Metabolismo de los carbohidratos durante el perodo de ayunoValmore Bermdez P. MD, MPH, PhD

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Vas del metabolismo de Carbohidratos activas durante el perodo de Ayuno

Degradacin del Glucgeno Gluconeognesis

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DEGRADACIN DEL GLUCGENO

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Vas del metabolismo de Carbohidratos activas durante el perodo de Ayuno Degradacin del Glucgeno

Esta va ocurre en el perodo inter-prandial o interel perodo de ayuno. Los nicos tejidos con capacidad importante de sntesis/degradacin de glucgeno son el hgado y el tejido muscular. La duracin de los depsitos de glucgeno es variable, pero en un individuo en relativo reposo es de unas 6 a 8 horas. Esta va ocurre en el citosol. citosol.

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Degradacin del glucgeno heptico Vs degradacin del glucgeno muscular Degradacin del Glucgeno Muscular

f Degradacin dela Glucgeno Heptico r D

Genera como producto final Glucosa-1-P Glucosa La glucosa 1-P se isomeriza a Glucosa-6-P 1Glucosa La glucosa-6-P entra a la va glucoltica glucosa Genera como producto final Glucosa libre La glucosa sale al torrente sanguneo a favor de su gradiente de concentracin.

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Figura 1. Degradacin del glucgeno durante el ayuno en el tejido muscular y heptico. El glucgeno muscular se degrada hasta Glucosa-6-Fosfato para ingresar a la gluclisis y rendir piruvato para el uso exclusivo en el mismo msculo. Este rgano es incapaz de exportar glucosa debido a que durante el ayuno los transportadores de glucosa Glut-4 no se encuentran en la membrana plasmtica debido a la baja concentracin de insulina durante este momento. Por otro lado, el msculo no posee la enzima encargada de catalizar la conversin de la Glucosa-6-Fosfato en Glucosa libre (Glucosa-6-Fosfatasa), por lo que en el supuesto caso de que hubiesen transportadores stos seran incapaces de transportar a la Glucosa-6-Fosfato. Por el contrario, en la clula heptica puede generarse glucosa libre capaz de salir de esta clula gracias a la presencia tanto de glucosa-6fosfatasa y Glut-2. Debe recordarse que el Glut-2 se encuentra constitutivamente expresado en la membrana del hepatocito y no requiere la presencia de insulina para traslocarse a la membrana

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Degradacin del glucgeno heptico Vs degradacin del glucgeno muscular En conclusin

El hgado es un rgano solidario, porque usa su glucgeno para degradarlo a glucosa durante el ayuno, y luego, liberar esta glucosa al plasma. Por este motivo el Hgado es el rgano por excelencia que regula los niveles de glucosa plasmtica en AYUNO. El msculo es egosta, pues usa su glucgeno para generar glucosa para s mismo.

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Enzima reguladora

Figura 2. Pasos de la degradacin del glucgeno. A) La enzima Glucgeno Fosforilasa ataca a la molcula de glucgeno rompiendo los enlaces lineales a-14 con la introduccin de un fosfato proceso que se conoce como fosforlisis. El producto de este proceso son molculas de Glucosa-1-Fosfato que dependiendo del tejido se convertirn en Glucosa-6-Fosfato para ser derivadas a la gluclisis (msculo) o a glucosa libre (Hgado). B) Cuando la actividad de esta enzima llega a cuatro residuos de glucosa de una ramificacin acta la enzima glucano transferasa que transfiere tres residuos a una cadena lineal dejando expuesta la ramificacin a16, sitio en el que acta la enzima desramificante que rompe por hidrlisis el punto de ramificacin originando una molcula de glucosa libre (C). En D Se aprecia nuevamente la actividad de la Glucgeno Fosforilasa rompiendo los enlaces a-14 culminando con el ciclo.

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Figura 3. Regulacin de la degradacin del glucgeno en msculo e hgado durante el ayuno. El incremento en al concentracin sangunea de adrenalina estimula los receptores a adrenrgicos en el msculo esqueltico que produce un incremento en la concentracin de Ca++ intracelular va sntesis de Diacilglicerol e IP3 como segundos mensajeros. El incremento de Ca++ en el citosol estimula a la enzima clave GSK-2, una serin/treonin cinasa que activa por fosforilacin a la fosforilasa b convirtindola a su forma activa (fosforilasa a). Un mecanismo alternativo de activacin a nivel del msculo se lleva a cabo mediante la participacin de otra cinasa llamada AMPK (Cinasa activada por al AMP). En este caso, el incremento en la concentracin de AMP durante el ayuno activa a esta enzima la cual fosforila a la GSK-2 en residuos de serina lo que conduce a su activacin. En el tejido heptico (Izquierda) la activacin de la fosforilasa del glucgeno se lleva a cabo mediante la estimulacin de los receptores de glucagn y b adrenrgicos que estimulan a la enzima PKA que fosforila a la GSK-2 que finalmente activa a la fosforilasa del glucgeno.

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n GLUCONEOGNESIS O t f a r D

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Vas del metabolismo de Carbohidratos activas durante el perodo de Ayuno Gluco-neo-gnesis Gluco-neo-

Esta va ocurre en el perodo de perodo de ayuno. Los nicos tejidos con capacidad importante para realizar gluconeognesis son el Hgado y el Rin. En esta va se sintetiza glucosa a partir de compuestos que no son carbohidratos. Estos compuestos reciben el nombre de sustratos gluconeognicos. gluconeognicos.

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Vas del metabolismo de Carbohidratos activas durante el perodo de Ayuno Gluco-neo-gnesis Gluco-neo Los sustratos gluconeognicos mas importantes son: Aminocidos gluconeognicos Lactato Glicerol Una parte de esta va ocurre en la mitocondria y otra en el citosol. citosol. Esta va usa buena parte de la va glucoltica pero en sentido inverso.

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Figura 4. Esquema general de la Gluconeognesis. Esta va metablica tiene por objeto producir glucosa libre y exportarla hacia la circulacin sangunea para suplir a los tejidos que dependen solo de glucosa para su supervivencia, estos son, tejido nervioso, eritrocito, glbulos blancos y algunos tejidos del embrin en desarrollo. Obsrvese que esta va es alimentada por varios tipos de sustratos (Crculos y valos grises) en especial algunos aminocidos, Lactato y Glicerol-3-Fosfato, los cuales en conjunto se denominan sustratos gluconeognicos, los cuales convergen (excepto el Glicerol-3-fosfato) en Malato, el cual sale de la mitocondria y se oxida a oxaloacetato que luego por la enzima Fosfoenol Piruvato Carboxicinasa (PEPCK) lo convierte en Fosfoenolpiruvato. Estos pasos permiten el salto de la reaccin de conversin de Piruvato a oxaloacetato el cual es irreversible.

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El fosfoenolpiruvato ahora puede seguir escalando la gluclisis hasta la prxima reaccin irreversible, es decir, de Fructosa-1,6-Difosfato a Fructosa-6-Fosfato, donde una enzima especial de la gluconeognesis llamada Fructosa-1,6Difosfatasa genera Fructosa-6-Fosfato. Finalmente, la Glucosa-6-Fosfatasa, cataliza la ltima reaccin irreversible generando glucosa libre.

Figura 5. Gluconeognesis a partir del Glicerol. La principal fuente de glicerol como sustrato gluconeognico se deriva de la hidrlisis de los triacilglicridos del tejido adiposo. Este glicerol difunde hacia la sangre desde donde es transportado al hgado donde es fosforilado a glicerol-3-Fosfato y luego convertido en Fosfato de dihidroxiacetona (FDA) la cual ingresa a la gluconeognesis generando glucosa que es exportada al torrente circulatorio.

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Figura 6. Gluconeognesis a partir del Lactato. El msculo en condiciones de hipoxia y el eritrocito (durante las 24 horas) producen Lactato como metabolito final de la gluclisis, el cual difunde hacia el torrente circulatorio desde donde es transportado al hgado. Una vez en el hepatocito el lactato es oxidado a piruvato por la enzima Lactato deshidrogenasa y luego derivado a la gluconeognesis, es decir, convertido en oxaloacetato por la Piruvato Carboxilasa y luego en fosfoenolpiruvato por la PEPCK. Finalmente, la glucosa producida es vertida en la sangre. Cuando el eritrocito vuelve a tomar la glucosa y la convierte en lactato se establece el llamado ciclo de Cori.

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Figura 7. Gluconeognesis a partir de aminocidos gluconeognicos. Note como dos aminocidos, el cido asprtico y el cido glutmico pueden transaminarse a sus respectivos alfa-cetocidos, los cuales son intermediarios del ciclo de Krebs que sern convertidos el Malato para proseguir con la gluconeognesis. Para este paso se utilizan enzimas llamadas transaminasas que utilizan al fosfato de piridoxal como coenzima. El grupo amino liberado por el aminocido es transferido a la sntesis de urea en el hgado.

Regulacin de la Gluconeognesis Enzimas reguladoras

Piruvato carboxilasa Fosfoenolpiruvato carboxicinasa Fructosa-1,6-difosfatasa Fructosa-1,6 Glucosa-6-fosfatasa Glucosa-

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Regulacin de la Gluconeognesis Piruvato Carboxilasa: Convierte el Carboxilasa: Piruvato en Oxaloacetato Utiliza ATP y CO2 Enzima dependiente de Biotina Regulacin: Inducida por el Glucagn, adrenalina y Glucagn, cortisol. cortisol. Reprimida por la insulina La Acetil-CoA es su modulador alostrico Acetilpositivo

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Regulacin de la Gluconeognesis Fosfoenolpiruvato carboxicinasa: carboxicinasa: Convierte el Oxaloacetato en Fosfoenol piruvato Utiliza GTP y CO2 Enzima dependiente de Biotina Regulacin: Inducida por el Glucagn, adrenalina y Glucagn, cortisol. cortisol. Reprimida por la insulina

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Figura 18. Estructura del promotor de la enzima Fosfoenolpiruvato Carboxicinasa, una de las enzimas clave de la gluconeognesis. Note que este promotor esta dividido en 4 regiones bien definidas en las cuales se unen diversas clases de factores de transcripcin como el SREBP-1, PPar, RAR, COUP, HNF-4,3, GCR, TirHR, entre otros, a los cuales se acoplan tres tipos de Co-Activadores: PGC-1, SRC-1 y CBP/p300. Para ms informacin, ver texto.

Regulacin de la Gluconeognesis Fructosa-1,6 difosfatasa: Convierte la Fructosadifosfatasa: Fructosa-1,6-difosfato en F-6-Fosfato Fructosa-1,6F Es una hidrolasa Regulacin: Inducida por el Glucagn, adrenalina y Glucagn, cortisol. cortisol. Reprimida por la insulina Activada por el AMPc (PKA) Inactivada por: F-2,6 BF, AMP, Insulina: PP1 F-

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Figura 19. Estructura del promotor de la enzima Fosfoenolpiruvato Carboxicinasa, una de las enzimas clave de la gluconeognesis. Note que este promotor esta dividido en 4 regiones bien definidas en las cuales se unen diversas clases de factores de transcripcin como el SREBP-1, PPar, RAR, COUP, HNF4,3, GCR, TirHR, entre otros, a los cuales se acoplan tres tipos de Co-Activadores: PGC-1, SRC-1 y CBP/p300. Para ms informacin, ver texto.

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Regulacin de la Gluconeognesis Glucosa-6-fosfatasa: Convierte la GlucosaGlucosa-6-fosfato en Glucosa libre Glucosa Es una hidrolasa Regulacin: Inducida por el Glucagn, adrenalina y Glucagn, cortisol. cortisol. Reprimida por la insulina

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Gracias por vuestra atencin

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