Mecanobiología, Ingeniería Tisular y Modelado

Jornadas de Electromedicina - Zaragoza 03/01/12

Mecanobiología, Ingeniería Tisular y Modelado

Manuel Doblaré ([email protected])Grupo de Mecánica Estructural y Modelado de Materiales (GEMM)

Instituto Universitario de Investigación en Ingeniería de Aragón (I3A). Universidad de ZaragozaCentro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN)

Jornadas de Electromedicina - Zaragoza

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Incremento de la edad media en España y creciente inversión de la pirámide de población (el número de jubilados se prevé que se incremente en un 50% para el 2025, llegando a un promedio de ciudadanos por encima de los 60 años superior al 30% y una esperanza de vida mayor).

Crecimiento del número de enfermos crónicos y discapacitados con distintos niveles de dependencia y mayores necesidades de rehabilitación (las enfermedades crónicas representarán más del 60% de todas las enfermedades mundiales para el año 2020).

SITUACIÓN Y TENDENCIA

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Enfermedades emergentes y re-emergentes. Necesidades imprevistas, probabilidad de epidemias y pandemias, necesidad de recursos en stock.

Modelo de Sanidad universal y gratuito en España (costo creciente, demanda de la mayor calidad posible del servicio, demanda de tecnologías médicas avanzadas. El costo en asistencia sanitaria y fondos de salud continua creciendo más rápidamente que el PIB).


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Necesidad de un mayor énfasis en la prevención y diagnóstico precoz. Tendencia a un control más perso-nalizado, rutinario y parcialmente en el hogar; acceso a información relacionada con la salud; uso de asistentes y de dispositivos de monitorización perso-nales; fomento de cambios saludables en el comportamiento y alimentación.

Crecimiento y necesidad de las tecnologías sanitarias (el informe “La biotecnología española: impacto económico, evolución y perspectivas” de la Fundación Genoma asegura que el crecimiento del mercado biotecnológico en salud humana crecerá un 14% anual en el periodo 2004-2015).


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El mercado mundial de tecnologías sanitarias se estimó en más de 184 billones de euros en el año 2002. El mercado europeo representa en torno al 30% del mercado mundial, precedido por Estados Unidos con el 43% y seguido de Japón con el 11%.

• En el año 2005 el mercado de diagnóstico “in vitro” en 27 países europeos era de 8.712 M€. España se sitúa en el cuarto lugar de Europa, por detrás de Alemania, Francia e Italia, con 897 M€ estimados en 2005 y un crecimiento anual del 9%.

• El mercado ortopédico mundial se situaba en unos 8 billones de euros, con una tasa de crecimiento del 5-7% anual, dentro del cual los implantes de cadera ocupan un 30%.

Según los últimos datos de la Comisión Europea, para el año 2010 el gasto en e-Salud constituirá un 5% del presupuesto sanitario total de los 25 estados miembros (1% en 2000).

Algunas cifras referentes a tecnologías sanitarias

http://www.fenin.org/fileadmin/user_upload/documentacion/estudios/prospectiva_biomateriales.pdf

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PREVENCIÓN DIAGNÓSTICO

TERAPIA

CIRUGÍA

REHABILITACIÓN

INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA

ALGUNAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN EN TECNOLOGÍAS SANITARIAS

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Monitorización a distancia (telemedicina).

Microchips y nanosensores integrados.

Políticas de concienciación, información, calendarios de prevención y primer diagnóstico basados en web.

Historial clínico completamente informatizado.

Revisiones y consultas remotas.

Algunas líneas de futuro. Prevención

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Mejoras en la tecnologías de imagen..

Técnicas de diagnóstico intervencionista menos invasivas.

Técnicas de diagnóstico genético (genómica) y molecular (metabolómica).

Algunas líneas de futuro. Diagnóstico

Nuevos sensores más específicos, sensibles, robustos, precisos y fiables.

Predicción “inteligente” (modelado y sistemas de ayuda a la decisión)

Integración de distintas técnicas (diagnóstico multimodal).

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Técnicas de planificación preoperatoria y apoyo a la toma de decisiones quirúrgicas.

Dispositivos de cirugía mínimamente invasiva.

Cirugía guiada por imagen y robotizada.

Técnicas de cirugía virtual

Microcirugía

Algunas líneas de futuro. Cirugía

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Implantología inteligente (osteo-integración controlada, adaptabilidad, liberación controlada de principios activos, personalización, reacción controlada del huésped).

Medicina regenerativa (andamios mejor adaptados y biológicos, mayor control de la biología celular, control de inflamación y angiogénesis, liberación controlada de principios activos).

Genómica y proteómica personalizadas.

Liberación controlada de fármacos con mejor focalización y menos efectos adversos.

Algunas líneas de futuro. Terapias avanzadas

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Rehabilitación asistida por robots

Rehabilitación remota y controlada a distancia.

Personalización y apoyo via web.

Dispositivos de apoyo (i.e. sillas de ruedas, …) más inteligentes y crecientemente robotizados.

Algunas líneas de futuro. Rehabilitación

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Tecnologías de apoyo a la investigación (imagen médica y molecular, “tracking” celular y molecular, biosensorización, “lab on a chip”…).

Apoyo en biofísica celular, tisular y orgánica (EPIGENÉTICA)

Modelos matemáticos de comportamiento funcional (multifísicos y multiescala) (BIOLOGÍA DE SISTEMAS).

Integración creciente de modelos “in vitro”, “in vivo” e “in silico” para investigación.

Plataformas tecnológicas.

Algunas líneas de futuro. Bases de conocimiento

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Desarrollo de herramientas predictivas del funcionamiento de productos o dispositivos médicos con mayor grado de certidumbre (desarrollo de nuevos biomarcadores, de nuevas técnicas de imagen, obtención de modelos de enfermedades que mejoren la predicción de la respuesta de los pacientes, ..)

Ensayos clínicos eficientes (diseño de innovadoras técnicas de ensayo, mejora de la medida de las respuestas de los pacientes, ensayos clínicos automatizados, estandarización de procedimientos, ..).

ALGUNOS RETOS EN INVESTIGACIÓN EN TECNOLOGÍAS DE LA SALUD

El documento “Critical Path Opportunities Report”, emitido por la FDA identifica una serie de retos para mejorar la eficiencia, predictibilidad y productividad en el desarrollo de nuevos productos médicos:

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Impulso al uso de la bioinformática, referida al uso de métodos matemáticos, estadísticos y computacionales para el análisis cuantitativo de datos biológicos.

Mejora de la fabricación dispositivos médicos de alta calidad a escala comercial.

Desarrollo de productos dirigidos a necesidades de salud pública urgentes (identificación rápida de patógenos,..).

Desarrollo eficiente de productos y terapias destinadas a la infancia y adolescencia.


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Desarrollo de tecnologías para la detección precoz de enfermedades y la evaluación del estado de salud.

Desarrollo de nuevas técnicas de imagen biomédica y nuevos dispositivos que permitan una mayor comprensión de la enfermedad y la mejora del diagnóstico, tratamiento y prevención.

Desarrollo de técnicas avanzadas de tratamiento de señal biomédica, imagen médica y modelos biológicos para conducir a una investigación eficiente a múltiples escalas, desde el nivel molecular al nivel de organismo.

El NIBIB contempla las siguientes actividades para conseguir su objetivo de mejorar la salud humana mediante el desarrollo y la aplicación de tecnologías biomédicas:


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Estudios de evaluación de efectividad de nuevos materiales, procesos, dispositivos y procedimientos que determinen la calidad de nuevas tecnologías y sus usos más apropiados.

Apoyo a la investigación interdisciplinar y a la integración de ciencias tales como la biología, biomecánica, modelado, computación, bioinformática, cirugía, telemedicina, ingeniería tisular, nanotecnología, biomateriales, ,,)

Strategic Plan I. NIBIB (National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering).


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La predicción basada en el modelado y simulación permite:

• una mayor precisión, eficacia y rapidez en algunos tratamientos y unos menores efectos colaterales.

• el estudio y comparación entre distintos factores y situaciones, criticando y eligiendo la mejor opción para cada caso particular.

• la fabricación de prótesis y ortesis personalizadas con mejores resultados, menor costo y mayor rapidez.

Materialise – SIMPLANT (http://materialise.com)

MODELADO Y SIMULACIÓN

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MODELO DE TRÁQUEA PACIENTE

ESPECÍFICO

BIBLIOTECA DE PRÓTESIS

MÓDULO DE CIRUGÍA VIRTUAL

HERRAMIENTA DE AYUDA A LA

DECISIÓN

MODELO DE CÁLCULO

MÓDULO DE SIMULACIÓN

Ejemplo. Planificación preoperatoria de la cirugía traqueal endoprotésica

Universidad de Córdoba

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Ejemplos en Biomecánica ósea y de implantes

Prótesis de rodilla

Fijaciones distales del fémur

Estabilidad de la placa epifisaria

Implantes dentales

Predicción del riesgo de fractura

Cirugía del pie

Modelado de columna

….

OTROS EJEMPLOS “EN FLASH”


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Ejemplos en Biomecánica de tejidos blandos

Efecto de menisectomías

Cirugía de reconstrucción mamaria

Cirugías refractivas de córnea

Estabilidad de aneurismas

Efecto de filtros antitrombo

Cirugía de endoprotesis traqueales

Piel y músculo abdominal (hernias)

Pared vaginal

…

OTROS EJEMPLOS “EN FLASH”


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• Daño tisular.

• Regulación de procesos biológicos (homeostasis).

• Adaptación morfológica y estructural.

• Son responsables directa o indirectamente de enfermedades como la escoliosis, osteoporosis, malaria, etc.

Las deformaciones mecánicas tienen una fuerte influencia en procesos como :

La Mecánica interacciona con la Biología en todas las escalas:

MECANOBIOLOGÍA. MOTIVACIÓN Y ASPECTOS GENERALES

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Aplicaciones directas de la Mecanobiología se encuentran en la Biología del desarrollo (crecimiento, morfogénesis, ..), reparación tisular (curación, osteointegración, ..) entendimiento de patologías (osteoporosis) y aplicación de terapias avanzadas (terapia celular ingeniería de tejidos, implantología activa, etc.)

Emerging Topics in Dynamical Systems and Partial Differential Equations – Barcelona 03/01/12

Lanyon et al., 1986

MECANOBIOLOGÍA. MOTIVACIÓN Y ASPECTOS GENERALES

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• Controlar la rigidez y resistencia del tejido adaptándola a las necesidades dle entorno.

• Un mecanismo para reducir el riesgo de fracturas, reparando las microfisuras.

• Una forma de alterar el equilibrio de minerales esenciales mediante el incremento de su concentración.

La remodelación ósea, por ejemplo, permite:

ADAPTACIÓN TISULAR

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Los resultados están en razonable concordancia los clínicos (Maloney et al., 2002) en cuanto a regiones críticas y velocidad de pérdida de masa ósea (convergencia después del segundo año, Venesmaa et al., 2003).

∫∫ ∆

V

V b

dV

dVv

(Maloney et al., 2002)

ADAPTACIÓN TISULAR

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Consolidación secundaria

Factores mecánicos Factores biológicos

(Claes et al, 2003)

REPARACIÓN TISULAR

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Stem cells

Stem cells

days(Sandberg et al., 1989)

Rat model

Chondrocytes

Osteoblasts

(Sarmiento & Gables, 2002)

Rabbit model(Sarmiento & Gables, 2002) Rabbit model

3 weeks after fracture

Chondrocytess

Osteoblasts

Osteoblasts

5 weeks after fracture8 weeks after fracture

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(Colaboración con Depto. de Anatomía. Univ. Complutense de Madrid)

OSTEOINTEGRACIÓN

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TiUnite® Model Grooved Threads from Nobel Biocare

EVOLUCIÓN DE LA FORMACIÓN DE HUESO PLEXIFORME

Implante con superficie rugosa

Implante con superficie pulida.

OSTEOINTEGRACIÓN

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INGENIERÍA DE TEJIDOS


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Todavía estamos lejos de su aplicación clínica rutinaria:• S.Y. Chung. Bladder tissue engineering: a new practical solution?. The Lancet

36:1215-1216, 2006.

• Tissue engineering is an immature and young field (Curtis and Riehle, 2001).

• Tissue engineering has yet to prove itself economically viable (Fauza, 2003).

• D. Williams. Benefit and risk in tissue engineering. Mat. Today 7:24-29, 2004.

Sin embargo:

• Given the scientific promise, potential social impact, and the young age of the field, many believe that it should be only a matter of time until tissue engineering reaches the main stream of surgical practice (Fauza, 2003).


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Adapted from Evans et al., (2007)

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Obtención de conocimiento de las bases biofísicas y las condiciones químicas y biológicas que controlan el ensamblado celular y la formación y comportamiento funcional de tejidos.

Identificación y validación de biomarcadores que puedan utilizarse en constructos de ingeniería de tejidos y ensayos high-throughput para recolección de datos multiparamétricos y su correlación con resultados biológicamente significativos.

Desarrollo de técnicas de imagen y no destructivas para validación de técnicas de ingeniería tisular.

Desarrollo de nuevos materiales basados en un mejor conocimiento de la señalización celular y de la respuesta de éstas a su entorno (i.e. matrices biológicas descelularizadas)

La asociación de agencias americanas relacionadas con la salud identifica las siguientes prioridades en Ingeniería de Tejidos:

EL FUTURO DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS

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Desarrollo de modelos computacionales predictivos (fisiológicos, biológicos, mecánicos) que apoyen al diseño de constructos de forma reproducible, así como la investigación relacionada con el mejor conocimiento del comportamiento funcional de células, tejidos y órganos.,

Desarrollo de nuevas herramientas y biorreactores para el control de procesos celulares (proliferación , diferenciación, ..) y dirijan con un entorno físico-químico adecuado el crecimiento y función tisular.

Optimización de los procesos de mantenimiento y preservación a largo plazo de células y tejidos que permitan su recuperación viable y funcional. Desarrollo de mejores sistemas de almacenamiento y empaquetado que permitan la provisión de tejidos bajo demanda.

Facilitar la producción de tejidos y órganos y su escalado industrial que cumplan los requerimientos regulatorios a un costo-beneficio asumible.

EL FUTURO DE LA INGENIERÍA DE TEJIDOS

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CARACTERIZACIÓN EXPERIMENTAL Y VIRTUAL DE BIOMATERIALES Y ANDAMIOS


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Micro CT .STL Mallado Modelo FinalMimics® Harpoon® Abaqus®

COMPRESIÓN CONFINADA

COMPRESIÓN NO CONFINADA

0

0,005

0,01

0,015

0,02

0,025

0,03

0,035

0,04

0,045

0,05

0 2 4 6 8 10 12

Fuerza (N)

Tiempo (s)

Simulación de Compresión Andamio Familia 1 Relación 1:1 15%

ConfinadoNo Confinado

CARACTERIZACIÓN EXPERIMENTAL Y VIRTUAL DE BIOMATERIALES Y ANDAMIOS

Master de Ingeniería Biomédica – I3A Universidad de Zaragoza

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Diseño de entornos biomiméticos

Diseño de bioreactores a la carta (empresa EBERS Medical Technology)

Microentornos con sistemas de actuación y monitorización a escala celular incluyendo control de aporte químico, flujo y mecánica (microfluídica)

DISEÑO DE ENTORNOS BIOMIMÉTICOS

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DISEÑO DE ENTORNOS BIOMIMÉTICOS


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APLICACIONES PRINCIPALES: I

ngeniería tisular basada en matrices descelularizadas (Pilar Martin).

Regeneración de cartílago basada en andamios (poliméricos e hidrogeles) con estímulos mecánicos controlados (bioreactores “ad hoc”)

APLICACIONES EN INGENIERÍA DE TEJIDOS

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