1.5.2. CLASIFICACION DE LOS METODOS DE DISOLUCION.A.- Mtodos no oficiales.Los mtodos de disolucin se clasifican teniendo en cuenta varios factores, segn lo sealado por Hersey (106):Cuando el rea superficial de frmacos puros permanece constante, se mide la velocidad de disolucin intrnseca, la cual se expresa en mg/cm2 x hr -1. En cambio, en aquellos en los cuales el rea superficial va disminuyendo con el tiempo, se mide la velocidad de disolucin aparente, la cual se expresa en masa/ tiempo (p. ej.: mg/hr) o en tiempo recproco (por ej.: hr1).El grado de agitacin ofrece otra alternativa de clasificacin. Si examinamos los mtodos de disolucin sealados en la literatura, podremos apreciar que hay mtodos en los cuales no existe agitacin del medio de disolucin; stos se mencionan generalmente como mtodos de disolucin por conveccin forzada, que son aquellos en los cuales se introduce un elemento que agita el lquido, acelerando, de este modo, el proceso.Otra clasificacin puede ser realizada tambin en base al gradual aumento de concentracin del medio lquido o si la concentracin puede ser mantenida constante. En el primer caso tenemos los llamados mtodos "non sink" y en el segundo, los mtodos "sink".Los mtodos que miden la velocidad de disolucin intrnseca son an utilizados para medir las caractersticas de disolucin de frmacos puros y la influencia de ciertos factores como la composicin del medio de disolucin, tipo de sal o ster, etc, como se puede apreciar en las tablas 1.1. y 1.2 mostradas anteriormente.En los mtodos por conveccin natural, el slido se coloca en un lquido esttico y ste va aumentando de concentracin solamente por difusin de las molculas del soluto desde la capa saturada que rodea las partculas.Una de las tcnicas ms antiguas y que miden la velocidad de disolucin intrnseca, por conveccin natural, es el de Elliot (107), quien emple un instrumento llamado solvmetro. Este aparato consiste esencialmente en un plato inmerso en un medio de disolucin y suspendido en l por medio de un flotador. Un hilo metlico sobre el flotador indica, en una escala, la prdida de peso del comprimido (fig 1.5 a)Nelson (21), describe un mtodo con el cual ha obtenido una buena correlacin entre las velocidades de disolucin de tetraciclinas y la velocidad de excrecin urinaria de ellas. El mtodo consiste en montar un comprimido del frmaco, obtenido por fuerte compresin, sobre una placa de aluminio (fig. 1.5 b), que forma parte del brazo de una balanza. Para montar el comprimido sobre la placa se emplea cera, de tal modo que los bordes queden cubiertos, dejando solamente una cara de l expuesta a la accin del lquido de ensayo. De este modo, se asegura la constancia de la superficie del slido a disolver a travs del tiempo.Levy (108,109,110) ha ideado otro mtodo para estudiar el efecto de algunas variables del medio de disolucin y de las caractersticas del frmaco. Las dos versiones del mtodo, una esttica y la otra dinmica, se conocen con el nombre de mtodo del disco esttico y mtodo del disco rotatorio, respectivamente. El mtodo consiste en fijar, con parafina slida; un comprimido de substancia pura en un soporte de acrlico e introducirlo en un frasco que contiene el medio de disolucin (fig. 1.5 c). En el caso del disco esttico, el conjunto se deja en contacto y se van retirando alcuotas a tiempos adecuados para evaluar la cantidad disuelta. En la versin dinmica, el soporte se conecta con un motor y se hace rotar a 555 r.p.m.Un sistema para el estudio de la velocidad de disolucin intrnseca de frmacos es el de Wood y cols. (11). El aparato, indicado en la fig,1.6, consiste en un conjunto de matriz y cuo o punzn como los empleados corrientemente en la elaboracin de comprimidos. En la parte interna inferior de la matriz se ha grabado una espiral o hilo. Para aplicar este sistema, se introduce el frmaco en la matriz y con el punzn se la comprime fuertemente mediante una prensa hidrulica. El punzn se deja colocado y, mediante un dispositivo atornillado en el cuerpo de la matriz, se conecta con un motor. Finalmente, la matriz se sumerge en el lquido de disolucin y se hace rotar a la velocidad deseada.

Fig. 1.5 Esquema de algunos mtodos de disolucin.

Fig. 1.6.Aparato de Wood para medir velocidad de disolucin intrnseca.Los mtodos ms empleados hoy da son los que miden la velocidad de disolucin aparente, es decir, aquellos en los cuales el tamao de las partculas va disminuyendo con el tiempo hasta su desaparicin total, lo que marca el 100% disuelto.Uno de los mtodos que ms se han empleado, basado en este principio, es el de Levy y Hayes (112) o llamado simplemente, el mtodo del vaso. El mtodo, muy simple en su concepcin, puede ser reproducido fcilmente en cualquier laboratorio de investigacin biofarmacutica. Este consta de un vaso de precipitados de 400 ml, que contiene 250 ml de medio de disolucin a 37 g. Se introduce en el medio de la masa lquida una barra agitadora con 3 paletas de tefln, a una profundidad de 27 mm, la cual se hace rotar a 59 r.p.m. (fig. 1.7). El comprimido a ensayar se introduce en el fluido de disolucin y luego se sacan alcuotas del medio lquido, a intervalos regulares, para el anlisis de la cantidad disuelta en funcin del tiempo. A1 momento de sacar una alcuota, debe agregarse una cantidad similar de lquido fresco o bien proceder a la correccin del volumen debido a la remocin de la muestra.

Este mtodo ha sido empleado por numerosos investigadores en su forma original o con modificaciones poco importantes en el volumen de lquido, intensidad de la agitacin o el dispositivo mismo de agitacin.La principal crtica que se ha hecho a este mtodo, es el de emplear vasos de fondo plano, en los cuales el comprimido puede quedar en posiciones diferentes, central o perifrica, lo que origina diferencias significativas en los resultados, como ha sido sealado por Swarbrick (105).Mtodos que emplean condiciones "sink".Cuando una substancia se disuelve en un medio lquido cualquiera las molculas disueltas provocan una disminucin del gradiente de concentracin y, por consiguiente, la velocidad de disolucin va disminuyendo con el tiempo. Debido a la dependencia de la disolucin de la concentracin del medio disolvente, los mtodos llamados "non sink"permiten obtener cinticas que corresponden, la mayora de las veces, a procesos de primer orden. En los mtodos antes descritos se emplean, a menudo, grandes volumenes de lquido de ensayo o bien se limita la disolucin de la substancia a una cantidad determinada de producto, por lo general 10% de lo necesario para lograr la saturacin del lquido de disolucin. En estas condiciones mantenemos una condicin lo ms cercana a los mtodos "non sink".Los denominados mtodos "sink" comprenden todas aquellas tcnicas que, de una u otra manera procuran la eliminacin de la substancia disuelta desde el medio de disolucin a medida que sta se va disolviendo, con el fin de mantener la concentracin constante y a un nivel muy bajo. Los mtodos "sink" parecen ser bastante adecuados, sobre todo si se imagina que "in vivo", la disolucin de frmacos se realiza conforme a un modelo semejante ya que generalmente, y segn las condiciones fisicoqumicas imperantes en el tracto gastrointestinal, el medicamento va siendo absorbido a medida que se disuelve desde el lquido de disolucin.En uno de los primeros mtodos empleados se utilizaban agentes adsorbentes como carbn activado y bentonita en el lquido de disolucin (113, 114). Gibaldi y Feldman (115) emplean un mtodo de particin y como fase de eliminacin, un lquido orgnico que sirve de reservorio para el medicamento disuelto. El solvente orgnico se elige en funcin del coeficiente de particin entre el medio acuoso y el lquido orgnico.Ferrari y Khouri (116), han concebido un mtodo que emplea la dilisis del producto disuelto a travs de una membrana de celofn.Automatizacin de los mtodos de disolucin.Los mtodos manuales de determinacin de la velocidad de disolucin son largos y tediosos. Por este motivo, la automatizacin de los mtodos es una manera atractiva desde el punto de vista, sobre todo del rendimiento de este tipo de trabajos, en especial en aquellas industrias donde el volumen de produccin a controlar es grande. Desgraciadamente, son mtodos caros, que no estn al alcance de la mayora de nuestros laboratorios.En general, los mtodos automticos de disolucin pueden dividirse en tres categoras (117):1) Tcnicas no invasivas o "in situ"2) Tcnicas de muestreo discreto3) Tcnicas de flujo continuoLas tcnicas no invasivas o "in situ" hacen uso de la medida del frmaco disuelto en el mismo vaso de disolucin: miden el cambio efectuado en el lquido de disolucin mediante algn sistema adecuado. Entre los primeros investigadores en utilizar una tcnica' "in situ", figuran Steinberg y cols. (118, 119), quienes adaptaron un mtodo de titulacin potenciomtrica continua para evaluar la disolucin de productos anticidos: Ms tarde, Shah (120) emple una tcnica similar para medir la velocidad de disolucin de productos cidos o bsicos, midiendo el punto de neutralizacin "in situ". Otras tcnicas han utilizado medidas de conductividad en el medio de disolucin durante el proceso, empleando comprimidos de cloruro de sodio (121) o bien medidas polarogrficas para frmacos como clorodiazepxido, trimetoprim e isoniazida (122,123).Estas tcnicas "in situ" son tiles en el caso de frmacos que no presentan absorbancia al U.V. o cuando los excipientes de una formulacin interfieren en la valoracin espectrofotomtrica.Las tcnicas de "muestreo discreto" son mtodos automticos, no continuos, en los que se van sacando alcuotas a ciertos intervalos para analizarlas por tcnicas adecuadas, que recurren a diluciones de la muestra, a la adicin de reactivos o a la extraccin con solventes, seguidos de una medicin al U.V., colorimtrica, fluomtrica o cromatogrfica, para determinar la cantidad disuelta en la solucin. Son tcnicas ms complejas, que requieren de aparatos sofisticados y que, muchas veces, no dan un perfil de disolucin adecuado.Las tcnicas de flujo continuo emplean un sistema de bombas que extraen el lquido de disolucin y lo hacen circular a travs de un espectrofotmetro para analizarlo cuantitativamente en forma continua. En este mtodo el lquido puede, luego de ser analizado, retornar al vaso de disolucin, con lo cual el volumen se mantiene constante.En la actualidad estos sistemas automatizados son usados en innumerables mtodos de disolucin, incluyendo los mtodos oficiales. Uno de ellos y que ha tenido gran aceptacin por algunos investigadores, es el ideado por Shah cols. (124), denominado mtodo del filtro rotatorio. El equipo consta de un vaso de doble pared, de 1,5 litros de capacidad, por donde se hace circular lquido para mantener la temperatura del medio de disolucin; de un canastillo de paredes formadas por una malla de acero inoxidable de una abertura de 1,68 mm. donde se coloca el producto en estudio (fig. 1.8). Este canastillo permanece fijo en una posicin lateral y a una distancia de 2,5 cm del fondo del receptculo de disolucin. En el centro de la masa lquida se sumerge el filtro rotatorio hasta una distancia de 2 mm del fondo del vaso de disolucin. Este filtro est constitudo por una cabeza filtrante, cilndrica, de tefln con 20% de fibra de vidrio, que en su parte inferior posee una pieza magntica. La porosidad del filtro vara entre 0,2 y 3 m m. El filtro puede rotar mediante un agitador magntico externo sobre el cual se monta el vaso de disolucin.

Fig. 1.8. Esquema del equipo de disolucin Shan y colaboradores ('spin filter method').Para el ensayo, la muestra se coloca en el canastillo y el lquido se va aspirando con una bomba peristltica en forma continua a travs del filtro rotatorio, pasa por un espectrofotmetro donde se registra la absorbancia de la solucin y luego regresa al vaso de disolucin. Este sistema ha encontrado amplia aceptacin por parte de algunos investigadores que han obtenido una excelente correlacin entre los resultados de disolucin empleando este mtodo y los ensayos de absorcin "in vivo".El efecto de algunas variables en la disolucin de productos farmacuticos utilizando mtodos automticos ha sido publicado por varios investigadores, quienes han estudiado, entre otros, el efecto del tipo de bomba impulsora del lquido, el efecto de la velocidad del flujo y otras variables.