Medición de Partículas en Parenterales Métodos de …

XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman

Medición de Partículas en Parenterales

Métodos de farmacopea

Ing. Mario Bichman

Presentación Módulo

XVI Congreso Internacional de OFIL


Contaminación Particulada en Productos Inyectables

Según la USP<788>, “las partículas en inyectables e

infusiones parenterales consisten en partículas no

disueltas móviles extrañas, que no son burbujas

gaseosas, accidentalmente presentes en las

soluciones”.

3


Tipos de Contaminación Particulada en Productos Inyectables

• Dos tipos de contaminación según el

origen

Intrínseca

Agregados reversibles o irreversibles

Precipitación (solubilidad, degradaciones, interacciones)

Extrínseca

Partículas medioambientales

Otras fuentes externas

4



• Dos tipos de contaminación según el

origen

Extrínseca

5

El material extrínseco es aditivo, extraño, se mantiene

sin cambios y no forma parte de la formulación, del

envase o del proceso de fabricación y

acondicionamiento primario (llenado y cierre)

Pueden depositarse en el producto durante el

acondicionamiento primario o pueden no haberse

eliminado durante el proceso de preparación de los

envases.



• Dos tipos de contaminación s/ origen

Intrínseca

6

La contaminación intrínseca está relacionada con el

envase, los ingredientes de formulación y el proceso

de fabricación o el de acondicionamiento primario

También puede ser material extraño acarreado por el

envase o el proceso y cuya eliminación fue

insuficiente.

Puede cambiar con el tiempo por cambio en la

concentración, degradación y aceleración de la

reacción.



• Dos tipos de contaminación s/ origen

Intrínseca

7

Es inherente al producto y el proceso.

Pueden ocurrir por varios fenómenos tales como la

extracción, lixiviación, degradación, cambio por

precipitación o formación de sales o forma cristalina,

problemas de integridad del envase, asociación

micelar, oligomerización, y otros que pueden

evidenciarse con el paso del tiempo, incluso luego de

la liberación del lote.


Medición de Contaminación Particulada en Productos Inyectables

• Dos tipos de ensayos

Ensayo de Partículas Visibles

Ensayo de partículas Sub-visibles

8



9

1 10 25 50 150

Región de visibles

Región de subvisibles

Región de

submicrométricas

Región gris para

visibles

Dominios de tamaño considerados en la USP

Incremento en la Probabilidad de Detección Visual


Ensayo de partículas visibles

10

USP <1> Inyectables

USP 36: Los artículos destinados a la

administración parenteral deben prepararse de

una manera diseñada para excluir partículas,

según se define en Partículas en Inyectables

<788>, y otras materias extrañas, según

corresponda para la forma farmacéutica. (nuevo

párrafo agregado a la monografía)



11

USP <1> Inyectables

Cada envase final de todas las preparaciones

parenterales debe inspeccionarse en la medida

de lo posible para detectar la presencia de

materia extraña y partículas observables

(partículas visibles) en su contenido.



12

USP <1> Inyectables

El proceso de inspección debe estar diseñado y

calificado para asegurar que todos los lotes de

todas las preparaciones parenterales estén

prácticamente exentos de partículas visibles. (versión USP en español)

En la redacción en ingles: “essentially free of

visible particles”



13

USP <1> Inyectables

La calificación del proceso de inspección debe

realizarse en referencia a las partículas en el

rango visible de un tipo que puede surgir del

proceso de fabricación o llenado.

Debe desecharse todo envase cuyo contenido

presente indicios de partículas visibles.



14

USP <1> Inyectables

Todas las Inyecciones de gran volumen para

infusiones monodosis y las Inyecciones de

pequeño volumen están sujetas a los

procedimientos microscópicos o de

oscurecimiento de luz y a los límites de partículas

subvisibles especificados en Partículas en

Inyectables <788> a menos que se especifique

algo diferente la monografía individual.



15

USP <1> Inyectables

No se especifica un método de inspección para

partículas visibles

JP: Inyectables

Especifica dos métodos de inspección para

partículas visibles diferentes según el tipo de

inyectable

EP: Inyectables

Indica un método manual



16

WHO / EP



17

Para definir la visibilidad de las partículas habría

que especificar y controlar diversas variables

críticas:

• Iluminación e intensidad

• Fondo y contraste

• Duración y ritmo de la inspección

• Agitación y movimiento de las partículas


Tecnologías de detección de subvisibles

18

Hay un buen número de tecnologías de detección de

partículas según las características del producto y de

tamaño de las partículas:

• Microscopía

• Análisis de Imágenes

• Tamizado

• Zona de detección eléctrica (Coulter)

• Difracción de luz

• Extinción u oscurecimiento de la luz / dispersión

• Dispersión dinámica de la luz

• Métodos aerodinámicos

• Sedimentación

• Otros



19

Técnicas vigentes en las farmacopeas

Ventajas:

• Son muy confiables para los rangos de tamaño

definidos

• Bien establecidas y comprendidas

Desventajas:

• El método de oscurecimiento de luz no da

información de forma de las partículas.

• Las partículas pueden también ser de tipo gel o

semi-sólidas y podrían no ser visibles en un filtro de

membrana

• Las partículas pueden ser transparentes

• Es difícil determinar el origen causante de las

partículas



20

Presencia de partículas en exceso -

Investigación

Hay nuevas tecnologías disponibles que pueden

dar información conducente a detectar las causas

originales de la generación de partículas tales

como Análisis Dinámico de Imágenes y varias

otras.


Partículas en parenterales

21

Preocupaciones:

Existen preocupaciones asociadas con la presencia de

partículas que se pueden desarrollar con el tiempo

mientras el producto está en distribución o

almacenamiento.

Estas deben considerarse durante el desarrollo de

producto por medio de la selección de la formulación y

ensayos de estabilidad.

En algunos casos, pueden incluirse advertencias e

instrucciones específicas en el rotulado del producto,

como por ejemplo, el uso de filtros en línea al tiempo de

la administración.


Partículas < 10 µm

22

Para los productos de proteínas, también deben cuantificarse

las partículas en el rango de tamaño de 1 a 10 micrones pues

tienen el potencial de causar inmunogenicidad. Esta depende

de la ruta de administración.

Se hace necesaria una mejora de la metodología analítica

para medir y cuantificar las partículas por debajo de los 10

micrones.

Las actuales tecnologías por oscurecimiento, Coulter, MFI

(Imágenes por microflujo) y otras, dan resultados variables y

diferentes, probablemente debidas a las diferencias en los

principios operativos.


Partículas en Soluciones de Proteinas

23

La falta de un estándar de partículas de proteínas ha

dificultado el desarrollo de los métodos cuantitativos.

Entre otras situaciones, deben considerarse los múltiples

tipos de agregados de proteína – tamaños y propiedades.

No se logran resultados confiables con las partículas de

látex usuales en las calibraciones de instrumentos para los

métodos vigentes.



24

Desafíos para el uso de la USP <788> como método para las soluciones

de proteínas: Aplicabilidad de los límites de concentración (6000/600 para la terapéutica proteínica

En los parenterales de moléculas pequeñas:

En los parenterales de proteínas:

Material extraño / contaminante

Oclusión de capilares

Infección microbiana

Inmunogenicidad

Colección de datos históricos

Material extraño

• Oclusión de capilares

• Infección microbiana

Partículas de proteínas, atributo de

calidad del producto

Inmunogenicidad

Problemas específicos de la proteína

Falta de datos históricos

Importancia del manejo de la muestra

• Decrecimiento de la cuenta de

partículas para partículas reversibles

• Generación de partículas por

manipulación (agitación vigorosa,

evaporación)



25


de proteínas:



Material extraño /

contaminante

Oclusión de

capilares

Infección

microbiana

Inmunogenicidad

Colección de datos

históricos

Importancia de los tamaños de partícula

menores a 10 µm • Grandes cantidades de partículas pequeñas

de proteínas (p.e., 2 µm) pueden tener mayor

efecto inmunogénico que pequeñas

cantidades de partículas grandes.

• La cuantificación de partículas pequeñas

puede ser predictiva de la formación de

partículas grandes.

• Para aplicaciones de investigación y

caracterización

• Para el desarrollo de procesos y formulación



26


de proteínas:



Material extraño /

contaminante

Oclusión de

capilares

Infección

microbiana

Inmunogenicidad

Colección de datos

históricos

• Soluciones en altas concentraciones de

proteinas

–Conteo menor al real debido al cambio

en las propiedades ópticas y ruido de

fondo

• Las propiedades ópticas de los agregados de

proteínas son similares a las del monómero.

• Diferenciación entre la proteina y otras

partículas

• A menudo, las partículas de proteína no son

capturadas por el paso de filtración en el

método microscópico

Se reconoce que no pueden aplicarse las monografías USP <788> ni <729>


Partículas en Emulsiones Inyectables de Lípidos

27

USP <729> Distribución del Tamaño de Glóbulos en

Emulsiones Inyectables de Lípidos

Emulsiones de aceite de soja u otros en agua para nutrición

parenteral total por vía IV

Es importante que los glóbulos no superen los 5 µm por lo que es

importante determinar el tamaño medio y la desviación estándar con

particular atención a la cola de la curva de distribución por encima

del valor medio.


Partículas en Emulsiones Inyectables de Lípidos

28

USP <729> Distribución del Tamaño de Glóbulos en

Emulsiones Inyectables de Lípidos

La USP <729> determina dos métodos de ensayo:

Nota: Ambos métodos deben ser validados.

Método I: Método de dispersión de la luz

Límite: El diámetro medio de las gotitas ponderado por intensidad (MDD) debe

ser < 0,5 µm, independientemente de la concentración de la fase lípida

dispersa.

Método II: Medición del contenido de glóbulos grandes por el método

de obstrucción o extinción de luz

Límite: el porcentaje de glóbulos de grasa mayores de 5 µm no debe exceder

de 0,05%


Partículas en productos biotecnológicos

29

• Proteínas terapéuticas recombinantes

• Inmunoglobulinas (anticuerpos)

• Peptidos

• Oligonucleotidos

• Vacunas

• Sangre y hemoderivados

• Células somáticas

• Terapias genéticas

• Los biológicos pueden estar compuestos de:

• Azúcares

• Proteinas

• Acidos nucleicos

• Combinaciones complejas de estas sustancias

• Pueden tener entidades vivas tales como células y tejidos

• Los biológicos pueden obtenerse por métodos biotecnológicos y

otras tecnologías o pueden aislarse de una variedad de fuentes

naturales (microorganismos, animales, humanos y plantas)


Partículas en productos biotecnológicos

30

• En general, suele destacarse a los efectos de los ensayos

de partículas de productos biotecnológicos la importancia

del tamaño de las moléculas y de su forma y cambio en el

tiempo

• Opalescencia

XVI Congreso Internacional de OFIL Ing. M. Bichman 31


Contador de partículas para ensayos en parenterales

Mediciones de partículas en líquidos – Ensayos USP <788 >



32

USP <1788>: Métodos Para La Determinación

De Partículas En Inyectables Y Soluciones

Oftálmicas

La monografía <1788> incluye información importante

sobre estandarización y calibración de instrumentos

aplicable a las monografías <788> y <789>, asimismo,

incluye recomendaciones para la manipulación de

muestras, entorno de laboratorio, capacitación del

operador y recomendaciones generales aplicables al

método microscópico


Farmacopeas

• Ensayos normalizados en las farmacopeas

• USP <788> y <1788> [USP 34]

• USP <789> Oftálmicos

• Ph. Eur. 2.09.19

• JP 6.07

33


• Hay tres razones primarias por las que se ha encontrado que las

partículas son nocivas para la salud

– 1. Reacción Química

• Por la carga de partículas que son químicamente

incompatibles con el sistema arterial corporal,

esencialmente, envenenando al paciente.

– 2. Aneurisma pulmonar

• La partícula puede ser suficientemente grande como para

quedar atrapada en el sistema arterial, ocasionando un

efecto fisiológico.

– 3. Hipertensión

• El cuerpo rechaza la materia extraña y alienta al sistema

inmune para trabajar excesivamente, ocasionando efectos

secundarios.

34

¿Porqué son un problema las partículas?


• Método 1:

Ensayo de Cuenta de Partículas por Oscurecimiento de la Luz (OL)

35

Métodos de Análisis de partículas Sub-Visibles


• Método 2:

Ensayo de Conteo de Partículas Microscópico en Membrana (MM)

36




• Método 2:

Ensayo de Conteo de Partículas Microscópico en Membrana (MM)


• EP – Contador de Partículas por

Oscurecimiento de la Luz

• JP & USP – Ensayar primero con

un contador de partículas por

oscurecimiento (Método 1). Si

falla, debe pasar el ensayo

microscópico (Método 2).

• Sólo se admite el ensayo

microscópico si el inyectable no

puede ensayarse mediante el

método 1.

38

Farmacopeas - Método de Preferencia


• Se observan diferencias entre

el Indice de Refracción del

líquido y el material particulado

• El método de oscurecimiento

de la luz depende de que haya

una diferencia entre el índice

de refracción de la partícula y

el líquido que la rodea

39

¿Cómo se detectan las Partículas?


Principio funcional Detección por oscurecimiento


Burbujas

• Las burbujas se cuentan como

partículas, si están presentes

• ¡La agitación de las muestras debe ser

suave!

• Los métodos de la farmacopea

consideran un tiempo de separación de

las burbujas. Sin embargo, hay que tener

cuidado con los tiempos largos de

espera ya que pueden sedimentar las

partículas sólidas grandes

• Puede aplicarse presión para redisolver

las burbujas en la solución aunque esto

es difícil para los productos inyectables

41

Factores que Afectan a una Medición Exacta


Concentración de partículas

- Los contadores de partículas por

oscurecimiento de la luz están diseñados para

medir partículas individuales de a una por vez.

- Deben operar dentro de los límites de

concentración recomendados para el sensor

(< 10% de error de coincidencia)

42



Eficiencia de muestreo (para partículas grandes)

• Las partículas grandes o densas suelen ser

muestreadas pobremente ya que son difíciles de

“succionar” para la medición. Es probable que las

partículas por encima de los 100 permanezcan en el

fondo del recipiente de muestra.

• Las técnicas de apertura de los viales o ampollas

pueden influenciar los resultados al diseminar

partículas de vidrio o goma en la muestra.

43



Farmacopeas

Condiciones ambientales para el ensayo por microscopia

Según USP 34 <788>:

Se recomienda la instalación en un flujo laminar (no es

obligatorio)

Lavar cuidadosamente el material de vidrio y conjunto de

filtración usados

Verificar el ambiente y los materiales usados ensayando

con el equipo 50 ml de agua exenta de particulas:

Si se detectan más de

20 part ≥ 10 micrones o 5 part ≥ 25 micrones

las precauciones tomadas no son suficientes. Repetir

hasta que se cumpla.


Farmacopeas

Condiciones ambientales para el ensayo por el método

automatizado por oscurecimiento

Según USP 34 <788>:

Se recomienda la instalación en un flujo laminar (no es

obligatorio)

Lavar cuidadosamente el material de vidrio y conjunto de

filtración usados

Verificar el ambiente y los materiales usados ensayando con

el equipo 5 muestras de 5 ml de agua exenta de particulas:

Si se detectan más de

25 part ≥ 10 micrones para la muestra combinada de 25 ml,

las precauciones tomadas no son suficientes. Repetir hasta

que se cumpla.


Instalación recomendada (no obligatoria) en flujo laminar

46

Farmacopeas


• Hay dos impulsores primarios para el número

máximo de partículas admitidas:

1. La forma fisiológica del paciente y la tolerancia

anticipada a las partículas extrañas.

2. El límite de la confianza de ensayo

• Exactitud del ensayo microscópico y la

repetibilidad

• Punto de saturación de los contadores

ópticos de partículas

47

¿Cuantas Partículas?


Los límites de concentración de partícula del sensor

no afectan al ensayo de los productos farmacéuticos

ya que un límite de 10,000 partículas por ml > 10 um,

representaría una falla grosera del producto

(probablemente visible)

48

Límites de concentración admisible vs. Límites de Farmacopeas


SVPs LVPs Polvos secos

USP <788> <6000 @ 10 µm <600 @ 25 µ m Por envase

<25/ml @ 10 µ m <3/ml @ 25 µ m

<6000 @ 10 µ m <600 @ 25 µ m por envase

EP 2.9.19 <6000 @ 10 µ m <600 @ 25 µ m Por envase

<25/ml @ 10 µ m , <3/ml @ 25 µ m

<6000 @ 10 m , <600 @ 25 µ m Por envase

JP <24> <6000 @ 10 µ m <600 @ 25 µ m Por envase

<25/ml @ 10 µ m , <3/ml @ 25um

49

Límites actuales de partículas en las farmacopeas


• US Pharmacopoeia XXX <788>:

Todos los inyectables de gran volumen para la infusión monodosis y

aquellos de pequeño volumen para los cuales las monografías

especifican tales requerimientos.

• US Pharmacopoeia 34 <788>:

Las soluciones en inyección que se administran por vía

intramuscular o subcutánea deben cumplir con los requisitos de

Partículas en Inyectables <788>

• European Pharmacopoeia <2.9.19>

Para las preparaciones de uso humano, las soluciones para la

infusión o las soluciones para inyección (deben) cumplir con este

ensayo

• Japanese Pharmacopoeia <24>

Examine el tamaño y el número de materia particulada insoluble en

inyectables.

50

¿Qué productos requieren el ensayo?


• US Pharmacopoeia 36 <788>:

Soluciones parenterales envasadas y etiquetas exclusivamente para usar como soluciones de irrigación, preparaciones radiofarmacéuticas, productos donde se especifica que se usen con un filtro final antes de la administración, siempre que se justifique científicamente.

• European Pharmacopoeia <2.9.19>

En el caso de las preparaciones para la inyección subcutánea o intramuscular, pueden ser apropiados límites más altos. Se exime a los radiofarmacéuticos de estos requerimientos. Se exime de estos requerimientos a las preparaciones usadas con un filtro final.

• Japanese Pharmacopoeia <24>

Los ensayos no se aplican a los inyectables de tipo emulsión o suspensión según el método I.

51

¿Qué productos están exentos?


• El ensayo se hace empleando un contador de partículas por oscurecimiento de la luz adecuado, calibrado.

– Calibrado en tamaños entre 10 & 25 µm

– Se debe tomar cuidado para evitar la aglomeración de las partículas.

52

Ensayo USP <788> Revisado


• Se recomienda hacerlo en el ambiente de un gabinete de flujo laminar

– Asegure que el material de vidrio está limpio.

– Pequeño volumen: No menos de 10 envases de muestra con un total de no menos de 25 ml

– Se admite la dilución a 25 ml con agua exenta de partículas o el diluyente adecuado exento de partículas.

– Envases con 25 ml o más: Se pueden analizar menos de 10 unidades con un plan de muestreo adecuado. Estos envases se analizan individualmente.

53



• Método de ensayo

– Invierta 20 veces los envases de muestra

– Desgasifique por reposo o por sonicación

– Tome 4 muestras (min 5 ml) – descarte 1 – promedio de las 3 restantes

• Límites sin cambios

54



• Diluciones

– Se admiten las diluciones pero debe entenderse que es sólo al efecto de facilitar la determinación y en la menor dilución posible.

– Es importante entender que las diluciones afectan seriamente a la incertidumbre de la medición y por ello, las diluciones excesivas hacen que la medición pierda significación estadística.

55

Ensayo USP <788> Recomendaciones


• Limitaciones del método de oscurecimiento

– Hay productos que no pueden ensayarse por este método

– Cuidado con los productos que generan microburbujas.

– Hay que determinar científicamente si es posible ensayar sustancias fuertemente coloreadas o fluorescentes

– Estudiar la aplicabilidad a los productos biológicos, proteínas y otros similares

– No es posible ensayar inyectables en suspensión

56



• Precauciones con el estado del sistema de medición

– El método de oscurecimiento detecta las partículas por la “sombra” que dan al ser iluminadas dentro de un tubo capilar.

– El capilar debe estar escrupulosamente limpio para que el sistema mida correctamente y esto es sumamente crítico.

57



• Precauciones con el estado del sistema de medición

– El capilar debe limpiarse siguiendo las reglas de la solubilidad del producto y las recomendaciones del fabricante.

– Los fabricantes de sistemas de medición deben destacar la forma de detectar problemas relacionados con la limpieza del capilar.

– La falta de limpieza del capilar afecta a las calibraciones y a las mediciones

58



• Calificación de los sistemas

– Los sistemas de medición por oscurecimiento deben calificarse periódicamente en conformidad con la monografía <1788>

– Esto incluye numerosos ensayos, además de la calibración en sí, y requiere la comprobación independiente de la capacidad de contar correctamente para lo que se usan estándares certificados de cuenta de partículas.

59



LVP

Muestra

> 100 ml

Número de

Unidades a

Ensayar

SVP

Muestra

< 100 ml

Número de

Unidades a Ensayar

USP

< 25/ml@10um

< 3 /ml@25um

Envases > 100ml,

ensayados

individualmente

Mínimo 1 envase

6,000/ envases @10

µm

600/ envases @25 µm

Ensayo de

muestras conjuntas

de 25 ml, mín. 10

envases si cada

uno <25 ml

JP

< 25/ml@10um

< 3 /ml@25um

Envases > 25ml,

ensayados

individualmente

Mínimo 1 envase

6,000/ envases @10

µm


Ensayo de

muestras conjuntas

de 25 ml, mín. 10

envases si cada

uno <25 ml

EP

< 25/ml@10um

< 3 /ml@25um

Envases >100ml,

ensayados

individualmente

Mínimo 1 envase

6,000/ envases @10

µm


Ensayo de

muestras conjuntas

de 25 ml, mín. 10

envases si cada

uno <25 ml

60

Procedimiento de Ensayo y Límites


• A partir de la USP 34, se incluye la monografía

<1788> Métodos para la Determinación de Partículas en

Inyectables y Soluciones Oftálmicas

Esta monografía describe la naturaleza de la contaminación

particulada en los productos ensayados por <788> y <789>,

los conceptos del ensayo y su metodología y plan de

muestreo, y los aparatos de prueba.

Para los aparatos de ensayo, describe en detalle el principio

funcional y las pruebas de estandarización del instrumento

Finalmente, describe el método de prueba para los productos

ensayados y los cálculos realizados con las mediciones

obtenidas.

61

Calificación del Instrumento


• Los ensayos de estandarización de instrumento de la

USP impulsan la validación de estos sistemas a un nivel

más exigente.

• Los Ensayos Requieren:

– Exactitud de Volumen de Muestra

– Caudal de Muestra

– Calibración.

– Exactitud de Determinación de Tamaño – Resolución

– Exactitud de Cuenta de Partículas

62

Calificación del Instrumento


• La calibración es crítica para el desempeño del instrumento. Hay

equipos que tienen un algoritmo integrado que calcula la exactitud de

determinación de tamaño y la resolución para cada tamaño particular.

• Las esferas de látex de tamaño y variancia conocidos se diluyen y

suspenden en agua libre de partículas, esta suspensión se pasa por el

contador de partículas al caudal preestablecida (10 or 20 ml/min).

• La diferencia con tolerancias conocidas se definen y presentan en un

formato tabular para su revisión.

63

Calibración y Resolución



Exactitud vs. Resolución



• El centro del haz láser es más

brillante que en sus bordes

• Las partículas que cruzan el centro

del haz se medirán como más

grandes que partículas similares

que cruzan al borde del haz

• Las lentes que conforman el haz y

las máscaras pueden optimizar el

haz y producir una determinación

de tamaño más consistente

Porqué la resolución no es perfecta?



Liquidos: Distribución típica de tamaño de partícula


Calibración y Resolución Efectos estimados sobre la cuenta de partículas en

muestras del mundo real



Calibración y Resolución Efectos de la resolución sobre la determinación de

tamaño • Alta resolución

– Instrumento A (rojo)

– Un error de tamaño muy pequeño (p.ej.0.49um en lugar de 0.50um) producirá un corte de cuenta inapropiado (Relación:10/90)

• Resolución pobre

– Instrumento C (verde)

– El mismo error de tamaño producirá un corte de cuenta que aparece mucho mejor (relación próxima a 45/55)


• Las esferas de látex en suspensión con trazabilidad al NIST se

preparan de acuerdo con los procedimientos normales de muestra

de las USP/EP/JP. Puede ser importante sonicar tanto para

desgasificar como para desagregar cualquier conglomerado de

partículas.

• Verifique que el promedio de las muestras está dentro de la

tolerancia de las soluciones estándar.

70

Exactitud de Cuenta de Partículas


• USP <789> Materia Particulada

en las Soluciones Oftálmicas

• Límites

– 50/ml > 10 µm

– 5/ml > 25 µm

71

Ensayo de Soluciones Oftálmicas


• Las partículas inyectadas presentan un riesgo a la

salud de los pacientes

• Se han definido los límites con base en la tecnología

disponible para la exactitud del sensor y las

concentraciones máximas admitidas.

• Las farmacopeas USP, EP and JP han sido

armonizadas a un estándar común. Los límites y

procedimientos de ensayo se racionalizaron a la luz

de la tecnología

• Se pone énfasis en la validación de los sistemas para

probar su adecuación

• El agua libre de partículas requiere ensayos más

exigentes

72

Resumen


Calibración del sensor


Informe de calibración


Informe de ensayo de producto


La innovación farmacéutica dio lugar a productos con

características especiales en su formulación y presentación.

Esto dio lugar a nuevas monografías ya publicadas y hay

otras en estudio tales como:

<729>GLOBULE SIZE DISTRIBUTION IN LIPID INJECTABLE

EMULSIONS

<787> / <17887> PARTICULATE MATTER IN THERAPEUTIC

PROTEIN INJECTIONS

76

Nuevas monografías


También se desarrollan esfuerzos normativos para definir

de modo uniforme el tratamiento de la monografía <1> en

relación con las partículas visibles

USP <790> y <1790>

77

Nuevas monografías


Muchas gracias!

Ing. Mario Bichman

[email protected]

78

Ensayos de partículas subvisibles según farmacopeas

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