Enfermedad de la motoneurona: Esclerosis Lateral Amiotrófica

Dr. Sittenfeld Mariafer Beeche

IntroducciónLas enfermedades de la motoneurona son relativamente raras pero un diagnóstico

temprano es importante. La ELA también es llamada enfermedad de Lou Gehrig, era un beisbolista que la sufrió (Mao Tse Tung también). Fue descrita en el siglo XIX por Bell y Charcot.

Esta enfermedad causa mucha afección no sólo al paciente, sino también a su familia por el pronóstico que conlleva. Hasta hace poco el manejo era nada más de sostén. Una vez que se establece un diagnóstico de certeza, la sobrevida es de 3 a 5 años.

Variantes de ELAHay 3 variantes de esta enfermedad:

1. Esclerosis Lateral Amiotrófica: ELA, es la más frecuente 90%. Puede incluir la parálisis Bulbar Progresiva. Es la de peor pronóstico ya que se da lesión de motoneurona superior como la inferior.

2. Atrofia Espinal Progresiva: manifestaciones más que todo piramidales, pero también se afecta la motoneurona. 1/2 tienen degeneración cortico-espinal.

3. Esclerosis Lateral Primaria: la afección es sobre todo de los cordones laterales o las vías piramidales, es la de mejor pronóstico ya que viven hasta 20 años. Progresivo de espasticidad espino bulbar simétrico. Sin trastorno esfintereáno, sensitivo o denervación.

Hay una serie de formas infantiles, hereditarias.1. Werdnig Hoffman: Atrofia Espinal Infantil.

autosómica recesiva Niño hipotónico (postura de rana) fasciculaciones en los músculos de los pies y dedos fallecen tempranamente por parálisis respiratoria

2. Forma Intermedia aparece en el 1 año

3. Wohlfart-Kugelberg-Welander: Atrofia Espinal Juvenil autosómica recesiva o dominante aparece en el 10mo año, adolescentes (predrominio proximal)

La ELA de un 5-10% es familiar. Una de las deficiencias genéticas ya demostradas es la mutación en la superóxido dismutasa. El exceso de radicales libres lleva a muerte de

las motoneuronas. La mayoría de los pacientes tienen la forma esporádica que se da normalmente después de los 50 años, en promedio 56 años.

Lo característico es que el paciente comience con atrofia en miembros superiores, fasiculaciones en la lengua, hiperreflexia. Puede ser de una sola extremidad, detenerse el progreso y años después diseminarse. Si el paciente llega de una forma muy evolucionada, el DDx es muy difícil.

EpidemiologíaLa incidencia es de 1-2/100 000 a 6-8/100 000 dependiendo de la población que se

estudie. La edad de inicio es aproximadamente entre la 5ta-7ma década. Antes de los 65 años de edad, predomina en los hombres. Después de los 65 años, es igual en hombres y mujeres. El pronóstico de vida después del diagnóstico es de 3-4 años, pero hay un 5-10% que viven más allá de 10 años. Se da de manera importante en las islas Guam y se asocia al uso de una harina de “cicada” (planta local) que tiene una neurotoxina excitatoria, estos casos asocian Parkinson y demencia.

En el UK se dice que 3 personas fallecen al día a causa de esta enfermedad. El promedio de vida es de 14 meses después de que se establece un diagnóstico preciso. En CR la incidencia es de alrededor de 0,72 por 100 000 habitantes.

DefiniciónELA es una degeneración de las astas anteriores y las vías motoras descendentes.

ELA afecta entonces: motoneuronas y fascículos corticoespinales. NO hay afección sensitiva y autonómica, tampoco afección cognitiva. Produce parálisis progresiva, similar a la polio.

ClínicaDependiendo donde esté la afección de la motoneurona, ahí estarán las

manifestaciones: Afección de la motoneurona inferior: debilidad, atrofia, fasiculaciones. Afección de la motoneurona superior (vía corticoespinal): espasticidad, extensión

de reflejos, hiperreflexia, reflejos patológicos (Babinski-Hoffman).La enfermedad es una mezcla entre motoneurona superior y motoneurona

inferior; en un lado hay atrofia y fasiculaciones y en otro lado hay piramidalismo con reflejos anormales.

Dependiendo de la región, así serán las manifestaciones. Se divide en 4 regiones Bulbar: debilidad para masticar, dificultad para tragar, disfagia, dislalia, dificultad

para mover la lengua. Mandíbula–Cara–Paladar–Lengua–Laringe Cervical: debilidad en el cuello, cuello caído, MI en las manos, a nivel cervical bajo

puede afectar el diafragma. Cuello–Brazo–Mano–Diafragma Torácico: se afectan los músculos del dorso y abdomen. Lumbo-sacro: afección de miembros inferiores. Dorso–Abdomen–Pierna–Pie

La mayoría de los pacientes inician con afección en una extremidad, usualmente empieza en un lado y se extiende al lado contralateral, del mismo segmento medular. Si empieza en una mano, seguiría la otra mano y sería bilateral, no pasaría directamente a una pierna.

La sintomatología varía según sea el inicio. Inicio bulbar: 20-30%. Cursa con:

o Disfagiao Disartriao Cambios en la tonalidad de la vozo Debilidad para masticaro Sialorreao Debilidad de músculos extensores del cuello

Inicio torácico:o Disnea de mínimos esfuerzoso Disnea supina: disfunción de músculos Inspiratorios y espiratorios

Inicio en extremidadeso Usualmente se esparce al segmento contra lateralo Miembros superiores

Extensores de la mano y dedos

o Miembros Inferiores Dorsi flexores del pie

Recordar que la lengua se valora dentro de la cavidad, para ver fasciculaciones. Estas se ven en reposo y la lengua tiene aspecto atrófico.

Al explorar a un paciente ELA se puede ver atrofia de músculos interóseos en la mano y atrofia de la región tenar.

Manifestaciones al inicioSíntomas

Debilidad 63% Dificultad para hablar 23% Dificultad para caminar 16% Desgaste muscular 11%

Examen NeurológicoDebilidad en:

Miembros Superiores 74% (40%) Miembros Inferiores 37% (30%) Bulbar 19% (30%)

Atrofia en: Miembros Superiores 66% Miembros Inferiores 40% Lengua 37%

Reflejos Osteo-tendinosos Respuestas extensoras 47% (50%): respuesta extensora es patológica, como

Babinski. Paciente con ELA del video: fasciculaciones en lengua, manos atróficas,

hiperreflexia, Hoffman +, clonus bilateral, Babinski +. Tiene sensibilidad normal.Los pacientes pueden iniciar también con calambres musculares o pérdida de

peso.Manifestaciones tardías

Pérdida de la función de la mano. Imposibilidad para caminar. Pérdida de independencia. Disfagia que lleva a malnutrición. Se da la muerte por falla ventilatoria.

Otras manifestaciones Parálisis Pseudo bulbar

o labilidad emocional: lloran y se ríen.

o reacción vigorosa del reflejo nauseosoo reflejos patológicos:

hociqueo hiperreflexia maseterina hiperreflexia en las 4 extremidades

*Esta enfermedad excluye: movimientos extra oculares (ahora se percataron de que llega un momento, después de empezar la ventilación mecánica, en el que sí se pierden estos movimientos), esfínteres, sensibilidad.

Signos clínicos1. Las fasciculaciones y atrofia se observan más en: Ínteróseos Abductor pollicis Gastrocnemius (simétrica o asimétrica) Lengua (en la orilla)

Los cambios secundarios a la reducción o pérdida de la masa muscular llevan a intolerancia de la glucosa y disminución de la bomba venosa.

2. Los cambios afectivos son por: Efecto Pseudo bulbar Inhibición Fronto-bulbar Hay una reacción depresivo-ansiosa3. Hay cambios cognoscitivos: Se asocia demencia hasta un 15 % con ELA familiar.

DiagnósticoEl diagnóstico se realiza con:

1. Historia clínica2. Examen neurológico3. Laboratorio: exámenes de exclusión4. Fundamentales: Electromiografía + Velocidad de conducción nerviosa +

Pontenciales motore5. Diagnóstico diferencial6. Asociación a otras enfermedades7. Neuropatología

AbordajeSi se encuentra un paciente con debilidad y atrofia, se piensa que tiene una

enfermedad neurológica. Se realiza examen físico y hay que pensar en diagnósticos diferenciales:

Neuropatía Esclerosis Múltiple: sí da afección de la vía piramidal PERO da afección sensorial,

ocular y nistagmos que no concuerdan, no da atrofia focal. Tumor espinal: a nivel cervical si se comprimen las astas anteriores, se puede

alterar la vía cortico-espinal lateral, da una mezcla de atrofia y vía piramidal. Asocia dolor y otros signos que no tiene la ELA.

Siringo-mielia: hay disfunción termoanalgésica. Espondilosis

Se realizan otros estudios como imágenes y electromiografía. Se le informa al paciente poco a poco, mientras se estudia y se hace el Dx definitivo. Entre los laboratorios importantes están:

Hemograma VES: estaría normal, sino se puede pensar en un síndrome paraneoplásico. Química sanguínea Plomo en sangre (la intoxicación con plomo da un cuadro similar). Los estudios

más importantes son: enzimas musculares (se elevan pero no tanto como en miositis).

Glicemia: puede haber hiperglicemia, <120mg/dL Proteínas totales: normales Orina: Normal LCR: electroforesis de proteínas es normal. Puede ser que estén las proteínas un

poco elevadas. Si es más de 75mg/dL de proteinorraquia es anormal, si está

elevada hay que pensar en otras causas como compresión medular o paraproteinemia (normal es 45).

Enzimas musculares Crioglobulinas Electroforesis de proteínas

Los exámenes de gabinete: EMG/VCN (Velocidad de

conducción nerviosa) PEM PES EKG

PA de Tórax TAC RMN Melografía

EMG y VCN Enfermedad del Sistema Motor1. VCN Motora

o Gran disminución↓↓ de amplitudes: esto es porque se afecta a la motoneurona

o Disminución de las velocidades de conducción nerviosao Prolongación de las ondas F con disminución de su frecuencia

2. VCN Sensitivao Normal: el ganglio de la raíz dorsal está normal.

3. EMG de 4 extremidades: o Cambios típicos de denervación: presencia de fasciculaciones, ondas

positivas agudas y fibrilaciones. Patrón interferencial disminuido (al contraer el músculo, los potenciales de acción no llenan la pantalla) y aumento de la amplitud.

o Posteriormente hay un patrón de renervación crónica activa.

*Ondas F: Se presentan cuando al dar un estímulo en alguna parte de un nervio motor, dicho estímulo se propaga de forma antidrómica (ascendente o centrípeta) hacia el asta anterior en la médula espinal. El asta anterior entonces dispara de vuelta y el estímulo regresa por el mismo nervio (ahora de manera descendente o centrífuga) hacia las fibras musculares para despolarizarlas. No es un reflejo ya que no involucra fibras sensitivas (a diferencia del reflejo H). Llamada F porque fue descrita en los pies (de la palabra “foot”).

SIGNIFICADO DE LA ONDA F: refleja cómo se encuentra la parte proximal del nervio (la cual es más difícil de medir).

Reflejo H: la onda ascendente viaja por axones sensitivos que hacen sinapsis con neuronas del asta anterior para desencadenar el estímulo descendente por el nervio motor.* De la clase del 2013.

¿Qué se encuentra en una EMG? Hay denervación en 3 extremidades.

Fasciculaciones > 1 Hz Ondas positivas Agudas Fibrilaciones Aumento de potenciales polifásicos Disminución del patrón interferencial Aumento de la densidad de fibra (SFEMG Single-fiber electromyography) Aumento de Jitter

¿Qué se encuentra en la Neurografía? Sensitiva es normal Motora

o VCN normal o diminuidao Amplitudes muy disminuidaso Aumento de ondas Fo Disminución de la frecuencia de las ondas F

Potenciales Evocados Motoreso Estimulación magnética: valora cuando dura el estímulo en viajar, tanto

central como periférico. Van a estar prolongadas porque hay afectación del fasículo corticoespinal lateral.

*Mide la conducción motora tanto central como periférica. Se ponen electrodos en el Abductor pollicis (que es inervado por el mediano) y se logra medir el impulso nervioso que llega a dicho musculo. Se le da “un paletazo” (estimulación magnética) al paciente a nivel: 1) Antecubital 2) Cervical3) Craneal contralateral: se da el estímulo contralateral porque el 80% de las fibras motoras decusan. Con esta prueba

se puede determinar cómo se encuentra la conducción motora en estos distintos puntos.* De la clase 2013

Criterios del Escorial (Criterios de la Federación Mundial de Neurología para el diagnóstico de certeza de ELA)

1. ELA definitiva: Neurona Motora Superior más:

Neurona Motora Inferior en la región bulbar y en 2 regiones espinales, o Neurona Motora Inferior en 3 regiones espinales

2. ELA probable:

Neurona Motora Superior más: Neurona Motora Inferior en 2 regiones espinales

3. ELA posible: Neurona Motora Superior más Neurona Motora Inferior en una sola región,

además: EMG con denervación en 2 regiones Estudios de neuro-imágenes negativos

Diagnósticos diferenciales1. Mielopatía Cervical Espondilótica: puede producir compresión de un nivel

radicular. Se confunde con ELA, por lo que hay pacientes con ELA que han sido operados. En este caso debe haber algún déficit sensitivo. Las manos no sólo están débiles, sino torpes y dormidas.

2. Neuropatía Motora pura con bloqueo de conducción: Hay caída de amplitudes motoras proximal y distal. Se relaciona a procesos inmunológicos (en un 50%) como anticuerpos anti-GM1, también se realciona a una paraproteinemia (gammapatía), puede ser revertido con inmunoterapia. Es de evolución más lenta.

3. Miastenia gravis: disartria, disfagia y oftalmoplejía es característico de la MG, y los síntomas fluctúan. La ELA da fasiculaciones y sus síntomas progresan.

4. Fasciculaciones Benignas: 70% personal de salud sano < 0.5 Hz. Son fasciculaciones sin atrofia.

5. Parálisis Pseudo bulbar: se presenta en Esclerosis Múltiple y en AVC bilaterales.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ESTUDIO A REALIZAR

Múltiples Infartos MRI/TAC

Mieloradiculopatía Cervical MRI/TAC, columna cervical

Miopatía por cuerpos de inclusión CPK, EMG/VCN, Biopsia muscular

Miastenia Gravis Ac Ach, EMG/VCN, Jolly Tensilon

Poli neuropatía inflamatoria Crónica EMG/VCN, LCR

Neuropatía Para proteinémica EMG/VCN, LCR, Electroforesis en suero y orina

Neuropatía Motora Multi focal EMG/VCN, AC anti GM1

Hipertiroidismo T3/T4/TSH

Hiperparatiroidismo Ca sérico y urinario, Fosfatasa alcalina, PTH, Rayos X

Intoxicación por Metales Pesados Tamizaje urinario y en suero por metales

Síndrome de Kennedy Receptor de Andrógenos CAG

Deficiencia de Hexosaminidasa A Enzima de Hexosaminidasa A

Hipertiroidismo: tiene similar a la ELA la hiperreflexia y el desgaste muscular. Mandar función tiroidea!

AsociacionesEl Sd paraneoplásico no tiene relación realmente con ELA. Sólo si hay un patrón de

neuropatía motora pura, que se asocie a una paraproteinemia se debe buscar. *Los estudios han mostrado que: “La presencia de ELA NO justifica la busca agresiva de un Neo oculto”*

Síndromes que simulan ELAEn un estudio con pacientes con sospecha de ELA en Irlanda realizado entre el año 1993 y 1997, se vio que los síndromes que más frecuentemente se confundieron con ELA fueron:

1. Neuropatía Multi focal motora (La patología que más hay que buscar si se piensa en el diagnóstico de ELA)

2. Enfermedad de Kennedy* del 2013

Claves diagnósticas*** Paciente con fasciculaciones, debilidad y reflejos osteo-tendinosos aumentados

(hiperreflexia): se debe buscar Siringomielia (habría termoanalgesia) y Espondilosis Cervical (se afecta un solo segmento cervical, dolor, manos torpes).En la ELA:

No trastorno sensitivo No afectación de músculos oculares No trastorno esfintereano Atrofia puede estar ausente al inicio EMG + CPK: Proceso Neuropático/Miopático Proteínas aumentadas en LCR pero no >75mg/dl, células normales

Errores diagnósticosEn centros de refencia son raros los falsos positivos al igual que los falsos negativos.

Pasos para el diagnóstico de ELA1. Historia y Examen Neurológico para clasificar el estadio:

ELA definitiva ELA probable ELA posible

2. Estudios Neurofisiológicos: Confirmación de lesión NMI Confirmación del lesión NMS

3. Estudios Neuro-radiológicos Para descartar otras causas

4. Estudios de Laboratorio Descartar Síndromes relacionados: paraproteinemias, plomo, etc.

5. Estudios Neuro-patológicos6. Repetición a los 6 meses*

Examen clínico Estudios Neuro fisiológicos: para demostrar progresión de la enfermedad.

Datos que soportan el diagnósticoA. Pruebas de función pulmonar*B. Trastornos de fonación *C. Trastornos de deglución*D. Trastornos de la función laringes*E. Pruebas anormales de fuerza isométrica o iso- cinética en músculos no afectadosF. Denervación demostrada por biopsia muscular

*No explicado por otras causas!!

Datos inconsistentes con el Dx de ELARecordar que en el ELA NO hay:

A. Disfunción sensitivaB. Disfunción autonómicaC. Anormalidades esfintereanasD. Anormalidades de las vías visualesE. Movimientos anormales asociados con una enfermedad de ParkinsonF. Trastornos cognoscitivos asociados con el dx de Enfermedad de Alzheimer

Patología de ELAHay degeneración y pérdida neuronal de las células de la corteza cerebral y núcleos

motores del tallo cerebral y astas anteriores de la médula espinal. Hay afectación de las moto neuronas superiores, también hay degeneración de los tractos córtico-espinales. Los tractos sensitivos están sin afectación.

Hay degeneración tanto de las astas anteriores como del tracto cortico-espinal. Pérdida neuronal Neuronas restantes

o Cromatolísiso Lipofucsinao Cuerpos de Bunina y de Hiranoo Inclusiones parecidas de Lewyo Esferoides axonáles

Hay gliosis En la PLS predomina la afectación de Moto neuronas En la PMA son las astas anteriores PBP las moto neuronas craneales.

No están afectadas las neuronas sensoriales, autonómicas y oculomotoras (inicialmente). El paciente fallece en alrededor de 3 años y medio y hay: falla ventilatoria, disfunción bulbar o ambas.

Etiología y Patogénesis de ELA Excitoxicidad de Glutamáto Radicales libres Mutaciones de la SOD Factores genéticos Epidemiología Estudios Clínicos Estudios Electrofisiológicos Estudios Neuro-imágenes Neuropatología

Mecanismos auto-inmunes Infecciones virales: como polio,

de tipo RNA, retrovirus. Efectos hormonales Factores ambientales Metales pesados: plomo Factores neuro-tróficos Proceso de aptotosis

Patogénesis según la forma de ELA 1. Esporádica

a. Asociada a mutaciones en los neuro filamentos de cadenas pesadas 2. Familiar (5-10%): en 20% de los casos familiares se asocian mutaciones en gen de la

SOD1 (ubicado en el cromosoma 21). Esto lleva a una acumulación de radicales libres y

una alteración en el balance oxidante/antioxidante. En este defecto hay tanto transmisión autosómica dominante como autosómico recesiva. En la forma familiar está asociada a la mutación de la superóxido dismutasa.

Otros agentes

1. Agentes Virales: Algunos estudios han encontrado enterovirus RNA (similares al polio). Virus de tipo retrovirus como VIH también se han asociado.

En un estudio, 50% de los pacientes con ELA autopsiados, tenían enterovirus (similar a polio).

2. Priones 3. Toxinas ambientales: como la Metilamino-L-alanina (harina de la cicáda que

consumen en las islas Guam).4. Metales Pesados: plomo, magnesio, aluminio5. Choque eléctrico: hay pacientes con ELA que trabajaban en la compañía Fuerza y

Luz, con el antecedente de un choque eléctrico laboral.6. Agroquímicos7. Enfermedades tiroideas8. Enfermedades de membrana en eritrocitos9. Mecanismos Autoinmunes10. Exitotoxicidad por glutamato: *Se ha sugerido que el estrés oxidativo lleva a

exitotoxicidad mediada por aminoácidos excitatorios. Se piensa que la toxicidad neuronal se debe a la excesiva estimulación de los receptores de glutamato que llevan a la muerte neuronal. Hay evidencia de metabolismo anormal del Glutamato en ELA (en estudios de médula espinal de pacientes con ELA). Actualmente se han usado agentes antiglutamatergicos para tratar de mejorar esta enfermedad. Estos medicamentos lo que han logrado es prolongar la vida en un promedio de 2-6 meses.* Del 2013

Pero realmente el mecanismo patogénico de esta enfermedad sigue siendo desconocido, solo hay evidencias circunstanciales de estas hipótesis.

El pronóstico de vida es de 3 años y medio a 4 pero hay pacientes que han sobrevivido hasta 25 años. Esto depende de la localización y la pérdida de unidades motoras.

ManejoEl glutamato y los agentes antiglutamato tienen un papel muy importante en el manejo de la enfermedad. Actualmente son paliativos. Aumenta la expectativa de vida de pocas semanas a meses. Este agente es el Riluzol. En CR si se utiliza. Inhibe la liberación de ácido glutámico y bloquea receptores de aa excitatorios.

Es importante dar manejo ventilatorio pero no intubar a los pacientes, porque quedaría dependientes, pegados al ventilador.Otros:

Terapia Medicamentosa Cuido Institucional/Cuido

domiciliario Asuntos Económicos Éticos y

Psico-sociales Tratamiento de prueba

Manejo interdisciplinario Terapia Física Dispositivos de asistencia Dispositivos de Comunicación Cuido nutricional

Caso El caso es de un paciente de 61, que en el 98 empieza con disfagia a líquidos y dislalia intermitente. Agrego amiotrofia de manos, hiperreflexia dudosa, sin Babinski al principio. Laboratorios por Echovirus negativo, columna normal. Los estudios de neurofisiología demostraron VCN disminuida. Se hace el Dx y se comienza el

tratamiento con Riluzole. El paciente estuvo ambulatorio domiciliar con BIPAP (soporte respiratorio) nocturno. Falleció a los 4 años de iniciar tratamiento.

Experiencia del Riluzole El tratamiento se debe iniciar tempranamente. Se pueden utilizar terapias combinadas como vitamina E, selenio. Identificar las formas hereditarias. Otros: necesidad crear marcadores biológicos como marcadores de daño neuronal.

Recomendaciones generales No se le debe crear falsas expectativas al paciente. El médico no debe sufrir con los pacientes ni tenerles lástima. Sí debe mostrarse

caluroso y con deseos de ayudar. El paciente y sus familiares deben estar incluidos en todas las decisiones. Es importante informarle a la familia lo que va a pasar para que se preparen

oportunamente.