Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital...
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Miguel A. SanzCoordinador del Grupo PETHEMA
Servicio de Hematología y HemoterapiaHospital Universitario La Fe
Valencia, España
1
Avances en el Tratamiento Dirigido contra Dianas Génicas en Enfermedades
Oncohematológicas
Valencia (Febrero 2008)
La Medicina IndividualizadaNuevos Horizontes en la Investigación Biomédica
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Tratamiento contra Dianas GénicasEsquema de la presentación
• Breve introducción histórica
• Imatinib como paradigma de tratamiento contra una diana génica en la leucemia mieloide crónica (LMC).
• Heterogeneidad genética de las leucemias agudas, en particular de la LMA.
• De la terapia adaptada (‘tailored therapy’) a la terapia contra dianas génicas (‘targeted therapy’).
• La leucemia promielocítica aguda (LPA) como paradigma de éxito de una ‘targeted therapy’.
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Tratamiento contra Dianas GénicasAcontecimientos históricos más relevantes
3
1970 20001980 1990
t(15;17)(1979)
t(9;22)(1960)
ATRA(1988)
Primera alteración cromosómica específica en una neoplasia
Primera alteración cromosómica específica en una leucemia aguda
Primer tratamiento contra una diana génica
Imatinib(2001)
Primer tratamiento “de diseño” contra una diana génica
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Tratamiento contra Dianas GénicasAlgunas de las opciones actuales (1)
Diana Fármacos Enfermedades
HDACs SAHA, Valproico, Depsipéptido, MS-275
LMA y LPA
Tirosín quinasas Imatinib, Dasatinib, Nilotinib LMC, LLA y LMA
Proteosoma Bortezomib MM
Angiogénesis SU5416, Bevacizumab Varios
BCL-2 Genasense LMA
Farnesyl transferasa Tipifarnib LMA/SMD
P-glicoproteína (MDR) CsA, PSC833, Zosuquidar LMA
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Tratamiento contra Dianas GénicasAlgunas de las opciones actuales (2)
Diana Fármacos Enfermedades
PML/RARα ATRA y Arsénico LPA
FLT-3 PK-412, CEP-701, MLN518, SU11248 LMA
Inmunomodulación Talidomida y Lenalidomida MM y SMD 5q-
CD33 GO LMA y LPA
VEGF Bevacizumab Varios
CD20 Rituximab LLC y LNH
CD56 Alentuzumab SLPC
WT1 Vacunas con CDs LMA
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Leucemia Mieloide Crónica(LMC)
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Caracterización Genética de la LMCEl cromosoma Filadelfia
• Nowell y Hungerford (1960): primera alteración recurrente que se asociaba de manera inequívoca con una neoplasia humana.
• Prieto (1970): el cromosoma Philadelphia (Ph’) es un cromosoma 22 derivativo.
• Rowley (1973): demostró mediante técnicas de bandeo la existencia de intercambio de material entre los cromosomas 9 y 22.
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Caracterización Genética de la LMCEl cromosoma Filadelfia
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Caracterización Genética de la LMCEl cromosoma Filadelfia
8 9 21 22
Ph´
<1%% d
e P
acie
nte
s P
h+
0
20
40
60
80
100
LMC LLA(del Adulto)
LLA(Pediátrica)
LMA
95%
30%
5%
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Caracterización Genética de la LMCClonación de t(9;22): reordenamiento BCR-ABL
ABLIb Ia a2 a11
b2b3 e19e1
m-bcrm-bcr M-bcr
e1a2 (p190)
BCR-ABL
b2a2 (p210)
b3a2 (p210)
e19a2 (p230)
BCR
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Tratamiento contra Dianas GénicasImatinib (Glivec®)
• Inhibe enzimas con actividad tirosín-cinasa (BCR-ABL, c-KIT, PDGFR, c-FMS).
• Glivec® (imatinib mesilato) es útil en el tratamiento de la LMC, GISTs, SHE, MS, LMMC, DP, etc.
4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]-phenyl]-benzamide
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Tratamiento contra Dianas GénicasComo actúa imatinib (Glivec®)
• Inhibición competitiva con el bolsillo ATP de ABL.
bcr-abl kinasa, que causa la LMC, inhibida por una pequeña
molécula imatinib mesilato.
• Impide la fosforilación (activación) de los substratos, bloqueando la
vía de transducción.
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Tratamiento contra Dianas GénicasImatinib en la LMC como paradigma
• La SG con Imatinib es superior a la de otras alternativas.
• Imatinib ha cambiado la historia natural de la LMC.
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LMC: Estudio IRISImatinib como estándar terapéutico
O'Brien S et al. N Engl J Med 2003;348:994-1004
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LMC: Estudio IRISSLP según RC a 12 meses y RM a 18 meses
Druker B et al. N Engl J Med 2006;355:2408-2417
Una pequeña proporción desarrolla
mecanismos de resistencia
a imatinib
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LMCMecanismos de resistencia a imatinib
• Deleciones 9q y evolución clonal.
• Mutaciones puntuales del dominio ABL.
• Amplificación o sobreexpresión de BCR-ABL.
• Rutas independientes de BCR-ABL (p.ej.: SRC-quinasas).
• Quiescencia.
• Aclaramiento rápido del fármaco (MDR, OCT-1).
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LMCMutaciones de ABL
• Se han descrito en torno a 50 mutaciones puntuales en el dominio TK.
• Pueden alterar la capacidad de unión de imatinib o bien cambiar la conformación espacial de la proteína.
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LMCInhibidores TK de 2ª generación
Droga TK inhibida Compañía
Imatinib BCR-ABL, c-Kit, PDGFR Novartis
Nilotinib (AMN107) BCR-ABL, c-Kit, PDGFR Novartis
Dasatinib (Sprycell) BCR-ABL, c-Kit, PDGFR, SCR, ephrin receptor-K
Bristol-Myers Squibb
SKI-606 BCR-ABL, SCR Wyeth
VX-680 (MK-0457) BCR-ABL, Aurora-K, FLT-3, JAK2
Boehringer
BIRB-796 BCR-ABL, p38 MAP-K Vertex
ON012380 BCR-ABL, PDGFR, SCR Onconova
Adaphostin BCR-ABL, otrosOtros: PD180970, PD166326, PD173955 (Pfizer), PP1 (AG), CGP76030 (Novartis), AZD0530 (AstraZeneca), ON01910 (Onconova), AP23464 y AP23848 (Ariad).
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Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
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Tratamiento contra Dianas GénicasAcontecimientos más relevantes en LMA
20
1970 20001980 1990
t(15;17)(1979)
ATRA(1988)
Primera alteración cromosómica específica en una leucemia aguda
Primer tratamiento contra una diana génica
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Caracterización Genética de la LMAPrincipales alteraciones citogenéticas
LMA90%
LPA t(15;17)10%
• LMA como entidad única
• Estrategia terapéutica:
“one size fit all”
• LPA y LMA no LPA
• Estrategia terapéutica:
“tailored therapy”
“targeted therapy”
LMA M3 (LPA) t(15;17) LMA M3/M3V
LMA
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Diversidad Genética de la LMAAlteraciones moleculares recurrentes
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Diversidad Genética de la LMAAlteraciones moleculares recurrentes
Mutaciones
FLT3, NPM1, CEBPA, MLL1, WT1, NRAS, PTPN11, CBL, etc.
Expresión génica alterada
ERG, MN1, EVI1, BAALC, etc.
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Diversidad Genética de la LMAAlteraciones moleculares recurrentes en CN
Döhner K. et al., Blood 2005
FLT3NPM1CEBPAMLL1
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Tratamiento Adaptado al Riesgo (‘Tailored Therapy’)
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Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de la citogenética
26Grimwade et al. Blood 1998;92:2322-2333.
Citogenética normal y favorable Citogenética normal y desfavorable
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Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de FLT3/ITD
RFS: 854 pacientes (281 cariotipo normal)
Kottaridis et al. Blood 2001;98(6):1752-1759.
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Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de CEBPA en CN
Frohling, S. et al. J Clin Oncol 2006
![Page 29: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/29.jpg)
Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de KIT en CBF
MultivariableanalysisHR 3.9, P = .009+
Paschka et al. (CALGB) JCO 2006Schnittger et al. Blood 2006
t(8;21) inv(16)/t(16;16)
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SLR
Meses
120100806040200
Su
pe
rviv
en
cia
acu
m
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Caracterización Genética de la LMAValor pronóstico de hiperexpresión de WT1
Barragán et al. Haematologica 2004
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 10 20 30 40 50 60
Months
Pro
bab
ility
DFS
WT1 > 1: 13 8%
p = 0.004
WT1 1: 57 10%
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 330 660 990 1320 1650 1980
Days
Cu
mu
lati
ve
in
cid
en
ce
Cumulative incidence of relapse
WT1 > 1: 70%
WT1 1: 28%
p = 0.01
![Page 31: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/31.jpg)
Del Tratamiento Adaptado al Riesgo (‘Tailored therapy’)
al Tratamiento contra Dianas Génicas(‘Targeted therapy’)
![Page 32: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/32.jpg)
Patogénesis de la LMAMecanismos afectados por las mutaciones
Gilliland and Griffin, Blood 100:1532, 2002 (modificado)
Mutaciones Clase I MutacionesClase II
FLT3-ITDFLT3-TKDKITRASPTPN11JAK2
PML/RARARUNX1/RUNX1T1CBFB/MYH11MLL fusionsCEBPANPM1?
AMLConfiere ventaja proliferativa y/o en la supervivencia; no afecta a la diferenciación
Afectan a la diferenciación hematopoyética y subsecuente apoptosis
e.g. FLT3 inhibitors e.g. ATRA
![Page 33: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/33.jpg)
Patogénesis de la LMAImplicaciones terapéuticas
Mutaciones Clase I- FLT3 midostaurin, lestaurtinib, tandutinib,
sunitinib, sorafenib
- KIT e.g. dasatinib, midostaurin
- RAS Farnesyl transferase inhibitors ?
Mutaciones Clase II
- MLL Demethylating agents ? HIDACs ?
- NPM1 ATRA ?
![Page 34: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/34.jpg)
Estudios Fase III en LMA FLT3+Anti-TK (PKC412)
REGISTER
RANDOMIZE
DNRARA-CPKC412
DNRARA-CPLACEBO
HiDACPKC412
HiDACPLACEBO
PKC412MAINTENANCE12 months
PLACEBOMAINTENANCE12 months
FLT3ITDor
TKD
Not on STUDY:FLT3 WILD TYPE
X 4
X 4
CR
CR
Study drug is given on Days 8-21 after each course of chemotherapy, and Days 1-14 of each 28 day Maintenance cycle.
CALGB 10603: Prospective Phase III, double-blinded randomized study of induction and consolidation +/- Midostaurin (PKC412) in newly diagnosed
patients < 60 years old with FLT3 mutated AML
![Page 35: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/35.jpg)
Estudios Fase III en LMA FLT3+Anti-TK (CEP701)
REGISTER
RANDOMIZE
MEC o ARA-C/ADCEP-701
CEP701MAINTENANCE4 months
PLACEBOMAINTENANCE4 months
FLT3ITDor
TKD
Not on STUDY:FLT3 WILD TYPE
CR
CR
Study drug is given on Day 2 after chemotherapy, and thereafter continuously
MEC o ARA-C/ADPLACEBO
RPDouble induction
![Page 36: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/36.jpg)
Leucemia Promielocítica Aguda(LPA)
Paradigma de Terapia Dirigida a Dianas Génicas (“Targeted Therapy”)
![Page 37: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/37.jpg)
Targeting Level-one Proteins for TTThe paradigm of PML/RARα APL
RetinoicAcid
Activación de la transcripción
Bloqueo de la transcripción
Diferenciación
Apoptosis
![Page 38: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/38.jpg)
Tratamiento de la LPAProgresos en H.U. La Fe
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60 72 84
Meses
SLE
%
ATRA + QT (1996-2007)
ATRA + QT (1991-1996)
QT (era pre-ATRA, 1977-1990)
Sanz et al. Cancer 1998
Estudios del European APL
Group
Estudios del Grupo PETHEMA
![Page 39: Miguel A. Sanz Coordinador del Grupo PETHEMA Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario La Fe Valencia, España 1 Avances en el Tratamiento.](https://reader036.fdocumento.com/reader036/viewer/2022081501/5665b4351a28abb57c900199/html5/thumbnails/39.jpg)
Tratamiento de la LPAEstudios del grupo PETHEMA
PETHEMALPA96
Protocol
ATRA plus anthracycline-based CHT*
*Adapted from AIDA/GIMEMA
Joint Study GIMEMA/PETHEMA
Definition of relapse risk
groups• Low• Intermediate• High
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Tratamiento de la LPAEstudios del grupo PETHEMA
PETHEMALPA96
Protocol
ATRA plus anthracycline-based CHT*
*Adapted from AIDA/GIMEMA
Joint Study GIMEMA/PETHEMA
Definition of relapse risk
groups• Low• Intermediate• High
PETHEMALPA99
Protocol
Risk-adapted therapy*
*Reinforced consolidation with ATRA
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Tratamiento de la LPAEstudio PETHEMA LPA96 vs. LPA99
Sanz et al. Blood 2004
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Targeted Therapies in APL
AcAcAc
RARa
PMLPML
RARa
CD33
Retinoic acid Arsenic trioxide
Anthracyclines
Histone-deacetylase inhibitors
FLT3 inhibitors
Gemtuzumab Ozogamicin (GO)
HuM195
Dnmt1
Sin3AN-CoR/SMRT
HDAC
FLT3
Caspase 3
Caspase 9
ROSApaf
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