Miércoles 10 de junio del 2009 Transcribe: Cristel Alfaro ADr. Graciela Salazar I PARTE

Veremos más profundamente el efecto pro- arritmogénico que tiene la digoxina, si asociamos el mecanismo de acción de la digoxina con su efecto sobre el potencial de acción donde lo que tengo al final es una retención de calcio intracelular, de ahí viene el efecto arritmogénico.

¿Por qué la espironolactona sería un diurético entre comillas idóneo de prescribir en un paciente digitalizado?Porque tiene un efecto ahorrador de potasio. En la clase pasada se explicó la relevancia sobre la sensibilidad del miocardio a la digoxina en condiciones de hipo e hipercalemia. Todos los extremos son malos, lo que se quiere es tener al paciente con niveles normales.

Sobre los efectos cardiacos o arritmogénicos de la digoxina, habíamos discutido sobre el tema de aumento o disminución de potasio haciendo un resumen propiamente lo que conseguimos en estos enfermos ya con este grupo de medicamento que son los digitálicos, por lo que siguen estando vivos en el mercado y la gran utilidad que presentan es precisamente porque después de un evento cardiaco se logra en el paciente:

Principales efectos hemodinámicas conseguidos con el empleo de glucósidos cardiacos1. Aumento de la fracción de eyección cardiaca2. Disminución de la frecuencia cardiaca (porque promueven la actividad del

parasimpático y disminuyen la adrenérgica)3. Disminución de la presión capilar pulmonar4. Vasoconstricción leve, incluyendo las arterias coronarias. (efecto muy leve)5. Disminución en los niveles plasmáticos de noradrenalina y adrenalina

Efectos Hemodinámicos finalesDisminuyen: Frecuencia cardíaca (crono -), velocidad Conducción AV (Dromo -) presión capilar pulmonar, presión de llenado ventricular, niveles plasmáticos de noradrenalinaAumentan: Fuerza de contracción, gasto cardíaco, volumen de sístole (stroke), fracción de eyección Lo que conduce a la disminución del trabajo cardiaco y al aumento de la eficiencia.

Factores de riesgo aumentado para desarrollar intoxicación por digoxina

Sobre los casos electrolíticos ya hemos citado algunos ¿???Edad avanzada: por disminución de masa muscular y principalmente de la filtración renalDosis excesivaDisminución de la masa muscularHipotiroidismoHipoxemia: porque dispara taquicardias reflejas. Hipercalcemia: porque promueve una mayor sensibilidad del miocardio a la digoxina.Acidosis HW: metabólica TAREA

Fase aguda de un infarto del miocardio: porque hay mucha alteración hemodinámica, hay componentes susceptibles Cor pulmonale: corazón pulmonar Disminución de la función renalEnfermedad pulmonar obstructiva crónicaHipopotasemia: TAREAHipomagnesemia HW: TAREAMiocarditisSíndrome del seno enfermoInteracciones medicamentosasEs muy importante la toma de muestras para determinar una intoxicación, esta debe realizarse al menos 12 horas después de última dosis VO, o al menos 6 horas después de una dosis IV. Por qué de esta manera?Porque necesito estar en el estado estacionario o en un pico, necesito saber si estoy dentro o fuera del rango terapéutico.

TAREAAcidosis:. El riesgo de intoxicación aumenta en situaciones de hipoxemia o de acidosis metabólica o respiratoria (asociada a procesos pulmonares crónicos), que también inhiben la ATPasa-Na+/K+-dependiente.

Hipopotasemia: Los glicósidos cardiacos se unen potente y selectivamente a la bomba Na K ATPasa cuando la subunidad alfa está fosforilada. El potasio extracelular promueve la desfosforilación de esta enzima, y así disminuye la afinidad de esta enzima por los glicósidos. El K+ inhibe la unión de la digoxina al miocardio e inhibe el bloqueo de la ATPasa-Na+/K+-dependiente, siendo efectivo en el tratamiento de arritmias ventriculares y para suprimir el automatismo. La causa más frecuente de intoxicación digitálica es la asociación de digoxina con diuréticos tiazídicos o del asa que aumentan la excreción renal de K+. La hipopotasemia aumenta la excitabilidad cardíaca y potencia los efectos tóxicos cardíacos de la digoxina, mientras que la hiperpotasemia antagoniza sus efectos.Por lo tanto, aquellas situaciones (diálisis) o fármacos que producen hipopotasemia (diuréticos tiazídicos o del asa, anfotericina B, glucocorticoides, laxantes, salicilatos e insulina) aumentan el riesgo de intoxicación digitálica. En todas estas circunstancias parecería justificada la administración de suplementos de K+ para prevenir la aparición de intoxicacióndigitálica; en el caso de los diuréticos tiazídicos o del asa, lahipopotasemia puede evitarse asociándolos a diuréticos ahorradores de K+

Hipomagnesemia: La hipomagnesemia que aparece en pacientes con insuficiencia cardíaca tratados crónicamente con diuréticos tiazídicos o del asa, o en diabéticos, y la hipercalcemia que presentan los pacientes con mieloma o que reciben sales de Ca2+ aumentan la incorporación de digoxina al miocardio y facilitan la aparición de arritmias ventriculares graves. Por el contrario, la hiperpotasemia y las sales de Mg2+ la previenen.Florez.

Manifestaciones clínicas de la intoxicación digitálica

______________________________________________________________SISTEMA SIGNOS Y SÍNTOMAS

DIGESTIVO Anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.

NERVIOSO CENTRAL Malestar general, fatiga, confusión, insomnio, delirio.

OFTALMOLOGICO Alteración en la visión de loscolores, halos verdes o Amarillos alrededor de las luces

CARDIOVASCULAR Arritmias cardiacas, por aumento del tono vagal y automaticidad aumentada

Digoxina tiene un estrecho margen terapéutico, sin embargo la tendencia del médico es estar en los niveles más bajos posibles. Varía mucho de acuerdo al médico, hay un dato americano de 0.5-2, aquí en nuestro país usan de 0.8-2 ng aproximadamente, la tendencia es mantener el paciente hacia la baja precisamente para evitar efectos adversos.Los niveles de digoxina tiene relación directa con los efectos adversos, pero se ha observado variación entre lo que es la relación cinética- dinámica propiamente el efecto que yo busco que es aumentar el ionotropismo positivo??, dromotropismo negativo presenta variabilidades dentro de ese rango terapéutico.

Digoxina tiene variabilidad en la relación PK / PD con efectos terapéuticos y tóxicos dentro de ese pequeño rango terapéutico. Pero tiene relación directa, proporcional con los efectos adversos. Son dos cosas distintas, efectos adversos directamente relacionados al nivel terapéutico pero los end points o los efectos determinados que se quieran lograr si tienen una variabilidad dentro del mismo rango terapéutico.

Tratamiento de intoxicación digitálica

Suspender digitálicoMonitor ECGCorregir factores desencadenantes: si hay de fondo un trastorno fisiopatológico, electrolítico.Electrolitos IV (Sodio?, Potasio?, magnesio?) ¿Que conviene administrar suero mixto, potasio, magnesio? Con la tarea ya lo peden contestar Atropina IVAntiarrítmicos: lidocaína, procainamida.Contraindicados: quinidina, verapamilo, amiodarona. Prohibidos por interacciones de tipo farmacodinámico y farmacocinético. Anticuerpos Fab: no se usan en el país, aquí se la “juegan” aumentando simplemente la eliminación. ¿Como se aumenta la eliminación de digoxina? Se elimina por riñón lo que

es una gran ventaja, con solo dar un diurético una carga de líquido se elimina, se puede usar un diurético que no sea tiazídico ni de asa sino que sea osmótico por ejemplo. Tiene la ventaja de que se puede forzar la eliminación entonces.

Interacciones

Farmacocinéticas

Menos Absorción: Colestiramina (porque absorben todo), el carbón activado Sulfazalasina, Fibras, Caolin-pectina, neomicina, rifampicina, antiácidos.Si la digoxina se absorbe menos en presencia de antiácidos el fármaco sería ácido o básico ???? Encontré la estructura, pero no decía si es ácido o básico, ustedes juzguen.

Estructura de la digoxina (Florez)

Más absorción: eritromicina, omeprazol (lleva a aclorhidria). Menos Excreción:

Quinidina, Amiodarona (antiarrítmico, totalmente contraindicada porque reduce la excreción y el metabolismo de digoxina y aumenta la toxicidad)

Captopril Verapamilo, diltiazem, nifedipina, nitrendipina

< Metabolismo: Quinidina, Verapamilo, Amiodarona> Metabolismo: Barbitúricos, fenitoína

Farmacodinámicas

Disminuyen conducción en SA y AV: digoxina disminuye la conducción en estos nodos en especial del SA, si agrego algunos de estos fármacos hay mucha mayor disminución de la conducción, tenemos entonces un sinergismo.BB, BCC, flecainamida, disopiramida, amiodarona.

Inotrópicos (–): por esta razón fueron satanizados, principalmente diltiazem y verapamilo se va a contaponer un efecto inotrópico negativo por parte de ellos, pero esto es riesgo-beneficio. Son los BB, BCC

Aumento de sensibilidad a efecto de digoxina: IECAS: por el mecanismo de acción………

Diuréticos de ASA, tiazidas

Contraindicaciones

Todas aquellas condiciones que presenten una alteración de la conducción cardiaca.

CARDIOVASCULARES Bradicardia sinusal Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica Wolf Parkinson White: tipo de arritmia Bloqueo A-V HTA: por interacción con otros antihipertensivos Estenosis aórtica Pericarditis IAM temprano: el paciente está bradicardico.

HORMONALES/ METABOLICAS: Tirotoxicosis EPOC, mixedema o hipoxemia aguda. Insuficiencia renal (monitorizar niveles )

¿Por qué razón un paciente en hipoxia no es candidato a digitalizarse?En hipoxia hay una taquicardia refleja compensatoria, la digoxina es cronotrópica negativa, inotrópica positiva; con el medicamento ocurre más bradicardia y por ende menos oxigenación.

MBE: Digoxina en ICCMBE: medicina basada en la evidencia.

Estudio DIG Mejoría clínica y menos ingreso vs. placebo.

Estudio PROVED Útil en la IC con ritmo sinusal.

Estudio RADIANCE Mejoría clínica asociada a IECA.

Estudio CONSENSUS II. Aumento de supervivencia asociada a IECA.Se ha observado que es totalmente beneficioso, tiene disminución de lo que es el ingreso hospitalario, útil en insuficiencia cuando presentan ritmos anormales sinusales es decir atriales porque tiene un efecto contra arritmia auricular que es una de sus indicaciones principales. Mejoría asociada a los IECAS, aumento de supervivencia asociada a IECA hay que ir observando al paciente, es riesgo-beneficio.Para los BB porque solo se citan tres en ICC, porque son los más estudiados.

CATECOLAMINAS

Inotrópico intrahospitalario, de administración endovenosa el paciente luego pasará a digitalizarse. Segunda familia de inotrópicos positivos. Son riesgosos, la condición del paciente indica que ya se agotaron los mecanismos compensatorios, no nos sirve seguir agotando los focos estimulantes por ejemplo el simpático a nivel cardiaco, no se quiere agotar el corazón.

Tenemos al paciente hospitalizado con ICC aguda con:Hay depleción de catecolaminas cardíacasRecaptación es defectuosaNiveles circulantes están aumentados: los niveles están altos porque no los aprovecha, ya se agotó el receptor no responde. Esta es una de las ventajas de los BB, al bloquear los receptores les permite recuperar sensibilidad, dejan al receptor tranquilo por un tiempo al estar bloqueado y él desde el punto de vista interno y de trasducción recupera funcionalidad. Es un mecanismo muy interesante de tolerancia.

Objetivo terapéutico:Disminución urgente de la presión capilar pulmonar: porque el corazón está congestivo.Disminución de la presión de llenado ventricularAumento del gasto cardíaco

Dopamina/ dobutamina: Uso en el soporte circulatorio a corto plazoA largo plazo generan tolerancia

DOPAMINA, beta 1, alfa (dosis)

Dosisμg/kg/min

Receptores Efectos

< 5TA NORMAL

D1- D2 Aumento flujo sanguíneo renal +++, coronario+, mesentérico+, cerebral+

5 – 10 Se suma el estímulobeta -1

Inotropico ++Cronotropismo ++

10TA ALTA

Se suma estímulo alfa - 1

Predomina vasoconstricción periférica, hay riesgo de arritmias, isquemia renal, aumenta poscarga y consumo de O2 por

miocardio

Este catecolamina tiene una farmacología muy interesante, es beta 1 y es alfa pero dependiendo de la dosis. En el cuadro se indica que dosis menores a 5 tiene efecto sobre D1 y D2, si aumento se cinco a 10 se suma el estímulo beta 1y sobre todo mayores de 10 se suma el estimulo alfa 1. La dopamina se usa cuando hay un shock, con el estímulo de receptores D1-D2 por que aumenta el flujo renal y un poquito el coronario, mesentérico y cerebral. Me está aumentando irrigación renal, para mejorar la funcionalidad porque el riñón se ve afectado durante un shock, en cual condición en una ICC de grado IV, hay diferentes grados pero no se ven en este curso. Se estimula el beta aumentando un poco la

dosis, lo que produce inotropismo + lo que me sirve en un estado de shock, el cronotropismo + no es tan ventajoso, pero en un estado de shock necesito cardioestimular aumentar un poco la presión. El estímulo alfa1 que tiene dominio en lo que es resistencia periférica, me va ayudar aumentar resistencia periférica y retorno venoso, en dosis altas mucho estímulo alfa1 puede llevar a la isquemia porque los órganos a parte de receptores dopaminérgicos y tiene alfa. No son importantes los beta porque a nivel de VD periférica, este receptor tiene un papel pobre, es dominio del alfa la parte de constricción de vasos. Tener en cuenta un exceso de dopamina porque puede llevar a riesgo de arritmias, isquemia renal aumenta poscarga y consumo de O2 por miocardio.Está indicada en: estados de shock, ICC aguda, IR aguda La vida media es muy corta, por eso se pasa en infusión, porque si se usa un bolo son minutos y el efecto decae. Se aplica vía IVLos efectos adversos se parecen a los de una intoxicación con digoxina: nauseas, vómito, taquicardia, angina, arritmias, cefalea, hipertensión. Dopamina es uno de los inotrópicos positivos dependientes de la dosis, la otra es la dobutamina.

DOBUTAMINA beta 1>>>> alfa, beta2

Este medicamento también está en el carro de paro, es más beta 1 que alfa o beta 2. Produce un poquito de inotropismo + y cronotropismo +.Produce una alteración variable de la presión precisamente por el alfa y el beta2Aumenta poscarga y consumo de O2 por miocardio, cuando se usa en dosis altas No produce vasodilatación renal, no tiene ninguna participación en este sentido, para eso se tiene la dopamina en el carro de paro. Indicaciones: ICC agudaVía I.V, T1/2 = 2 minutos, similar a la anterior. Efectos adversos: taquicardia, hipertensión, taquifilaxia, arritmias (aumento de la conducción AV)

INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA III

Este es el tercer grupo de inotrópicos, son” flojitos” y en nuestro país no hay. En Estados Unidos y en Europa sí.

Los inhibidores de la PD-3, en la imagen se ven con otros “compañeros” que ya se han estudiado: glicósidos cardiotónicos, bloqueantes de calcio, agonistas y antagonistas beta 1, la idea de la imagen es rescatar que los inhibidores de la PD-3 se asocian a la inhibición del AMPc. El AMPc en teoría promueve la entrada de calcio al citosol y un mayor traslape entre la actina y miosina.

S

¿Cuál es el mecanismo de los inhibidores de la PD-5?

Producen VD y en algunos casos hipotensión. Contraindicados en personas que toman vasodilatadores. Lo que hace en el cuerpo cavernoso en VD. Inhibe la degradación del AMPc impidiendo que pase a 5-AMP, entonces aumenta AMPc aumenta la entrada de calcio y por lo tanto produce un aumento de la contractibilidad, EN EL CASO NUESTRO que es lo que nos interesa. ¿No ocurría más bien relajación en inhibidores de la PD-5?Si aumenta el AMPc va a promoverse la entrada de calcio hay VD arteriolar correcto y ustedes lo están interpretando desde ese punto de vista, ahora pasen eso al enfermo con insuficiencia cardiaca? En ese caso sí me aumenta la irrigación pero también me aumenta el inotropismo, aunque este aumento es muy débil. Son la Milrinona y Amrinona.

Hay ciertas metilxantinas que se les ha observado efecto inhibidor de la PD-3, en nuestro país no se usan. Los inhibidores selectivos de la Fosfodiesterasa son: Amrinona (Inocor), Milrinona (Primacor) Mecanismo de acción: inhiben la FDE III presente en miocardio y músculo liso vascular, lo cual aumenta AMPc vascular. Producen: Vasodilatación arteriolar y venosaInotropismo +: eso los hace candidatos a usarse en un ICC como inotrópicos +Aumenta frecuencia cardíaca

Efectos adversos: similares a los anteriores, producen hipotensión, angina, arritmias V y SV, hipocalemia, trombocitopenia, hepatotoxicidad, alergia. La hepatotoxidad y alergia es prácticamente lo que los ha sacado del mercado, porque imaginen una alteración hepática en un enfermo con tantos medicamentos. Sería riesgo-beneficio por eso perdieron mercado.¿Los inhibidores de la PD-5 representarían un riesgo para una persona con ICC?

No hay investigaciones en este sentido, todo se ha enfocado en la disfunción eréctil que es lo que deja dinero.

Usos: soporte circulatorio a corto plazo en ICC GRAVE REFRACTARIA T1/2 aumenta en ICC

MBE: NO pasan prueba del tiempoEstos cinco que son del grupo de los inhibidores de la PDE-3, se mencionan por si alguna vez lo ven pero no pasaron la prueba del tiempo en MBE.

Milrinona. Amrinona. Flosequinan. Epoprostenol. Ibopamina.

VASODILATADORES

¿Qué tipo de VD son los BB y los IECA, arteriales, venosos o mixtos? ¿Disminuyen pre o post carga?

Los IECAS????: se escucha solo silencio al parecer la materia pasó por nosotros pero nosotros no pasamos por ella. Triste pero cierto que frustración de semestre.Como nadie responde se pasa a la clasificación……………..

CLASIFICACION

MIXTOS IECAS ARA Nitroprusiato Bloqueantes de los canales de calcio

Repasar mecanismos de acción.

VENOSOS Nitratos Dinitrato de isosorbide

ARTERIALES Hidralazina Minoxidil

Los mixtos tienen capacidad de disminuir pre y post carga. Esta es la clasificación sencilla de los VD que los tienen así (chasquido de dedos) dominados ja ja ja sí se nota cuando nos preguntan.

Los venosos producen una caída de la presión inmediata, demasiado violenta, para una hipertensión bien pero para titular en una ICC no.Pregunta Mara:

¿Los nitratos como la nitroglicerina no tenían un efecto muy importante VD a nivel arterial??? No se oye¡¡No, es principalmente venoso y el efecto es muy inmediato esa es una de las razones por las cuales nitroglicerina se usa para el tratamiento de crisis hipertensivas. Tenemos la nifedina que en algún momento se usó a nivel sublingual, pero estamos hablando de crisis hipertensivas.Mara: Pero me habían contado que el efecto tan inmediato se da por VD en arteria coronaria, que no se daba solamente como tx en hipertensión sino en personas que ya habían tenido algún tipo de infarto, por si empiezan a sentir el brazo dormido (en este momento Chaverri diría que empujaramos al pobre paciente fuera de la farmacia, por aquello) que se colocara la nitroglicerina sublingual para tener un efecto VD rápido sobre arteria coronaria.

La doc dice que todos los nitratos son venosos, pero como la información cambia rápidamente se darán cuenta que para la otra parte de esta trascripción, hay info tipo IA ( que cantidad de paja estadística enseñan aquí ) que dice lo contrario. Ja Ja Suerte ¡¡¡¡¡