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Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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INFORME

Nº: 15

Principio activo: Telitromicina

Especialidades: Ketek

Fecha de la última revisión: 11 de Septiembre del 2002

Revisores: Horga JF, Mas P, Peiró A, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Ketek

ELABORADO POR:

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS


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FICHA Nº: 15 TELITROMICINA (DCI); Ketek

Ultima Actualización: Septiembre de 2002

EFICACIA

Telitromicina 800 mg al día durante 7-10 días es similar en su eficacia en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad a claritromicina, amoxicilina y trovafloxacino. La misma dosis de telitromicina, pero administrada durante 5 días fueron equivalentes en términos de eficacia a 10 días de tratamiento con amoxicilina-clavulánico en la exacerbación aguda de bronquitis crónica y en la sinusitis maxilar aguda, con cefuroxima-axetilo en el tratamiento de la exacerbación aguda de bronquitis crónica o con penicilina V o claritromicina en el tratamiento de cuadros de faringoamigdalitis causadas por el estreptococo beta-hemolítico.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

Las reacciones adversas que aparecieron con una frecuencia mayor del 1% y que se consideraron relacionadas con el fármaco en los ensayos clínicos fueron: diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, anorexia, candidiasis oral y vaginal, estomatitis, incremento de enzimas hepáticas, mareo, cefalea y alteración del sabor. En los ensayos clínicos comparados la duración del intervalo QTc aumentó en 30-60 milisegundos en un 7,3% de pacientes tratados con telitromicina y en un 5,9% de los tratados con los fármacos comparadores. Con claritromicina esto sucedió en el 6,8%. Se produjeron aumentos de ALT en el 3,3% de los pacientes tratados con telitromicina 7-10 días y en el 1,7% de los que recibieron fármacos comparadores.

COSTE / EFICACIA

No se han publicado resultados de estudios farmacoeconómicos que evalúen esta relación. Existen datos preliminares, no publicados, que sugieren un balance coste-efectivo favorable a telitromicina cuando se compara con claritromicina en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.

INDICACIONES AUTORIZADAS

Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada, reagudización de bronquitis crónica, sinusitis aguda y faringoamigdalitis por beta estreptococos del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.

APORTACIONES PRINCIPALES

Duración del tratamiento de 5 días, en régimen de una administración diaria, en faringoamigdalitis, exacerbación aguda de bronquitis crónica y en sinusitis maxilar aguda.


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Mecanismo de Acción y Farmacocinética Telitromicina es el primero de una nueva clase de antibióticos de la familia de los macrólidos llamados ketólidos cuyo espectro cubre un gran número de patógenos respiratorios comunes y atípicos, incluyendo cepas resistentes. Se administra por vía oral; su biodisponibilidad es del 57% y no se modifica con la comida. Su Cmax se incrementa de forma proporcional al aumento de dosis, pero no ocurre lo mismo con el AUC ya que al doblarse la dosis se triplica o cuadruplica el AUC alcanzada. La Tmáx es de 1 hora. Se une a proteínas plasmáticas un 60-70%, su volumen de distribución es de 2,9 L/kg y penetra bien en los líquidos y tejidos corporales. La telitromicina se metaboliza fundamentalmente en el hígado por la enzima CYP3A4. Se han identificado 4 metabolitos en el ser humano: un alcohol, un ácido, una N-demetildesosamina y un derivado N-óxido piridina, pero no se considera que contribuyan de forma relevante al efecto terapéutico. La vida media de eliminación es de 9,8 h. Su aclaramiento se prolongó en pacientes con alteración de la función renal ó hepática moderada-severa (Balfour y cols, Drugs 2001; 61: 815-29; Namour y cols, Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 170-5; CPMP/1014/01, Ketek. EMEA. 2001).

Eficacia Aunque in vitro telitromicina presenta actividad frente a bacterias resistentes a macrólidos, telitromicina 800 mg al día durante 7-10 días es similar en su eficacia en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad a claritromicina (500 mg/12 h durante 10 días), amoxicilina (1000 mg/8 h durante 10 días) y trovafloxacino (200 mg/día durante 7-10 días). La misma dosis de telitromicina (800 mg/día una vez al día por vía oral) pero administrada durante 5 días no fue diferente en términos de eficacia a amoxicilina-clavulánico (500 mg/125 mg al día durante 10 días) en el tratamiento de la exacerbación aguda de bronquitis crónica y de la sinusitis maxilar aguda, a cefuroxima-axetilo (2 cápsulas de 250 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche, por vía oral, durante 10 días) en el tratamiento de la exacerbación aguda de bronquitis crónica y a penicilina V (500 mg/8h/10 días) o claritromicina (250 mg/12 h/10 días) en el tratamiento de cuadros de faringoamigdalitis causadas por el estreptococo beta-hemolítico (CPMP/1014/01. Ketek. EMEA. 2001).

Seguridad Se ha evaluado la seguridad del fármaco en un total de 3265 pacientes. Las reacciones adversas que aparecieron con una frecuencia mayor del 1% y que se consideraron relacionadas con el fármaco fueron: diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, anorexia, candidiasis oral y vaginal, estomatitis, Incremento de enzimas

hepáticas, mareo, cefalea y alteración del sabor. Un 7,3% de los pacientes tratados con telitromicina y un 5,7% en los tratados con fármacos comparadores (un 6,8% con claritromicina) sufrió incrementos de 31 a 60 milisegundos en la duración del QTc (valores normales ≤ 440 mseg). Se produjeron aumentos de ALT en el 3,3% de los pacientes tratados con telitromicina 7-10 días y en el 1,7% de los que recibieron fármacos comparadores. Hubo tres casos de pacientes con alteraciones simultáneas de transaminasas y bilirrubina (ninguno entre los que tomaron fármacos comparadores). La FDA ha solicitado información adicional sobre el incremento de QTc y el riesgo de hepatotoxicidad. Potencialmente telitromicina puede sufrir e inducir importantes cambios farmacocinéticos cuando se administra simultáneamente con fármacos sustratos o inductores del citocromo CYP3A4. Especial precaución debe tenerse con fármacos que prolongan el intervalo QTc (CPMP/1014/01. Ketek. EMEA. 2001; FDA Advisory Committee. Bethesda, Maryland. April 26, 2001). No existe información sobre la seguridad de telitromicina en el embarazo, durante la lactancia ni en menores de 12 años.

Pauta terapéutica e indicaciones Telitromicina ha sido aprobado para su uso en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada, la reagudización de bronquitis crónica y sinusitis aguda en mayores de 18 años y en faringoamigdalitis por estreptococos beta del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados, en mayores de 12 años. La dosis recomendada es de 800 mg día 5 días y 7-10 días en neumonía adquirida en la comunidad. En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) con o sin insuficiencia hepática coexistente, la dosis deberá reducirse a la mitad.

Coste del tratamiento El coste diario de un tratamiento antibiótico con telitromicina es de 6,75 euros, 1,5-1,6 veces mayor que claritromicina, cefuroxima-axetilo y levofloxacino y 3 veces el coste de amoxicilina-clavulánico. Existen datos preliminares, no publicados, que sugieren un balance coste-efectivo favorable a telitromicina cuando se compara con claritromicina en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (información del Laboratorio fabricante).

Lugar en la terapéutica Telitromicina es el primer antibiótico de un nuevo grupo terapéutico que no realiza aportaciones destacadas en cuanto a eficacia, excepto la posibilidad de acortar el tratamiento de algunas patologías. Se precisa mas información para definir adecuadamente su perfil de seguridad.


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Informe Nº: 15

Fármaco: TELITROMICINA

Denominación química: 11,12 � dideoxi � 3 - de [ (2,6 � dideoxi � 3 � C � metil � 3 � O � metil - alfa

� L - ribohexopiranosil) oxi 6 � 0 � metil � 3 � oso - 12,11 [oxicarbonil [[ 4 -[ 4 - (3 - piridinil) � 1H �

imidazol � 1 �il] butil] iminol]] eritromicina.

Composición cuantitativa: H 8.07% C 63.60% N 8.62% O 19.70%

Fórmula empírica: C43H65N5O10 Peso molecular: 812,01

Fuente: Ketek. Monografía del producto. Aventis.

Especialidades que contienen TELITROMICINA en España: Clase Código Nombre

ESPEC. 929091 KETEK 400 MG 10 COMPR REC

ESPEC. 915249 TELITROMICINA 400 MG 10 COMPR REC

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

INFORME Y EVALUACIÓN


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Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico: HMR 3647 (RU 66647)

Indicaciones autorizadas en España:

En pacientes mayores de 18 años:

- Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada

- Reagudización de bronquitis crónica

- Sinusitis aguda

- Amigdalitis/Faringitis, producidas por estreptococos beta del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.

En pacientes de 12 a 18 años:

- Amigdalitis/Faringitis, producidas por estreptococos beta del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.

(Fuente: ficha técnica del producto)

Grupo Terapéutico: J01FA: Macrólidos

Coste de las especialidades de Telitromicina en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta KETEK 400 MG 10 COMPR REC 345: AVENTIS PHARMA 35,10 EUR 18/07/2001

TELITROMICINA 400 MG 10 COMPR REC 345: AVENTIS PHARMA 35,10 EUR 18/09/2001

http://www.portalfarma.com/home.nsf


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INDICE

INDICE...................................................................................................................................... 6

A) INTRODUCCIÓN................................................................................................................. 8

1.- ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA. .......................................................................................................9

1.1.- Actividad In Vitro...................................................................................................... 9 Bacterias grampositivas ............................................................................................................................. 9

Bacterias gramnegativas .......................................................................................................................... 10

Microorganismos atípicos e intracelulares............................................................................................... 10

Efecto postantibiótico. ............................................................................................................................. 11

1.2.- Actividad In Vivo. ................................................................................................... 12 Modelos animales de infección................................................................................................................ 12

2.- Mecanismo de Acción y Aspectos de Resistencia. .................................................. 14

3.- Farmacocinética ....................................................................................................... 15 3.1.- Absorción ........................................................................................................................................ 15

3.2.- Distribución ..................................................................................................................................... 16

3.3.- Metabolismo y excreción................................................................................................................. 18

3.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores...................................................................... 18

B) EFICACIA .......................................................................................................................... 20

B.1.) - TRATAMIENTO DE LA NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD. ........................................20 Pacientes .................................................................................................................................................. 20

Variables de eficacia................................................................................................................................ 21

Magnitud del efecto ................................................................................................................................. 21

B.2.) - TRATAMIENTO DE LA EXACERBACIÓN AGUDA BACTERIANA DE LA BRONQUITIS CRÓNICA

(EABC)............................................................................................................................................................23 Pacientes .................................................................................................................................................. 23


Diseño de los estudios.............................................................................................................................. 24


B.3.) - TRATAMIENTO DE LA SINUSITIS AGUDA. ................................................................................25 Pacientes .................................................................................................................................................. 26




B.4.) - TRATAMIENTO DE LA AMIGDALITIS/FARINGITIS AGUDA. .......................................................28 Pacientes .................................................................................................................................................. 28




C) SEGURIDAD ..................................................................................................................... 30


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1.- Descripción ............................................................................................................... 30 Teratogénesis ........................................................................................................................................... 30

Eventos adversos ..................................................................................................................................... 31

Eventos adversos. Datos comparativos .................................................................................................... 32

2.- Contraindicaciones y precauciones.......................................................................... 35

3.- Interacciones ............................................................................................................ 37

D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES ..................................................................... 41

E) FARMACOECONOMÍA..................................................................................................... 42

F) CONCLUSIONES .............................................................................................................. 44

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................................45


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A) Introducción

Telitromicina es el primero de una nueva clase de antibióticos de la familia de

los macrólidos-lincosamidas-estreptograminas llamados ketólidos. Este nuevo grupo

de antibióticos se diferencia químicamente de eritromicina por la sustitución de L-

cladinosa por un grupo ceto en la posición 3 del anillo de macrolactona, la presencia

de un grupo metoxi en la posición 6 y de una cadena lateral carbamato C11-12

(Figura 1). La presencia de grupo 3-ceto confiere actividad frente a bacterias

resistentes a macrólidos y reduce la capacidad de inducir resistencia por metilación

del 23SrRNA. El grupo metoxi en la posición 6 previene la cetolización interna con el

grupo 3-ceto lo que le convierte en una molécula altamente estable en medio ácido

capaz de permanecer activa a pH muy bajo durante más de 6 horas. La cadena

lateral C11-12 carbamato es la responsable de las diferencias en las propiedades

físico-químicas y de afinidad por los microorganismos de esta molécula. (Bryskier,

2000).


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1.- Actividad Antibacteriana.

1.1.- Actividad In Vitro.

En la mayoría de estudios se ha medido la actividad in vitro como

concentración mínima inhibitoria (CMI50 y CMI90) o concentración de telitromicina

necesaria para inhibir el crecimiento del 50% y 90% de las cepas de patógenos. Los

valores de CMI90 recomendados para telitromicina que separan los gérmenes

sensibles de los gérmenes de sensibilidad intermedia, y los gérmenes de

sensibilidad intermedia de los gérmenes resistentes, son: Sensible ≤ 0,5 mg/l y

Resistente > 2 mg/l (Ficha técnica del producto).

Bacterias grampositivas

Telitromicina posee una potente actividad in vitro frente a Streptococcus

pneumoniae con valores publicados de CMI90 entre 0,016 y 0,06 mg/L en el caso de

cepas sensibles a eritromicina (Davies, 2000(a); Pankuch, 1998; Morosini, 2001;

Barry, 1998(a)). En el caso de cepas resistentes a penicilina la CMI90 de

telitromicina fue de 0,25 mg/L (Davies, 2000(a)) y en el caso de cepas resistentes a

eritromicina las CMI90 de telitromicina oscilaron entre 0,12 y 0,5 mg/L, dependiendo

del estudio e incluyendo cepas con determinantes de resistencia erm (inducible y

constitutiva) y mef (Davies, 2000(a); Pankuch, 1998; Morosini, 2001; Barry,

1998(b)). Streptococcus pyogenes también es sensible a telitromicina con CMI90 que

oscilan entre 0,015 y 0,125 mg/L. En el caso de gérmenes resistentes a eritromicina

las CMI90 fueron de 0,06 y 0,5 mg/L para la resistencia ermA y mefA,

respectivamente (Balfour, 2001).

Staphylococcus aureus sensible a meticilina/oxacilina también es sensible a

telitromicina (CMI90 ≤ 0,12 mg/L) (Barry, 1998(b)), mientras que en distintos estudios

las cepas resistentes a meticilina/oxacilina también lo fueron a telitromicina (Barry,

1998(b); Boswell, 1998(a); Jones, 1997). La actividad de telitromicina frente a las

cepas resistentes a meticilina/oxacilina depende del patrón de resistencia a

eritromicina. En 25 aislados de cepas resistentes a meticilina/oxacilina sensibles a

eritromicina, la CMI90 de telitromicina fue de 0,12 mg/L, mientras que el valor


10

correspondiente para las cepas resistentes a meticilina/oxacilina y a eritromicina fue

superior a 128 mg/L (Balfour, 2001).

Bacterias gramnegativas

La CMI50 y la CMI90 de telitromicina frente a Haemophilus influenzae es de

0,6 y 1,2 mg/L, respectivamente, sin que estos valores se afecten por la producción

de betalactamasa o por la existencia de resistencia a ampicilina (Hoban, 1999;

Balfour, 2001). Esta actividad de telitromicina se redujo frente a cepas de

Haemophilus influenzae resistentes a cefuroxima con CMI50 y CMI90 de 2 y 16

mg/L, respectivamente (Wootton, 1999).

Frente a aislados de Moraxella catarrhalis, en su mayor parte productores de

betalactamasa, telitromicina presentó una actividad similar a la de azitromicina,

claritromicina y levofloxacino (Balfour, 2001).

Microorganismos atípicos e intracelulares

Telitromicina ha mostrado una buena actividad (CMI ≤ 0,25 mg/L) frente a

micoplasmas humanos distintos de Mycoplasma hominis (Bebear, 2000). En el caso

de Mycoplasma pneumoniae la actividad de telitromicina fue similar a la de

eritromicina, claritromicina, azitromicina y levofloxacino (CMI90 ≤ 0,015 mg/L)

(Bebear, 2000; Yamaguchi, 2000). En el caso de organismos intracelulares

telitromicina también resultó eficaz en diversos trabajos. Se han publicado los

resultados de un estudio que evaluó la eficacia de telitromicina y otros macrólidos

frente a aislados de Chlamydia pneumoniae en hepatocitos humanos infectados

(N=19), siendo la actividad de telitromicina (CMI90 ≤ 0,25 mg/L) similar a la de

eritromicina y azitromicina (Roblin, 1998). En el caso de 30 aislados de Legionella

(entre ellos 21 aislados de L. pneumophila), la CMI90 de telitromicina fue de 0,03

mg/L (Schülin, 1998), actividad similar a levofloxacino y superior a eritromicina y

moxifloxacino. Mycobacterium avium, M. bovis BCG, M. paratuberculosis y M

ulcerans fueron poco sensibles a telitromicina in vitro (CMI90 ≤ 20 mg/L comparado

con CMI90 ≤ 1,25 mg/L para claritromicina frente a las mismas especies) (Rastogi,

2000). M. africanum, M. bovis, M. simiae y M. tuberculosis fueron resistentes a


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telitromicina (CMI90 ≥ 40 mg/L) (Rastogi, 2000).

Actividad bactericida

Frente a S. pneumoniae, telitromicina fue bactericida (definida la actividad

bactericida como un 99,9% de muertes y una disminución en 3 unidades

logarítmicas (log10) del número de ufc/mL), a las 24 horas con 2 x CMI. A las 12

horas la letalidad de las cepas estudiadas fue del 90%. A las 6 horas se lograba una

letalidad importante con 4 y 8 x CMI (Balfour, 2001). Incluso para cepas de S.

pneumoniae con CMIs a macrólidos > 64 mg/L, telitromicina resultó uniformemente

bactericida tras 24 horas a concentraciones ≤ 0,25 mg/L (Panckuch, 1998).

Telitromicina fue bactericida a las 24 horas frente a algunas cepas de H.

influenzae (2 x CMI), frente a M. catarrhalis (CMI) y frente a S. aureus y S.

pyogenes (10 x CMI) (Panckuch, 1998; Balfour, 2001; Boswell, 1998(a)).

Telitromicina fue bactericida frente a M. pneumoniae, con una concentración mínima

bactericida (CMB) ≤ 0,12 mg/L (Bebear, 2000).

Igualmente, telitromicina demostró actividad bactericida frente a C.

pneumoniae, con una CMB de 0,25 mg/L (Roblin, 1998). A 10 x CMI se observó

letalidad dependiente del tiempo con un efecto bactericida máximo entre las 72 y las

96 horas de exposición (Gustafsson, 2000).

Telitromicina ha mostrado en un trabajo una actividad dependiente de la

concentración y del tiempo, que a 10 x CMI resultó superior a la de eritromicina e

inferior a levofloxacino, en líneas celulares de monocitos humanos infectados por L.

pneumoniae (Baltch, 2000).

Efecto postantibiótico.

Boswell y colaboradores publicaron en 1998 los resultados de un estudio en

el que telitromicina mostraba actividad bacteriostática y un efecto postantibiótico con

una serie de microorganismos (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,

Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,

Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Bacteroides fragilis) que variaba

entre 1,2 y 8,2 horas a 10 x CMI. Este efecto postantibiótico es similar al obtenido


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en trabajos previos con otros macrólidos (Boswell, 1998(b)).

Se ha evaluado el efecto postantibiótico de telitromicina contra cepas

sensibles y resistentes a eritromicina de Staphylococcus aureus, Streptococcus

pyogenes, y Streptococcus pneumoniae, analizando los resultados mediante el

modelo sigmoide Emax. Los resultados fueron unos efectos postantibióticos

máximos medios de telitromicina contra las cepas sensibles a eritromicina de

Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, y Streptococcus pneumoniae de

3,7, 8,9, y 9.7 h, respectivamente. Los efectos postantibióticos contra las cepas

resistentes a eritromicina fueron inferiores (3,5, 3,8, 6,6) (Munckhof, 2000).

1.2.- Actividad In Vivo.

Modelos animales de infección.

La actividad de telitromicina se ha evaluado en diferentes modelos animales

experimentales. En varios modelos experimentales en animales se ha evaluado la

posible existencia de predictores farmacocinéticos de actividad de telitromicina in

vivo. Concretamente, estudios en el modelo de infección del muslo murino

neutropénico indican al cociente área bajo la curva concentración-tiempo (AUC)/CMI

como el determinante farmacocinético/farmacodinámico más importante de la

actividad in vivo de telitromicina y azitromicina (Balfour, 2001; Drusano, 2001). En la

tabla 1 se resumen estos estudios:


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TABLA 1: Actividad in vivo de telitromicina. Modelo experimental (Referencia bibliográfica) Microorganismo causante de la infección Fármacos

estudiados Dosis (mg/kg) Resultados

Murino de neumonía (Piper, 1999) H. influenzae productor de betalactamasa Telitromicina Azitromicina Ciprofloxacino

50 (4 dosis) 100 (4 dosis) 100 (4 dosis)

Similar capacidad para aclarar el H. influenzae del tejido pulmonar. La esterilización total del m.o. de los pulmones se logró en: 3/12 animales con telitromicina, en 5/18 con azitromicina y en 3/13 con ciprofloxacino.

Infección neumocócica en ratón (Balfour, 2001) S. pneumoniae resistente a macrólidos (CMI de azitromicina > 128 mg/L)

Telitromicina Telitromicina Azitromicina

50 /12 h/3 días 100/12 h/3 días 100/12 h/3 días

Telitromicina fue mas activa que azitromicina (índices de supervivencia del 47 y 71% frente al 29% a los 7 días postinfección).

Neumonía neumocócica en el conejo (Piroth, 2001)

S. pneumoniae resistente a penicilina y diferentes sensibilidades a eritromicina

Telitromicina Varias Telitromicina, dosificada para simular los perfiles de concentración en suero alcanzados con 800 mg dos veces al día en el ser humano, fue activa frente a cepas resistentes a penicilina y a cepas con CMI de eritromicina de 16 mg/L, pero no frente a cepas altamente resistentes a eritromicina (CMI > 64 mg/L).

Neumonía en cobayas (Edelstein, 1999) Legionella pneumophila Telitromicina Telitromicina Eritromicina

10/24 h/5 días 20/12 h/5 días 30/12 h/5 días

Supervivencia a los 9 días: 100% (16/16) Supervivencia a los 9 días: 100% (16/16) Supervivencia a los 9 días: 87.5%(14/16)

Neumonía en cobayas (Balfour, 2001) Legionella pneumophila Telitromicina Eritromicina Roxitromicina Pefloxacino

30 (2 dosis) 30 (2 dosis) 30 (2 dosis) 7,5 (2 dosis)

Supervivencia: 89% Supervivencia: 60% Supervivencia: 75% Supervivencia: 100%


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2.- Mecanismo de Acción y Aspectos de Resistencia.

Los ketólidos poseen un mecanismo de acción similar al de los macrólidos:

evitan la síntesis de proteínas bacterianas al unirse directamente a la subunidad

50S de los ribosomas bacterianos y evitan la traslación y ensamblaje de los

ribosomas. Sin embargo, telitromicina tiene un modo de unión al dominio II del ARN

ribosómico 23S más fuerte que los otros macrólidos, lo que se traduce en que la

potencia de unión de telitromicina a los ribosomas naturales es diez veces mayor

que la de eritromicina y seis veces mayor que claritromicina. Esta diferencia es de

hasta 20 veces mayor que ambos macrólidos en los ribosomas con modificaciones

del dominio V que confieren resistencia frente a macrólidos-lincosamida-

estreptogramina B (MLSB) (Douthwaite, 2001).

En la actualidad se acepta que existen dos mecanismos principales

diferentes de aparición de resistencias a macrólidos: la expresión constitutiva o

inducible de los genes erm que codifican las metilasas ribosómicas implicadas en la

resistencia a MLSB y la expresión de los genes mef que codifican una bomba de

transporte activo (Balfour, 2001). Los ketólidos no inducen la expresión del gen de la

metilasa en las cepas con resistencia inducible a eritromicina y su actividad no

resulta afectada por la resistencia inducible a MLSB o por mecanismo de flujo

(Balfour, 2001).

Telitromicina fue activa frente a S. pneumoniae con resistencia constitutiva a

MLSB (CMI 0,25 mg/L) (Balfour, 2001; Reinert, 1998), pero su actividad se vio

afectada por la resistencia constitutiva a MLSB de S. pyogenes (CMI90 ≥ 64 mg/L) y

S. aureus (CMI90 ≥ 128 mg/L).

Se ha estudiado la capacidad de telitromicina, azitromicina, claritromicina,

eritromicina A, roxitromicina, clindamicina y pristinamicina de seleccionar cepas

resistentes tras someter a 50 pases con concentraciones subinhibitorias de estos

antibióticos a cepas de S. pneumoniae sensibles a macrólidos (n = 5) y a cepas

resistentes a macrólidos (con genes mefE o ermB; n = 6). Sólo surgieron 3 mutantes

resistentes a telitromicina, mientras que con los otros fármacos emergieron entre 20

y 45 mutantes resistentes (Davies, 2000(b)).


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3.- Farmacocinética

3.1.- Absorción

Telitromicina se absorbe bien tras la administración oral (biodisponibilidad

absoluta del 57%) (Balfour, 2001). La absorción oral no se ve afectada por la

ingesta concomitante de alimentos (Balfour, 2001).

Se han publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y cruzado

con tres períodos de tratamiento realizado en 18 voluntarios sanos varones. Cada

uno de estos voluntarios recibió, en cada uno de los períodos de tratamiento, una

dosis oral de 400, 800 y 1600 mg de telitromicina seguido de un estudio

farmacocinético de las concentraciones alcanzadas con cada una de estas dosis.

Posteriormente, en cada uno de los períodos, recibieron durante 7 días la misma

dosis vía oral para al final repetir el estudio farmacocinético tras múltiples dosis

(Namour, 2001). En el caso de dosis únicas de telitromicina se aprecia una

absorción rápida del fármaco con la aparición de la concentración plasmática

máxima (Cmax) 1 hora tras la toma del fármaco independientemente de la dosis

administrada (tiempo hasta la aparición de la Cmax o Tmax). En la tabla 2 se

resumen los resultados de estos parámetros farmacocinéticos pudiendo apreciarse

que la Cmax se incrementa de forma proporcional al aumento de dosis, pero no

ocurre lo mismo con el AUC ya que al doblarse la dosis se triplica o cuadruplica el

AUC alcanzada. Estos datos son indicadores de la no linearidad de la cinética de

este fármaco.

TABLA 2: Farmacocinética de telitromicina tras una dosis oral (Namour, 2001):

Dosis (mg) Tmax (h) Cmax (mg/L) AUC0-24 (mg*h/L)

400 1,0 (0,5 � 4,0) 0,80 2,57

800 1,0 (0,5 � 4,0) 1,90 8,25

1600 1,0 (0,5 � 4,0) 4,07 23,1


16

En el caso de la administración de dosis múltiples de telitromicina los

resultados obtenidos en este estudio fueron (Tabla 3):

TABLA 3: Farmacocinética de telitromicina tras dosis múltiples (Namour, 2001):

Dosis (mg) Tmax (h) Cmax (mg/L) AUC0-24 (mg*h/L)

400 1,0 (0,5 � 6,0) 0,83 3,5

800 1,0 (0,5 � 3,0) 2,27 12,5

1600 1,0 (0,5 � 3,0) 4,48 30,2

Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzaron

transcurridos 2 a 3 días de administración repetida. Tras 7 días de administración se

apreció una ligera acumulación del fármaco.

3.2.- Distribución

Telitromicina tiene un volumen de distribución de 2,9±1,01 l/kg y penetra bien

en los líquidos y tejidos corporales (CPMP/1014/01).

Las concentraciones de telitromicina que se alcanzan en la mucosa

bronquial, el líquido de revestimiento epitelial, macrófagos alveolares y tejido

amigdalar tras 2-3 y 24 horas de administrar una dosis de 600-800 mg

permanecieron por encima de las CMI de telitromicina para la mayor parte de los

patógenos respiratorios (figura 2). Estas concentraciones fueron mayores que las

concentraciones plasmáticas medidas simultáneamente (Balfour, 2001).


17

Figura 1: Penetración de telitromicina en los tejidos y líquidos respiratorios. (Balfour, 2001).

En 26 pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos

otorrinolaringológicos se midieron concentraciones de telitromicina en mucosa de

oído medio 2,4 veces y en senos paranasales 4 veces superiores a las

concentraciones plasmáticas medidas concurrentemente 3 a 6 horas después de la

administración de 600 mg del fármaco (Balfour, 2001). En 10 voluntarios sanos que

recibieron 800 mg de telitromicina diarios durante 10 días, los valores de Cmax,

Cmin y AUC de telitromicina en saliva fueron de 1,2 a 1,5 veces, de 3 a 5 veces y de

1,6 a 1,7 veces mayores, respectivamente, en la saliva que en el plasma (Edlund,

2000). También en 8 voluntarios sanos, la Cmax en el líquido de vesículas cutáneas

inducidas por cantaridina fue de 0,44 mg/L a las 9 horas de recibir una sola dosis

oral de telitromicina (Balfour, 2001). Telitromicina alcanza concentraciones en

leucocitos a las dos horas de tomar una dosis oral de 600 mg 100 veces superiores

a las correspondientes concentraciones plasmáticas (Balfour, 2001). In vitro se ha

demostrado que este antibiótico es captado de forma preferencial por los neutrófilos

polimorfonucleares en los que se concentra hasta 300 veces, principalmente en los

gránulos azurófilos (Miossec-Bartoli, 1999).

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Plasma Mucosabronquial

Tejido amigdalar Líquido derevestimiento

epitelial

Macrófagosalveolares

Con

cent

raci

ón d

e te

litro

mic

ina

(mg/

l o m

g/kg

)

2 h24 h


18

Telitromicina se une a proteínas plasmáticas en un 60-70%, principalmente a

albúmina y en menor medida a la glicoproteína α1-ácida (11%) y lipoproteínas

(Bearden, 2001).

3.3.- Metabolismo y excreción

La telitromicina se metaboliza fundamentalmente en el hígado (en torno al

70% de una dosis oral de telitromicina, siendo un 33% de este metabolismo

presistémico y un 37% sistémico). Tras su administración oral, dos terceras partes

de la dosis se elimina en forma de metabolitos, y una tercera parte se elimina

inalterado, fundamentalmente por vía biliar (7-10%) y por vía renal (13-20%). Se han

identificado 4 metabolitos en el ser humano: un alcohol, un ácido, una N-

demetildesosamina y un derivado N-óxido piridina (Balfour, 2001). Estos metabolitos

tienen alguna actividad antibacteriana in vitro, pero no se considera que contribuyan

de forma relevante al efecto terapéutico debido a su baja relación AUC/CMI (el

principal metabolito circulante representa en torno al 13% del AUC de telitromicina).

La telitromicina se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4 (Ficha Técnica

del producto).

En estado de equilibrio estacionario la vida media de eliminación de

telitromicina en voluntarios sanos es de 9,81 horas y el aclaramiento renal es de

12,5 L/h (Namour, 2001).

3.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

La administración de telitromicina en dosis única de 800 mg o repetidas de

800 mg/día durante 10 días a pacientes ancianos con una edad media de 73,6 años

produjo valores de Cmax y AUC de 3-3,6 mg/L y 11,6-17,2 mg/L*h,

respectivamente. La Tmax fue inferior a una hora (Balfour, 2001). En general, las

concentraciones que se alcanzan en el anciano son algo mayores que las

observadas en voluntarios jóvenes, aunque estas diferencias se consideran de

relevancia clínica limitada (CPMP, 2001).

Los parámetros farmacocinéticos que se han calculado en adolescentes entre

12 y 17 años de edad fueron similares a los observados en voluntarios sanos

varones entre 18 y 40 años. Sin embargo, se apreció una tendencia a mayores


19

concentraciones en pacientes con pesos bajos (< 60 kg) y se apreció la existencia

de diferencias significativas entre adolescentes varones y mujeres. Concretamente,

las mujeres adolescentes tuvieron valores de AUC un 50% superiores a los varones

y concentraciones plasmáticas a las 24 horas de administrado el fármaco que eran

mas de dos veces superiores a las medidas en los varones. Estas diferencias

persistieron tras normalizar los valores con el área de superficie corporal. En

cualquier caso, todos los valores estaban dentro de los rangos observados en los

adultos (CPMP, 2001).

La farmacocinética fue similar cuando se comparo entre mujeres y hombres

adultos. No se ha estudiado la farmacocinética de telitromicina en niños menores de

12 años (CPMP, 2001).

La farmacocinética de telitromicina (800 mg administrados como dosis única)

en 12 pacientes con afectación hepática moderada importante (puntuaciones de

Child entre 5 y 12) se modificó en comparación con la de 12 voluntarios sanos

control. La Cmax se redujo un 20% y la vida media de eliminación terminal se

prolongó 1,4 veces, reduciéndose el aclaramiento hepático de telitromicina y

aumentando un 50% el aclaramiento renal. El AUC no se modificó

significativamente (Balfour, 2001). Estos datos sugieren la posibilidad de mayor

acumulación del fármaco en dosis múltiple en estos pacientes por lo que este

antibiótico debería usarse con precaución en pacientes con alteración hepática al

menos mientras no se disponga de datos sobre la farmacocinética de telitromicina

en dosis múltiples en hepatópatas (CPMP, 2001).

En pacientes con alteración de la función renal leve a severa se ha

demostrado un aumento del 50% del AUC y de la variabilidad interindividual en

estudios en los que se administró dosis únicas de telitromicina. Basándose en

estimaciones a partir de las concentraciones en equilibrio estacionario y de los datos

de seguridad de los pacientes incluidos en los estudios Fase III se ha concluido que

no es necesario ajustar la dosis salvo en aquellos pacientes con insuficiencia renal

severa (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) (CPMP, 2001).


20

B) Eficacia

B.1.) - Tratamiento de la Neumonía Adquirida en la Comunidad.

La eficacia de telitromicina en el tratamiento de la neumonía adquirida en la

comunidad (NAC) se ha evaluado en 4 estudios. De estos 4 estudios, uno fue

abierto, no controlado y enroló a pacientes hospitalizados y probablemente con una

enfermedad de mayor gravedad (Estudio 3000; CPMP, 2001). Los otros tres

estudios fueron todos aleatorizados, doble ciego, de diseño paralelo y comparados

con controles activos. En la tabla 4 se describen estos estudios (la nomenclatura de

los mismos es la utilizada en CPMP, 2001):

TABLA 4: Características de los ensayos clínicos con telitromicina en NAC (CPMP, 2001):

Estudio Telitromicina

Dosis (mg)

Duración del

Tto (Días)

F. comparador F. comparador

Dosis (mg)

F. comparador

Duración (días)

3000 800 / día 7-10

3001 800 / día 10 Amoxicilina 1000 / 8 h 10

3006 800 /día 10 Claritromicina 500 / 12 h 10

3009 800 / día 7-10 Trovafloxacino 200 / día 7-10

Pacientes

En total, en los 4 estudios, se trataron un total de 1340 pacientes, de los

cuales 578 recibieron telitromicina durante un mínimo de 7 días. El diagnóstico de

NAC exigía que se dieran al menos 2 de los siguientes criterios:

- tos

- esputo purulento

- auscultación positiva

- disnea

- fiebre (>38º oral, >38.5º timpánicamente, > 39º rectal)

- Leucocitos > 10000 o >15% neutrofilos inmaduros + Rx torax positiva.


21

A pesar de ello, se produjeron grandes diferencias en los pacientes incluídos

en los distintos estudios. En los estudios 3006 y 3009, sólo un 25% de los pacientes

tenían fiebre superior a 39ºC y menos del 50% tenían leucocitosis en el momento de

su inclusión en el estudio. Por el contrario, el 75% de los pacientes del estudio 3001

estaban febriles, el 60% tenían leucocitosis y la bacteriemia pneumocócica fue mas

frecuente. Un total de 66 infecciones atípicas diagnosticadas usando criterios

específicos fueron tratadas con telitromicina frente a 42 en los grupos tratados con

los fármacos comparadores. Usando criterios diagnósticos menos exigentes 346

infecciones atípicas fueron tratadas con telitromicina y 285 con los comparadores

(CPMP, 2001).

Variables de eficacia

La eficacia se evaluó en términos de respuesta clínica y bacteriológica. La

eficacia clínica se basó en signos y síntomas y en los hallazgos radiológicos. La

respuesta clínica se categorizó como cura o fracaso. La curación clínica se definió

como el retorno al estado de preinfección, mientras que el resultado bacteriológico

satisfactorio o curación bacteriológica se definió como la erradicación del patógeno

causal. En todos los estudios se realizó un análisis por protocolo y por intención de

tratar, entendiendo como tal a todos los pacientes aleatorizados con un diagnóstico

confirmado de infección que recibieron al menos una dosis de la medicación del

estudio.

Magnitud del efecto

En la tabla 5 se muestra un resumen de los resultados de estos estudios.

Telitromicina consiguió tasas de curación bacteriológica ≥ 85% o de curación

clínica > 78% en los 4 estudios y su eficacia fue similar a la de los otros antibióticos

evaluados (tabla 5).


22

TABLA 5: Resultados de los Ensayos Clínicos con telitromicina en NAC (Monografía del producto):

ESTUDIO TRATAMIENTO Nº PACIENT.

INCLUIDOS

CURACIÓN

CLÍNICA POR

PROTOCOLO

(%)

CURACIÓN

CLÍNICA POR

ITT (%)

CURACIÓN

BACTERIOLÓGICA

POR PROTOCOLO

(%)

CURACIÓN

BACTERIOLOGICA

POR ITT (%)

3000 Telitromicina 240 183/197 (92,9) 191/240 (79,6) 40/45 (88,9) 49/54 (90,7)

3001 Telitromicina

Amoxicilina

199

205

141/149 (94,6)

137/152 (90,1)

171/199 (85,9)

161/205 (78,5)

36/40 (90,0)

35/40 (87,5)

49/56 (87,5)

46/54 (85,2)

3006 Telitromicina

Claritromicina

204

212

143/162 (88,3)

138/156 (88,5)

161/204 (78,9)

171/212 (80,7)

25/28 (89,3)

27/28 (96,4)

36/40 (90,0)

37/39 (94,9)

3009 Telitromicina

Trovafloxacino

100

104

72/80 (90,0)

81/86 (94,2)

82/100 (82,0)

89/104 (85,6)

13/14 (92,9)

22/22 (100)

27/29 (93,1)

30/32 (93,8)

En la tabla 6 se indican las tasas de curación clínica con telitromicina

observadas en estos estudios en el caso de los pacientes en los que se identificó el

germen responsable de la neumonía.

TABLA 6: Tasas de curación clínica con telitromicina en NAC en las que se identificó el

microorganismo responsable (CPMP, 2001):

MICROORGANISMO

PATÓGENO

Nº

PACIENTES

Nº PACIENTES

CURADOS

% PACIENTES

CURADOS

S. pneumoniae 76 69 90,8

H. influenzae 34 26 76,5

H. parainfluenzae 10 9 90,0

M. catharralis 11 8 72,7

C. pneumoniae 35 33 94,3*

M. pneumoniae 27 26 96,3*

L. pneumophila 4 4 100*

* diagnósticos de infección atípica usando criterios específicos

En conclusión, y considerando los criterios de selección de los pacientes

incluidos en los ensayos clínicos en los que se ha estudiado la eficacia de

telitromicina en la NAC, la telitromicina se debe considerar potencialmente eficaz en


23

aquellos cuadros leves o moderados y esa es la indicación aprobada en nuestro

país.

B.2.) - Tratamiento de la exacerbación aguda bacteriana de la Bronquitis Crónica (EABC).

Se han realizado dos ensayos clínicos (estudios 3003 y 3007; CPMP, 2001;

Aventis Pharma, colección de Pósters 2000) en fase III, aleatorizados, doble ciego y

comparativo en pacientes con EABC.

Pacientes

En el estudio 3003 se incluyeron 325 pacientes mayores de 18 años con

antecedentes de bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica que

presentaron un episodio de EABC, posiblemente debido a infección bacteriana. El

diagnóstico clínico de la EABC se basó en un aumento del volumen y purulencia del

esputo y aumento de la tos y/o disnea. Un total de 320 pacientes recibieron el

tratamiento de estudio (telitromicina = 160 y amoxicilina/clavulánico = 160). De ellos

308 completaron la visita de post-tratamiento/test de curación (TC) (días 17-21) y

300 completaron la visita de post-tratamiento tardío (días 31-36).

En el estudio 3007 se incluyeron 495 pacientes con edades comprendidas

entre 19 y 97 años con antecedentes de bronquitis crónica, a los que se les había

diagnosticado un episodio de EABC, posiblemente debido a infección bacteriana. Se

excluyó a los pacientes con infiltraciones pulmonares agudas en la radiografía de

tórax, así como aquellos con asma, bronquiectasia, infección sospechosa de no ser

bacteriana o infección debida a microorganismos patógenos resistentes conocidos.

El diagnóstico clínico de la EABC se basó en un aumento del volumen y purulencia

del esputo y aumento de la tos y/o disnea. Un total de 495 pacientes recibieron el

tratamiento de estudio (telitromicina = 243 y amoxicilina/clavulánico = 252). En un

total de 375 pacientes no se produjeron violaciones graves del protocolo y estos

fueron los pacientes que se incluyeron en el análisis por protocolo de los datos.


24

En los dos estudios, los pacientes fueron evaluados clínicamente y obtenidas

muestras de esputo antes del inicio del tratamiento, los días 3-5 durante el

tratamiento, los días 11-13 o visita de fin del tratamiento y en una visita de post-

tratamiento/test de curación (TC) (los días 17-21) y en una visita de post-tratamiento

tardío (días 31-36).


En los dos estudios la variable de eficacia primaria fue la respuesta clínica en

la visita de post-tratamiento o test de curación.

Se estudió como variables secundarias la respuesta clínica en otros

momentos de los estudios y la respuesta bacteriológica.

Diseño de los estudios

Los dos estudios fueron multinacionales, prospectivos, aleatorizados y doble

ciego. En el estudio 3003 se valoró la eficacia clínica comparativa de telitromicina

800 mg, una vez al día por vía oral, durante 5 días frente a un tratamiento de 10

días con amoxicilina-clavulánico (500 mg-125 mg) al día por vía oral. Para mantener

el doble ciego a lo largo del estudio los pacientes que tomaron telitromicina tomaron

5 días adicionales placebo con la misma presentación que los otros fármacos.

En el estudio 3007 se comparó la eficacia clínica de telitromicina 800 mg (2

cápsulas de 400 mg), una vez al día, por la mañana, por vía oral, durante 5 días,

con un tratamiento consistente en administrar 500 mg de cefuroxima-axetilo (2

cápsulas de 250 mg) dos veces al día, por la mañana y por la noche, por vía oral,

durante 10 días. Para mantener el doble ciego a lo largo del estudio los pacientes

que tomaron telitromicina tomaron cápsulas idénticas de placebo por la noche

durante los primeros 5 días y por la mañana y por la noche durante los siguientes 5

días hasta completar un tratamiento de 10 días.


25

Magnitud del efecto

En la población de los dos estudios, los patógenos aislados con mayor

frecuencia fueron: H. influenzae (35.4%), H. parainfluenzae (7,6%), S. pneumoniae

(13,2%) y M. Catarrhalis (14,2%).

En la tabla 7 se muestra un resumen de los resultados de los estudios 3003 y

3007.

TABLA 7: Resultados de los Ensayos Clínicos con telitromicina en EABC (Monografía del producto):


INCLUIDOS

CURACIÓN

CLÍNICA POR

PROTOCOLO

(%)

CURACIÓN

CLÍNICA POR

ITT (%)

CURACIÓN

BACTERIOLÓGICA

POR PROTOCOLO

(%)

CURACIÓN

BACTERIOLOGICA

POR ITT (%)

3003 Telitromicina

Amoxicilina - clavulánico

160

160

99/115 (86,1)

92/112 (82,1)

130/160 (81,3)

125/160 (78,1)

27/39 (69,2)

21/30 (70,0)

30/50 (60,0)

25/44 (56,8)

3007 Telitromicina

Cefuroxima

182

191

121/140 (86,4)

118/142 (83,1)

142/182 (78,0)

138/191 (72,3)

19/25 (76,0)

22/28 (78,6)

21/32 (65,6)

23/35 (65,7)

En conjunto estos resultados muestran que 800 mg de telitromicina oral

administrados una vez al día durante 5 días es no diferente en eficacia a 10 días de

tratamiento con los dos fármacos con los que se ha comparado en estos estudios.

El problema de estos estudios es que la curación clínica o bacteriológica en estos

pacientes no significa una vuelta a un �estado normal� sino una mejoría persistiendo

las bacterias como H. influenzae en estos pacientes. En este sentido hubiera sido

de utilidad disponer de datos sobre el tiempo que el paciente tarda en presentar una

nueva EABC. Esta información no se ha recogido en estos estudios.

B.3.) - Tratamiento de la Sinusitis Aguda.

Se han realizado dos ensayos clínicos controlados, aleatorizados y doble

ciego (estudios 3002 y 3005; CPMP, 2001) para investigar la eficacia y seguridad de

telitromicina en pacientes con sinusitis aguda.


26

Pacientes

En el estudio 3002 se incluyeron 343 pacientes con una edad comprendida

entre 18 y 65 años con diagnóstico de sinusitis maxilar aguda basado en los

hallazgos radiológicos de la opacidad total sinusal o el nivel hidroaéreo y, al menos,

la existencia de uno de los siguientes criterios clínicos: mucosidad nasal purulenta,

dolor dental maxilar, dolor maxilar en percusión, dolor, presión u opresión facial, y

congestión nasal que apenas respondiera a los descongestivos nasales.

En el estudio 3005 se incluyeron 790 pacientes con una edad comprendida

entre los 16 y los 84 años con síntomas clínicos de sinusitis maxilar aguda durante

menos de 28 días y una radiografía que muestra un seno maxilar anómalo en

presencia de un nivel hidroaéreo con una opacidad sinusal total y/o un espesor de la

mucosa ≥ 6 mm. En este estudio se excluyó a los pacientes con episodios crónicos

(>28 días) o recurrentes (>3 episodios en el año anterior) de sinusitis, así como a

aquellos con una sinusitis esfenoidal concomitante, una sinusitis nosocomial,

lesiones anatómicas obstructivas en la nasofaringe, síndrome de los cilios inmóviles,

infección odontológica concomitante, sospecha de infección no bacteriana, o

infección causada por conocidos patógenos resistentes.

La evaluación bacteriológica se realizó mediante punción/aspiración del seno.


En los dos estudios, la variable primaria de eficacia fue la respuesta clínica

en la visita del test de curación (Días 17-24 del estudio). Todos los pacientes fueron

evaluados clínicamente antes del tratamiento, los días 3-5 (visita durante el

tratamiento), los días 11-13 (visita fin de tratamiento), días 17-24 (visita del test de

curación) y los días 31-45 (visita post-tratamiento tardío).

La curación clínica se definió como una mejoría o una desaparición de los

signos y síntomas de sinusitis maxilar aguda o un regreso al estado de pre-infección

además de una mejoría o normalización de los hallazgos radiológicos del seno. Un

resultado bacteriológico satisfactorio se definió como una erradicación (ausencia del

patógeno causante) o una presunta erradicación (mejoría clínica de tal magnitud


27

que no se disponía de una muestra adecuada para hacer un cultivo o éste no

estaba justificado).


El estudio 3002 fue un estudio multicéntrico que comparó la seguridad y

eficacia de telitromicina 800 mg/día administrados durante 5 días y durante 10 días

a pacientes con sinusitis aguda (Aventis Pharma, colección de Pósters 2000).

El estudio 3005 fue un estudio multicéntrico en el que participaron 69 centros:

11 en Canada, 51 en EEUU, 3 en Sudafrica, 2 en Argentina y 2 en Chile. Los

pacientes (790) fueron asignados aleatoriamente a recibir uno de los tres

tratamientos posibles: telitromicina 800 mg (2 cápsulas de 400 mg) una vez al día,

por la mañana durante 5 días, telitromicina 800 mg (2 cápsulas de 400 mg) una vez

al día, por la mañana durante 10 días y amoxicilina-clavulánico 500/125 mg tres

veces al día, por la mañana, a mediodía y por la noche, durante 10 días. Se

mantuvo el doble ciego introduciendo las medicaciones activas en cápsulas opacas

idénticas y haciendo que los pacientes incluidos en los grupos tratados con

telitromicina tomaran cápsulas de placebo a mediodía y por la noche.

Magnitud del efecto

En la población de los dos estudios, los patógenos aislados con mayor

frecuencia fueron: S. pneumoniae (18,6%), H. influenzae (14,5%), S. aureus

(10,6%) y M. Catarrhalis (6,4%).


3005.


28

TABLA 8: Resultados de los Ensayos Clínicos con telitromicina en Sinusitis Maxilar Aguda

(Monografía del producto):


INCLUIDOS

CURACIÓN

CLÍNICA POR

PROTOCOLO

(%)

CURACIÓN

CLÍNICA POR

ITT (%)

CURACIÓN

BACTERIOLÓGICA

POR PROTOCOLO

(%)

CURACIÓN

BACTERIOLOGICA

POR ITT (%)

3002 Telitromicina (5 días)

Telitromicina (10 días)

167

168

112/123 (91,1)

121/133 (91,0)

138/167 (82,6)

147/168 (87,5)

65/70 (92,9)

62/69 (89,9)

80/97 (82,5)

93/104 (89,4)

3005 Telitromicina (5 días)

Telitromicina (10 días)

Amoxicilina - clavulánico

201

204

202

110/146 (75,3)

102/140 (72,9)

102/137 (74,5)

140/201 (69,7)

140/204 (68,6)

138/202 (68,3)

6/7 (85,7)

6/7 (85,7)

6/8 (75,0)

8/9 (88,9)

7/9 (77,8)

7/11 (63,6)


administrados una vez al día durante 5 días es no diferente en eficacia a la misma

dosis administrada durante 10 días de tratamiento ni a amoxicilina-clavulánico

administrado durante 10 días. Las diferencias en las tasas de curación en los dos

estudios sugieren diferencias en la población de pacientes seleccionada y en los

procedimientos diagnósticos usados.

B.4.) - Tratamiento de la Amigdalitis/Faringitis Aguda.

Se han realizado dos ensayos clínicos controlados, aleatorizados y doble

ciego (estudios 3004 y 3008; CPMP, 2001; Aventis Pharma, colección de Pósters

2000) para investigar la eficacia y seguridad de telitromicina en pacientes con

faringitis y/o amigdalitis aguda.

Pacientes

En estos dos estudios se incluyeron 858 adultos y adolescentes (edad ≥ 13

años) con faringoamigdalitis estreptocócica hemolítica del grupo A. El diagnóstico se

basó en signos y síntomas clínicos y en un ensayo de detección rápida de antígeno

estreptocócica o un cultivo de estreptococo beta-hemolítico A positivo. Se excluyó a

pacientes con sospecha de mononucleosis infecciosa, a pacientes con


29

antecedentes de enfermedades reumáticas o cardiopatía valvular y a pacientes con

infección por un microorganismo resistente conocido o con un tratamiento con

agentes antimicrobianos sistémicos en los 7 días previos o con penicilina de acción

prolongada en las 6 semanas previas a la inclusión.


La curación clínica se definió como una mejoría o una desaparición de los

signos y síntomas relacionados con la infección en ambas visitas de test de

curación (16-23 días) y posterior al tratamiento tardío (31-35 días). Un resultado

bacteriológico satisfactorio se definió como la erradicación del patógeno causante o

la aparición de un nuevo serotipo o cepa bacteriana pero sin signos o síntomas

clínicos de infección activa.


El estudio 3004 fue un estudio que comparó en 395 pacientes la seguridad y

eficacia de telitromicina 800 mg/día administrados durante 5 días frente a penicilina

V 500 mg cada 8 horas durante 10 días.

El estudio 3008 fue un estudio multicéntrico en el que participaron 56 centros:

9 en Canada y 47 en EEUU. Los pacientes (463) fueron asignados aleatoriamente a

recibir: telitromicina 800 mg (2 cápsulas de 400 mg) una vez al día, por la mañana

durante 5 días o claritromicina 250 mg dos veces al día, durante 10 días.

Magnitud del efecto

De las 648 cepas de S. pyogenes aisladas en la población por intención de

tratar, el 0,6% fueron resistentes a telitromicina, un 3,8% fueron resistentes a

claritromicina y ninguno fue resistente a penicilina por el método de difusión en

disco.


3008.


30

TABLA 9: Resultados de los Ensayos Clínicos con telitromicina en Faringoamigdalitis Aguda

(Monografía del producto):


INCLUIDOS

CURACIÓN

CLÍNICA POR

PROTOCOLO

(%)

CURACIÓN

CLÍNICA POR

ITT (%)

CURACIÓN

BACTERIOLÓGICA

POR PROTOCOLO

(%)

CURACIÓN

BACTERIOLOGICA

POR ITT (%)

3004 Telitromicina

Penicilina V

198

197

109/115 (94,8)

112/119 (94,1)

170/198 (85,9)

169/197 (85,8)

97/115 (84,3)

106/119 (89,1)

110/138 (79,7)

119/150 (79,3)

3008 Telitromicina

Claritromicina

232

231

139/150 (92,7)

123/135 (91,1)

193/232 (83,2)

192/231 (83,1)

137/150 (91,3)

119/135 (88,1)

152/187 (81,3)

134/173 (77,5)


administrados una vez al día durante 5 días es no diferente a 10 días de tratamiento

con penicilina V o claritromicina.

C) Seguridad

1.- Descripción

El análisis de seguridad de telitromicina se basa en los ensayos clínicos fase

III en los que se administró telitromicina 800 mg diarios durante 5 (44%) y 7-10 días

(56%) a 3265 pacientes con infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la

comunidad. En conjunto en estos estudios se trató a 1672 pacientes con antibióticos

comparativos.

Teratogénesis

Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron una maduración de

gametos disminuida en la rata y efectos adversos sobre la fertilización. A dosis

altas, apareció embriotoxicidad y un aumento de la osificación incompleta y se

observaron anomalías esqueléticas. La telitromicina y sus principales metabolitos

humanos dieron resultados negativos en las pruebas de potencial genotóxico in vitro


31

e in vivo. No se han llevado a cabo estudios carcinogenéticos con telitromicina

(Ficha Técnica del Producto).

No se dispone de información sobre el potencial teratogénico y tóxico de

telitromicina en humanos.

Eventos adversos

En 2641 pacientes tratados con telitromicina en ensayos clínicos en fase III

se han comunicado las siguientes reacciones adversas posible o probablemente

relacionadas con telitromicina (Ficha Técnica del Producto):

TABLA 10: Reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con telitromicina en los

Ensayos Clínicos en Fase III con telitromicina (Ficha Técnica del Producto):

SISTEMAS ORGÁNICOS FRECUENCIA DE LAS REACCIONES ADVERSAS

≥ 10% 1-10% 0,1-1% 0,01-0,1%

Trastornos gastrointestinales Diarrea Náuseas y vómitos Dolor gastrointestinal

Flatulencia

Estreñimiento Anorexia Candidiasis

oral Estomatitis

Trastornos hepatobiliares Incremento de enzimas hepáticas (AST, ALT, Fosfatasa alcalina)

Ictericia colestásica

Trastornos del Sistema Nervioso

Mareo Cefalea

Somnolencia Insomnio

Nerviosismo

Parestesia

Trastornos del Sistema linfático y sanguíneo

Eosinofilia

Trastornos de los ojos y de los órganos de los sentidos

Alteración del sabor Visión borrosa

Trastornos del sistema reproductor

Candidiasis vaginal

Trastornos de la piel Rash Urticaria Prurito

Eczema

Trastornos cardiovascular Sofocos Palpitaciones

Arritmia auricular Hipotensión Bradicardia

Además se han comunicado casos aislados de colitis pseudomembranosa,

hepatitis, eritema multiforme, parosmia, edema facial y calambres musculares

(CPMP, 2001).


32

In vitro, telitromicina inhibe los canales Ikr humanos, de forma similar a como

lo hacen eritromicina y claritromicina, aumentando la duración del potencial de

acción en células de purkinje de conejo aisladas. Los estudios de toxicidad con

telitromicina en perros mostraron un incremento de la frecuencia cardíaca y una

prolongación del intervalo QTc (16-31 mseg) con concentraciones libres del fármaco

8 veces mayores que las concentraciones libres alcanzadas en el uso clínico

(CPMP, 2001). En voluntarios sanos a los que se administró dosis únicas

supraterapéuticas de telitromicina (2400 y 3200 mg) se produjo una prolongación

significativa del intervalo QTc de 17 y 16 mseg., respectivamente, comparado con

placebo. Simultáneamente, se produjo un incremento de la frecuencia cardíaca de

11 y 13 latidos por minuto, por lo que se procedió a corregir la medida del intervalo

QT usando la fórmula de Fredericia en lugar de la fórmula habitual, resultando

intervalos QTf de 6 y 3 mseg., respectivamente (CPMP, 2001). Un análisis PK/PD

de estos datos estimó que por cada mg/L que aumentó la concentración del fármaco

se produjo un incremento de 1,96 mseg del QTc, o 1,62 mseg del QTf (CPMP,

2001). En los estudios en fase III, se observó un incremento medio modesto pero

constante: QTc (+1,1 (21,1) mseg.) y QTf (+3,1 (19,6) mseg.). En estos estudios no

se produjeron casos de parada cardíaca, torsades de pointes ni otras arritmias

ventriculares o convulsiones (CPMP, 2001).

Eventos adversos. Datos comparativos

Durante el desarrollo del producto se ha administrado al menos una dosis de

telitromicina o un fármaco comparador a un total de 4985 pacientes, de los cuales

en 4937 se dispone de datos de seguridad: 3265 tomaron telitromicina y 1672 un

comparador (FDA Advisory Committee, 2001). Durante los ensayos clínicos en fase

III se produjeron un total de 11 muertes (7 en pacientes tratados con telitromicina y

4 con comparadores. En total se produjeron 10 muertes en pacientes con neumonía

adquirida en la comunidad y 1 en un estudio de faringoamigdalitis en un paciente

con una leucemia linfoide aguda). En seis de los 7 pacientes tratados con

telitromicina que murieron la causa del fallecimiento fue cardiovascular frente a

ninguno de los 4 pacientes tratados con un comparador.


33

En total se produjeron 40 eventos adversos graves en los pacientes tratados

con telitromicina (2%) y 41 en los tratados con fármacos comparadores (2,5%). En

la tabla 11 se indica la distribución de estos eventos adversos:

TABLA 11: Eventos adversos graves en los Ensayos Clínicos en Fase III con telitromicina (FDA

Advisory Committee, 2001):

EVENTOS ADVERSOS GRAVES Nº (%) DE PACIENTES

TELITROMICINA N = 2045

COMPARADOR N = 1672

Todos los eventos adversos graves 40 (2,0%) 41 (2,5%)

Eventos adversos graves relacionados con el tratamiento 8 (0,4%) 4 (0,2%)

Reacciones alérgicas 2 (0,1%) 1 (0,06%)

Elevación asintomática de transaminasas 2 (0,1%) 0 (0,0%)

Colitis pseudomembranosa 1 (0,05%) 1 (0,06%)

Eritema multiforme 1 (0,05%) 0 (0,0%)

Gastroenteritis 1 (0,05%) 1 (0,06%)

Vómitos 1 (0,05%) 0 (0,0%)

Dispepsia 0 (0,0%) 1 (0,06%)

Un análisis comparativo de los efectos de telitromicina y claritromicina sobre

el intervalo QT del ECG en los estudios 3006 y 3008 muestra que en conjunto los

cambios en el valor del QTc fueron similares con los dos fármacos. Sin embargo, se

produjo un incremento medio ligeramente superior en las mujeres tratadas con

telitromicina (3,7 milisegundos) que el que se produjo en las tratadas con

claritromicina (2,3 milisegundos). En el subgrupo de pacientes ancianos, el intervalo

QTc se prolongó una media de 5,3 milisegundos con telitromicina y 1,6

milisegundos con claritromicina. En estos mismos estudios se observó que aquellos

pacientes tratados con telitromicina y que recibían de forma concomitante fármacos

que actuaran como sustratos de la enzima CYP3A4 veían incrementarse su

intervalo QTc en 4,1 milisegundos frente a un incremento de 3,1 milisegundos

cuando no recibían tratamiento concomitante con sustratos de la enzima CYP3A4.

En el caso de claritromicina el intervalo QTc se prolongaba 2,9 y 2,7 milisegundos


34

dependiendo de que recibieran o no tratamiento concomitante con sustratos de la

enzima CYP3A4 (FDA Advisory Committee, 2001).

En el conjunto de ensayos clínicos controlados de telitromicina se observó

que un 7,3% de los pacientes tratados con telitromicina sufrió incrementos en la

duración del intervalo QTc de 31 a 60 milisegundos frente a un 5,7% de los

pacientes tratados con los fármacos comparadores. En el caso concreto de los

estudios comparativos con claritromicina este porcentaje de pacientes fue del 7,9%

con telitromicina y del 6,8% con claritromicina (FDA Advisory Committee, 2001).

El otro aspecto de seguridad que plantea preocupación con los macrólidos en

general y con telitromicina en particular es el riesgo de hepatotoxicidad. En el caso

de telitromicina esta preocupación es importante partiendo del hecho de que se han

observado casos de hepatotoxicidad en estudios preclínicos con ratas, perros y

monos consistentes en incrementos de AST y ALT. Se han observado casos de

necrosis hepáticas en los estudios en ratas de 4 semanas de duración (FDA

Advisory Committee, 2001). Se produjeron más alteraciones analíticas hepáticas en

los ensayos clínicos que incluyeron pacientes con neumonía. En estos estudios se

observó una elevación de la ALT en el 1,1% de los pacientes que tomaron

telitromicina durante 5 días y en el 3,3% de los pacientes que lo hicieron durante 7-

10 días, frente a alteraciones en el 1,7% de los pacientes que recibieron alguno de

los fármacos comparadores (CPMP, 2001). Un dato preocupante deriva del estudio

3000 (estudio no comparativo en pacientes con neumonía) donde se apreciaron

alteraciones en los parámetros analíticos hepáticos en 28 de los 240 pacientes

estudiados (11,6%) (CPMP, 2001).

Se ha establecido que los casos de lesiones hepatocelulares acompañadas

de ictericia por fármacos se asocian a una mortalidad de al menos el 10%

(Zimmerman, 1978). Durante el desarrollo clínico de telitromicina se han producido

tres casos de pacientes con alteraciones simultáneas en transaminasas y bilirrubina

frente a ninguno entre los que tomaron fármacos comparadores (FDA Advisory

Committee, 2001). Uno de estos pacientes tuvo una elevación de las cifras de ALT

19 veces por encima del límite de la normalidad y una elevación de 1,55 veces los

valores de bilirrubina, si bien es cierto que el paciente en condiciones basales

presentaba unas cifras de ALT de 81, ligeramente elevadas. Los otros dos

pacientes no llegaron a elevar las cifras de transaminasas y bilirrubina por encima

de 3 y 1,5 veces el límite superior de la normalidad, pero estuvieron cerca en ambos


35

casos y uno de ellos tuvo un aumento leve de las cifras de fosfatasa alcalina (FDA

Advisory Committee, 2001). En los tres casos la suspensión del tratamiento con el

fármaco se siguió de una rápida normalización de las alteraciones hepáticas.

En la actualidad, las dudas planteadas sobre la seguridad de telitromicina,

especialmente en lo que hace referencia a cambios en el Qtc y al riesgo de

hepatotoxicidad han hecho que la FDA haya solicitado información adicional en

forma de nuevos estudios en los que se realizara un seguimiento estrecho

electrocardiográfico y analítico de los pacientes. Un estudio de estas características

(estudio TREAT) está en fase de finalización en estos momentos.

2.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones (Ficha técnica del producto)

- Contraindicado en caso de hipersensibilidad a la telitromicina, a

cualquiera de los agentes antibacterianos de la familia de los macrólidos o

a cualquiera de los excipientes.

- Está contraindicada su administración concomitante con cualquiera de las

siguientes sustancias: cisaprida, alcaloides derivados del cornezuelo del

centeno (como la ergotamina y la dihidro ergotamina), pimocida, astemizol

y terfenadina (ver interacciones).

- Telitromicina no debe administrarse concomitantemente con simvastatina,

atorvastatina y lovastatina. El tratamiento con estos medicamentos deberá

interrumpirse durante el tratamiento con telitromicina.

- Pacientes con historial de síndrome de alargamiento del intervalo QT

congénito o historial familiar de síndrome de alargamiento del intervalo QT

(si no se ha excluido por ECG) y en pacientes con alargamiento del

intervalo QT adquirido.

Precauciones (Ficha técnica del producto)

- Al igual que los macrólidos debido al potencial de incrementar el QT, la

telitromicina deberá utilizarse con precaución en pacientes con trastornos

cardíacos coronarios, historial de arritmias ventriculares, hipopotasemia

y/o hipomagnesemia no corregidas, bradicardia (<50 bpm), o durante la


36

administración concomitante con fármacos prolongadores de QT o

inhibidores potentes del CYP 3A4 tales como los inhibidores de la

proteasa y el ketoconazol.

- Como ocurre con casi todos los agentes antibacterianos, la aparición de

diarrea, particularmente si es severa, persistente y/o sanguinolenta,

durante o después del tratamiento con telitromicina puede ser

manifestación de colitis pseudomembranosa. Si existe sospecha de colitis

pseudomembranosa, la toma de telitromicina debe interrumpirse

inmediatamente y los pacientes deben ser tratados con medidas soporte

y/o terapia específica.

- Debido a la limitada experiencia que se tiene, telitromicina deberá

administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal.

- Deberá evitarse el tratamiento con telitromicina durante 2 semanas tras el

tratamiento con inductores del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína,

carbamacepina, Hierba de San Juan) (ver interacciones)

- Telitromicina es un inhibidor del CYP3A4 y únicamente bajo

circunstancias especiales se administrará durante el tratamiento con otros

medicamentos que se metabolicen por CYP3A4. Se deberá tener

precaución durante la administración concomitante de sustratos de

CYP2D6 para los cuales la dosis se valora individualmente.

- En áreas con una elevada incidencia de resistencias a la Eritromicina A,

es especialmente importante tener en consideración la evolución del

modelo de sensibilidad a la telitromicina y a otros antibióticos.

- Se ha demostrado la eficacia en neumonía adquirida en la comunidad en

un número limitado de pacientes con factores de riesgo tales como

bacteriemia neumocócica o edad superior a 65 años.

- La experiencia en el tratamiento de infecciones producidas por S.

Pneumoniae penicilin o eritromicin resistente es limitada, pero hasta ahora

la eficacia clínica y las tasas de erradicación han sido similares

comparadas con el tratamiento de S. Pneumoniae susceptible. Se deberá

tener precaución cuando el microorganismo sospechoso es S. Aureus y

hay una probabilidad de resistencia a eritromicina basada en la

epidemiología local.


37

- L. pneumophila es muy sensible a la telitromicina in vitro no obstante la

experiencia clínica en el tratamiento de la neumonía producida por

Legionella es limitado.

- Al igual que para los macrólidos, H. Influenzae esta clasificado como de

sensibilidad intermedia. Esto deberá ser tenido en cuenta al tratar

infecciones producidas por H. Influenzae.

- Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas

hereditarios de intolerancia a la galactasa, deficiencia de lactasa de los

lapones o malabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este

medicamento.

- Embarazo: No existen datos suficientes sobre el uso de telitromicina en

mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad

sobre la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial para los

humanos. telitromicina no debe utilizarse durante el embarazo a menos

que sea evidentemente necesario.

- Lactancia: La telitromicina se excreta en la leche de los animales, a

concentraciones de aproximadamente 5 veces las del plasma materno.

No se dispone de datos al respecto en humanos. Telitromicina no debe

administrarse a mujeres en periodo de lactancia.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: telitromicina

puede producir efectos secundarios que podrían reducir las habilidades

para la realización de ciertas tareas. Los pacientes deben ser informados

de la posibilidad de aparición de estas reacciones adversas y deben saber

cómo reaccionan a esta medicación, antes de conducir o utilizar

maquinas.

3.- Interacciones

Efecto de Telitromicina sobre otros fármacos (Ficha técnica del producto) La telitromicina es un inhibidor in vitro del CYP3A4 y del CYP2D6. Estudios in

vivo con simvastatina, midazolam y cisaprida han demostrado un potente

efecto inhibitorio sobre el CYP3A4 intestinal y una inhibición moderada del

CYP3A4 hepático. Es difícil predecir el grado de inhibición sobre los distintos


38

sustratos del CYP3A4. En consecuencia, no se debe utilizar telitromicina

durante el tratamiento con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4, a

menos que las concentraciones plasmáticas del sustrato del CYP3A4, la

eficacia o los acontecimientos adversos puedan ser vigilados estrechamente.

Por otra parte, durante el tratamiento con telitromicina, debe interrumpirse el

tratamiento con el sustrato del CYP3A4. Se debe tener precaución durante la

administración concomitante de sustratos del CYP3A4 para los que la dosis

se ha calculado de forma individualizada.

Fármacos con capacidad para alargar el intervalo QT

Telitromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de cisaprida, pimocida,

astemizol y terfenadina. Ello podría dar como resultado un alargamiento de

QT y arritmias cardiacas, incluida taquicardia ventricular, fibrilación ventricular

y torsades de pointes. La administración concomitante de telitromicina y

cualquiera de estos fármacos está contraindicada.

Alcaloides derivados del cornezuelo de centeno (como ergotamina y

dihidroergotamina)

Por extrapolación de eritromicina A y josamicina, la administración

concomitante de telitromicina con alcaloides derivados del cornezuelo de

centeno podría llevar a una vasoconstricción grave (�ergotismo�), con

posibilidad de necrosis de las extremidades. La combinación está

contraindicada.

Estatinas

Cuando se ha administrado simvastatina de forma conjunta con telitromicina,

se produjo un aumento de 5,3 veces en la Cmax de simvastatina y de 8,9

veces en el AUC de simvastatina, un incremento de 15 veces en la Cmax del

ácido simvastatínico y un aumento de 11 veces en el AUC del ácido

simvastatínico. No se han realizado estudios in vivo de interacción con otras

estatinas, pero telitromicina podría producir una interacción similar con

lovastatina y atorvastatina, una interacción menor con cerivastatina y poca o

nula interacción con pravastatina y fluvastatina. telitromicina no debe

utilizarse de forma concomitante con simvastatina, atorvastatina y lovastatina.

Durante el tratamiento con telitromicina, debe interrumpirse el tratamiento con

estos fármacos.


39

Benzodiacepinas

En la administración concomitante de midazolam con telitromicina, se

observó un aumento de 2,2 veces en el AUC de midazolam después de la

administración intravenosa de midazolam y de 6,1 veces después de la

administración oral. La semivida de midazolam se incrementó unas 2,5

veces. Debe evitarse la administración oral de midazolam de forma

concomitante con telitromicina. La dosis de midazolam intravenoso debe

ajustarse según sea necesario y el paciente debe estar monitorizado.

Deberán tenerse idénticas precauciones con otras benzodiacepinas que sean

metabolizadas por el CYP3A4, (especialmente triazolam y también, aunque

en menor medida, alprazolam). No es probable que interaccionen con

telitromicina otras benzodiacepinas que no se metabolizan por el CYP3A4

(temacepam, nitracepam, loracepam).

Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus

Debido a su capacidad inhibitoria sobre el CYP3A4, la telitromicina puede

aumentar la concentración plasmática de estos sustratos del CYP3A4. Así,

cuando se inicia el tratamiento con telitromicina en pacientes que ya reciben

cualquiera de estos agentes inmunosupresores, deberán vigilarse

estrechamente los niveles de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus y deberá

reducirse su dosis según sea necesario. Cuando se interrumpa el tratamiento

con telitromicina, deberán controlarse estrechamente, de nuevo, los niveles

de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus y deberá incrementarse su dosis

según sea necesario.

Digoxina

Se ha demostrado que telitromicina incrementa las concentraciones

plasmáticas de la digoxina. En voluntarios sanos, los niveles plasmáticos

valle, Cmax, AUC y el aclaramiento renal de digoxina aumentaron un 20%,

73%, 37% y 27%, respectivamente. No se observaron cambios significativos

en los parámetros electrocardiográficos, ni signos de toxicidad por digoxina.

Sin embargo, durante la administración concomitante de digoxina y

telitromicina deberá considerarse la monitorización de los niveles séricos de

digoxina.


40

Teofilina

No existen interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre

telitromicina y la teofilina administrada como formulación de liberación

prolongada. No obstante, con el objeto de evitar posibles efectos secundarios

digestivos, tales como náuseas y vómitos, la administración de ambos

fármacos deberá estar separada por un intervalo de una hora.

Warfarina

No existen interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas de

telitromicina con la warfarina tras la administración de una única dosis. Sin

embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica tras la

administración de múltiples dosis.

En individuos sanos, no hay interacción farmacodinámica o farmacocinética

clínicamente relevante con anticonceptivos orales trifásicos de dosis baja.

Efecto de otros fármacos sobre telitromicina (Ficha técnica del producto) La administración concomitante de inductores del CYP3A4 (como rifampicina,

fenitoína, carbamacepina, «Hypericum Perforatum» (hierba de San Juan)

podría producir una reducción importante de las concentraciones plasmáticas

de telitromicina y una pérdida de efecto. La inducción disminuye de forma

gradual durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento

con inductores del CYP3A4. Debe evitarse la administración de telitromicina

en las 2 semanas posteriores al tratamiento con inductores del CYP3A4.

Estudios de interacción con itraconazol y ketoconazol, dos inhibidores del

CYP3A4, mostraron que las concentraciones máximas de telitromicina en

plasma se incrementaron en 1,22 y 1,51 veces respectivamente, y el AUC en

1,54 y 2,0 veces respectivamente. Estas modificaciones en la

farmacocinética de la telitromicina no requieren ajuste de dosis, ya que la

telitromicina se mantiene dentro de un rango bien tolerado. El efecto de

ritonavir sobre la telitromicina no ha sido estudiado y podría llevar a un

incremento mayor de la exposición a telitromicina. Debe emplearse dicha

combinación con precaución.


41

Ranitidina (administrada 1 hora antes de telitromicina) y otros antiácidos que

contienen hidróxido de aluminio y magnesio no influyen de forma

clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la telitromicina.

D) Pauta terapéutica e indicaciones

Telitromicina esta indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones:

En pacientes mayores de 18 años (Ficha técnica del producto):

- Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada.

- Reagudización de bronquitis crónica

- Sinusitis aguda

- Amigdalitis/Faringitis, producidas por beta estreptococos del grupo A,

como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son

adecuados.

En pacientes de 12 a 18 años(Ficha técnica del producto):

- Amigdalitis/Faringitis, producidas por beta estreptococos del grupo A,

como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son

adecuados.

El uso para otras indicaciones sólo puede realizarse siguiendo el protocolo de

uso compasivo (Real Decreto 561/1993, de 16 de abril. Artículo 23).

La posología oral recomendada es (Ficha técnica del producto):

La dosis recomendada es de 800 mg una vez al día, es decir, dos

comprimidos de 400 mg una vez al día. Los comprimidos deberán tragarse con una

cantidad suficiente de agua. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos

En pacientes mayores de 18 años, dependiendo de la indicación, la pauta de

tratamiento será:

- Neumonía adquirida en la comunidad: 800 mg una vez al día durante 7 a

10 días.

- Reagudización de bronquitis crónica: 800 mg una vez al día durante 5

días.

- Sinusitis aguda: 800 mg una vez al día durante 5 días.


42

- Amigdalitis/Faringitis producidas por beta estreptococos del grupo A:

800mg una vez al día durante 5 días.

En pacientes de 12 a 18 años, la pauta de tratamiento será:

- Amigdalitis/Faringitis producidas por beta estreptococos del grupo A:

800mg una vez al día durante 5 días.

En ancianos: No se precisan ajustes de dosis debidos únicamente a la edad,

en pacientes de edad avanzada.

En niños: No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de

telitromicina en pacientes menores de 12 años.

Insuficiencia renal: No se precisa ajuste de dosis en pacientes con

insuficiencia renal leve o moderada. En caso de insuficiencia renal grave

(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) con o sin insuficiencia hepática coexistente,

la dosis deberá reducirse a la mitad. En los pacientes sometidos a hemodiálisis, los

comprimidos deben administrarse después de cada sesión de diálisis, en los días de

diálisis.

Insuficiencia hepática: No se precisa ajuste de dosis en los pacientes con

insuficiencia hepática leve, moderada o grave, a menos que la función renal este

gravemente alterada.

E) Farmacoeconomía

Estudios de Farmacoeconomía

Hasta el momento no se ha publicado ningún estudio farmaco-económico

comparativo. Se han presentado al Congreso de la Sociedad Americana de

Microbiología que tendrá lugar este año, los resultados de 2 ensayos clínicos,

aleatorizados y doble ciego en los que se incluyeron 448 y 581 pacientes con

neumonía adquirida en la comunidad, respectivamente. Los pacientes fueron

tratados con claritromicina (500 mg/12 horas durante 10 días) o con

telitromicina (800 mg/24 horas) administrada durante 10 días en el primero de

los estudios y durante 5 ó 7 días en el segundo (información del Laboratorio

fabricante). En los abstract de ambos trabajos se concluye con un balance

coste-efectivo favorable a telitromicina. La futura publicación de estos datos


43

en revistas sometidas a revisión por revisores externos permitirá evaluar en

detalle estas diferencias y extraer conclusiones acerca de su significación.

Precios comparativos

En la tabla 12 se indica el coste diario de un tratamiento con telitromicina

comparado con algunos de los antibióticos disponibles en el mercado español

utilizados en las mismas indicaciones autorizadas para telitromicina.

Tabla 12 - coste diario de un tratamiento con telitromicina comparado con algunos de los antibióticos

disponibles en el mercado español.

Fármaco

Especialidad (Laboratorio)

Dosis diaria

total

Envase. Precio (Euros).

Coste (Euros)

tratamiento/día Claritromicina

Klacid (Abbott)

1000 mg

Comp 500 mg (env 21) 44,58

4,24

Telitromicina Ketek (Aventis) 800 mg Comp 400 mg (env 10) 33,75 6,75

Cefuroxima-axetilo

Nivador

(Menarini)

500 mg 1000 mg

Comp 250 mg (env 12). 15,12 Comp 500 mg (env 12). 26,55

2,52 4,42

Cefixima

Denvar

(Merck Farma Quimica)

400 mg

Cap 200 mg (env 6). 8,64 Cap 200 mg (env 12) 16,27 Sob 200 mg (env 12) 16,27

2,71-2,89

Amoxicilina-clavulánico

Augmentine (Smithkline Beecham)

2625/375 mg

Comp 875/125 mg (env 12) 8,66

2,16

Moxifloxacino

Actira

(Bayer)

400 mg

Comp 400 mg (env 7). 34,51 Comp 400 mg (env 5). 24,65

4,93

Levofloxacino

Tavanic

(Aventis Pharma)

500 mg

Comp 500 mg (env 10). 43,85

4,39

Dosis recomendada y precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo

General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.portalfarma.com/home.nsf.


44

F) Conclusiones

Telitromicina 800 mg al día durante 7-10 días es similar en su eficacia en el

tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad a claritromicina (500 mg/12 h

durante 10 días), amoxicilina (1000 mg/8 h durante 10 días) y trovafloxacino (200

mg/día durante 7-10 días). La misma dosis de telitromicina (800 mg/día una vez al

día por vía oral) pero administrada durante 5 días fue no diferente en términos de

eficacia a amoxicilina-clavulánico (500 mg/125 mg al día durante 10 días) en el

tratamiento de la exacerbación aguda de bronquitis crónica y de la sinusitis maxilar

aguda, a cefuroxima-axetilo (2 cápsulas de 250 mg dos veces al día, por la mañana

y por la noche, por vía oral, durante 10 días) en el tratamiento de la exacerbación

aguda de bronquitis crónica y a penicilina V o claritromicina (durante 10 días) en el

tratamiento de cuadros de faringoamigdalitis causadas por el estreptococo beta-

hemolítico.

Hasta el momento, no se han publicado datos clínicos que respalden la

posible eficacia, deducida del mecanismo de acción y datos in vitro, de este

antibiótico contra cepas resistentes a eritromicina.

Existen ciertas dudas sobre la posibilidad de que este fármaco pueda ser

arritmogénico en mayor medida que otros macrólidos y sobre su potencial

hepatotóxico. Estas dudas han motivado que la FDA haya solicitado información

adicional en forma de nuevos estudios en los que se realizara un seguimiento

estrecho electrocardiográfico y analítico de los pacientes.

En conclusión, estamos ante el primer antibiótico de un nuevo grupo

terapéutico que no realiza aportaciones destacadas en cuanto a eficacia, excepto la

posibilidad de acortar el tratamiento de algunas patologías. Se precisa mas

información para definir adecuadamente su perfil de seguridad.


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