes tipo II – like)– Toxicidad intracelular y endotelial: citoquinas, NO– Edema, infiltración grasa, apoptosis del hepatocito – Alteración de la regeneración hepática.
Crit Care 2007;11:112
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Geier A. Nature Clin Pract Gastroent and Hepatology 2006;10:575
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Geier A. Nature Clin Pract Gastroent and Hepatology 2006;10:575
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Conclusiones Mecanismos de disfunción Hepática en el FMO
• Incidencia elevada de acuerdo a una definición bioquímica -operativa-.
• No es sinónimo de fracaso hepático. Respeta muchas funciones.• Mecanismos:
– Isquemia/reperfusión: No predominante, pero contribuye.– Sepsis/Translocación: Efectos:
• Lesión endotelial: Trombosis + NO+ citoquinas • Lesión de membrana y transportadores:
– Colostasis/Ictericia • Lesión estructural hepática:
– Colangitis – Colangitis esclerosante– Apoptosis y/o– Necrosis Muerte celular
– NPT: Hiperglucemia+ Resistencia insulina– Drogas
Perpetuación del FMO
+ Isquemia / Reperfusion
+ Citoquinas y toxinas
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Controle la causa, no la ictericia.
¡Moltes gràcies!
La piedra de la locura. El Bosco.