Metabolismo de Lpidos Metabolismo de Aminocidos Integracin del Metabolismo Tema 11Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Resumen del Tema Transporte de lpidos y metabolismo de lipoprotenas Movilizacin de lpidos de reserva Degradacin de cidos grasos y su regulacin Cuerpos cetnicos Sntesis de cidos grasos y su regulacin Metabolismo de aminocidos Sntesis y degradacin de aminocidos Eliminacin del amonio Integracin del metabolismo Ejemplos de adaptaciones metablicas2

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Rutas Principales del Metabolismo de LpidosEl acetil-CoA es un intermediario clave en el metabolismo de los lpidos y los hidratos de carbonoTriglicridos Fosfolpidos

ColesterolBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

VIA DEL CITRATO

Mathews mod

3

LipoprotenasLos lpidos no son solubles en agua, se transportan en complejos (lipoprotenas) formados por protenas (apoprotenas) y lpidos (fosfolpidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y steres de colesterol en interior)QUILOMICRNApoprotenas Fosfolpidos

VLDLApoprotena B-100

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Fosfolpidos Colesterol Triacilgliceroles

Triacilgliceroles

Colesterol steres de colesterol

Lehninger

transporte lpidos exgenos (TG/C, intestino tejidos perifricos)

transporte lpidos endgenos (TG/C, hgado tejidos perifricos)4

Transporte de Lpidos y Metabolismo de Lipoprotenas

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Apo CII

Ester de colesterol

Mathews

5

Movilizacin de Lpidos de ReservaEn respuesta a seales hormonales (epinefrina y glucagn), los triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en cidos grasos libres que se liberan a la sangre (albmina acta como transportador)

PKA (C2R2)Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

PKA (2C)

(inactiva) (activa)

Stryer

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Triacilglicerol LipasaTambin se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocitocido graso cido grasoGlicerol

Lipasa LSH Triacilglicerol Diacillicerol Diacilglicerol

Lipasa LSH Monoacilglicerol

Glicerol es un precursor gluconeognico, pasa a la sangre y es captado por el hgadoBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Glicerol

Glicerol quinasa

Glicerol 3-fosfato

Glicerol fosfato deshidrogenasa Dihidroxiacetona fosfato

Gliceraldehido 3-fosfato

Glucosa

Gluconeognesis7

Degradacin de los Acidos GrasosLos cidos grasos se activan en el citosol de la clula, transformndose en acil-CoA (consumo ATP) Pasan al interior de la mitocondria donde se lleva cabo su degradacin oxidativa. El transporte a travs de membrana se efecta mediante la carnitinaBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

En la mitocondria los acil-CoA se oxidan mediante la ruta que se conoce como -oxidacin (carbono CH2 C=O)Mathews

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Etapas en la Oxidacin de Acidos GrasosEtapa 1 -oxidacin produce unidades activadas de dos carbonos, acetil-CoA Etapa 2 Cada molcula de acetil-CoA se oxida en el ciclo del cido ctrico producindose NADH, FADH2, y algunas molculas de GTP (o ATP)Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Etapa 3 Los coenzimas reducidos se reoxidan en la cadena respiratoria produciendo gran cantidad de ATP

Lehninger

9

Activacin del Acido GrasoLos cidos grasos se unen al CoA antes de oxidarse El acil-CoA no puede atravesar la membrana interna mitocondrialcido graso

Acil-adenilato

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Acil-CoALehninger

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Lanzadera de la CarnitinaLa carnitina y un transportador facilitan la entrada del acilo en la mitocondria

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Lehninger

malonil-CoA

11

-oxidacin1acil-CoA deshidrogenasa

(pase anterior)

(C16) acil-CoA palmitoil-CoA

2 3

enoil-CoA hidratasa

trans- 2enoil-CoA

4 5

-hidroxiacil-CoA deshidrogenasaBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

L- -hidroxiacil-CoA

6 7

-cetoacil-CoAacil-CoA acetiltransferasa (tiolasa)

Lehninger

Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2Oacetil-CoA

(C14) acil-CoA miristoil-CoA

8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH +7H+12

Balance de ATPCada pase por la oxidacin -

1 FADH2 = 1.5 ATP 1 NADH = 2.5 ATP 4 ATP

Cada acetil-CoA3 NADH = 7.5 ATP 1 FADH2 = 1.5 ATP 1 GTP = 1 ATP 10 ATPLehninger

Propionil-CoA

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+ Acetil-CoA

Acidos grasos de nmero impar

Oxidacin completa de palmitoil-CoA (C16)7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP - 2 (ATP, PPi) en activacin = 106 ATP13

Regulacin de la Oxidacin de Acidos Grasos1. Disponibilidad de sustratosConcentracin de cidos grasos en sangre, regulada por la velocidad de hidrlisis de TG en el tejido adiposo (LSH)

2. Regulacin alostricaEl malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa , regulando la entrada de acil-CoAs a la mitocondria

3. Un balance energtico positivo tambin inhibe la -oxidacin:Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

- -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe por NADH elevada - Tiolasa se inhibe por acetil-CoA elevada

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CetognesisEn mamferos el acetil-CoA no puede contribuir a la formacin de hidratos de carbono En condiciones de ayuno el hgado forma cuerpos cetnicos (matriz mitocondrial) a partir del acetil-CoA formado en oxidacin de cidos grasos Permite la liberacin de CoA-SH para que contine la -oxidacinBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Los cuerpos cetnicos se transportan por la sangre a otros tejidos que los oxidarn para producir energa (CAC) Un exceso de cuerpos cetnicos en sangre causa acidosis (diabetes)

Lehninger

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Sntesis de los Acidos GrasosOxidacinTranscurre en la mitocondriaCoA es el portador del grupo acilo FAD es el aceptor de electrones

BiosntesisTranscurre en el citoplasmaACP es el portador del grupo acilo NADPH es el dador de electrones

Grupo L- -hidroxiacilo NAD+ es el aceptor de electrones

Grupo D- -hidroxiacilo NADPH es el dador de electrones

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El producto C2 es el Acetil-CoA

El dador de C2 es el Malonil-CoA

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Via del CitratoProporciona acetil-CoA y NADPH

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Ruta pentosas proporciona NADPHLehninger

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Acetil-CoA carboxilasa

acetil-CoA

malonil-CoA

brazo de biotina brazo de Lys protena portadora de biotinaBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

biotina carboxilasa

transcarboxilasasa

transportador temporal de CO2

Lehninger

La reaccin de la acetil-CoA carboxilasa es el punto de control de la sntesis de cidos grasos18

Regulacin de la Acetil-CoA carboxilasaRegulacin alostrica La enzima defosforilada polimeriza en presencia de citrato pasando a la forma activa

insulina glucagn, adrenalinaFilamentos de acetil-CoA carboxilasa Lehninger

Modificacin covalente inducida por hormonasBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Lehninger

Polmero

MonmeroStryer

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Estrategia del Proceso de SntesisMT AT KS

Acido graso sintasa HD

Cistena de KS

Fosfopantetena de protena portadora de acilo ACP

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KR

ER

Lehninger

20

Sntesis de Palmitato

1

2 3

4 5 6 7

El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restante incorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C16) se necesitan 7 ciclos de extensinBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 PiLehninger

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Organizacin de la Acido Graso Sintasa-cetoacil-ACP sintasa Acetil-CoA-ACP transacetilasa Malonil-CoA-ACP transacetilasa -cetoacil-ACP reductasa

Enoil-ACP reductasa

-hidroxiacil-ACP reductasa Protena portadora de acilo

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La cido graso sintasa es un complejo multienzimtico (bacterias, plantas) o multifuncional (vertebrados)

Lehninger

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Regulacin Integrada del Metabolismo de Lpidos

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Albmina srica humana acomplejada a 7 molculas de cido palmticoVoet

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Metabolismo de AminocidosProtena intracelular

Los aminocidos procedentes de la dieta o del recambio intracelular que no se emplean para sntesis de protenas deben ser degradados El hgado es el rgano principal de degradacin en mamferos, y tambin se produce en tejidos extrahepticos como el tejido muscular

Protena de la dieta 1 Biosntesis Carbamil fosfato NH4+

Aminocidos Esqueletos carbonados 3

-cetocidos

Ciclo de la urea

Ciclo del cido ctrico

CO2 H2O ATP

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2

Urea

Oxalacetato

Lehninger (mod Garca Ferris)

Glucosa (gluconeognesis)

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Catabolismo del Grupo AminoAminocidos de las protenas de la dieta

Lehninger (mod)

Aminocidos ceden amino a -cetoglutarato para dar glutamato (transaminacin) Glu se desamina oxidativamente dando amonio libre (NH4+) que puede excretarse en diferentes formas no txicasBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Protena intracelular -cetocidos Transaminasa Aminocidos

Hgado

-cetoglutarato Alanina, del msculo

-cetoglutarato Glutamato Glutamato deshidrogenasa NAD+NADH

Piruvato

El amonio producido en tejidos extrahepticos se transporta al hgado mediante glutamina y alanina

Glutaminasa

Glutamina

Glutamina, del msculo y otros tejidos

NH4+, urea o cido rico

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Desaminacin Oxidativa del GlutamatoEl grupo -amino del glutamato se convierte en in amonio mediante glutamato deshidrogenasa (reaccin reversible) En direccin catablica (desaminacin oxidativa) emplea NAD+, y NADPH cuando acta en el anabolismo (aminacin reductiva)mitocondriaLehninger

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Activada por carga energtica baja (alostrica)

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Ciclo de la UreaRuta cclica transcurre en matriz mitocondrial y citosol (Krebs y Henseleit, 1932) Los tomos de nitrgeno provienen de NH4+ libre (desaminacin de glutamato en la matriz mitocondrial), y Arginosuccinato de aspartato (se habr sintetasa transferido desde un aminocido al oxalacetato por transaminacin desde glutamato)Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Arginasa Arginosuccinasa

Ornitina transcarbamilasa

HCO3- + NH4+ + 3ATP + aspartato urea + 2ADP + 4Pi + AMP + fumarato

Carbamoil-P-sintetasa

Stryer

27

Destino de los Esqueletos Carbonados de AminocidosLas 20 rutas de degradacin de los esqueletos carbonados de los aminocidos convergen en slo 7 intermediarios metablicos - aminocidos cetognicos: acetil-CoA, acetoacetil-CoA - aminocidos glucognicos: piruvato, -cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y oxalacetatoSlo Leu y Lys son puramente cetognicos

Cuerpos cetnicosBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Acidos grasos

Stryer

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Incorporacin del Amonio a Compuestos OrgnicosGlutamina sintetasa

glutamato + NH4+ + ATPGlutamato sintasa

glutamina + ADP + Pi

-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+Glutamato deshidrogenasa

2 glutamato + NADP+

-cetoglutarato + NH4+ + NADPH + H+Carbamilfosfato sintetasaBioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

glutamato + NADP+

HCO3- + NH4+ + 2ATP carbamil fosfato + 2ADP + Pi HCO3- + glutamina + 2ATP carbamil fosfato + glutamato + 2ADP + Pi Glutamato, glutamina y carbamil fosfato son las principales molculas orgnicas que actan como dadoras de nitrgeno en reacciones de biosntesis de molculas orgnicas nitrogenadas (aminocidos, nucletidos, azcares aminados)29

Biosntesis de AminocidosPrecursores provienen de - Glicolisis (3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato, piruvato) - Ciclo del cido ctrico (oxalacetato, -cetoglutarato) - Ruta de fosfatos de pentosa (ribosa-5-fosfato) Nitrgeno entra a travs de glutamato o glutaminaStryer

Lehninger

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Bacterias y plantas pueden sintetizar los 20 aminocidos Mamferos slo los no esenciales (rutas sencillas) Los esenciales (rutas ms complejas) deben ser incorporados a partir de la dieta30

Divisin del Trabajo Metablico Integracin del MetabolismoMetabolitos encrucijada

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Stryer

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Divisin del Trabajo Metablico Integracin del MetabolismoLehninger

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Bioqumica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Interrelaciones entre Organos

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Adaptaciones Metablicas, Alimentacin

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Lehninger

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Adaptaciones Metablicas, Ayuno

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Lehninger

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Concentracin en Sangre de Metabolitos durante el Ayuno

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Concentracin en plasma (mM)

Das de ayuno

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