MONITORIZACION CLINICA, BIOQUIMICA Y RADIOLOGICA EN LA ATAXIA DE FRIEDREICH Y EN LA ATAXIA POR...
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MONITORIZACION CLINICA, BIOQUIMICA Y RADIOLOGICA EN LA
ATAXIA DE FRIEDREICH Y EN LA ATAXIA POR DEFICIENCIA DE COQ
Dra. Pineda, Dra. Aracil, Dra. O’Callaghan
Societat Catalana d’Atàxies
15 de enero del 2011Casa del Mar, Barcelona
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¿Qué es la ATAXIA DE FRIEDREICH?
• Enfermedad neurodegenerativa: degeneración del cerebelo y nervios espinocerebelosos.
• Herencia autosómica recesiva.• Descrita en 1863 por Nicholaus Friedreich. • Prevalencia estimada en población caucásica: 2 de cada
100.000. • Debuta antes de los 25 años.
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Cuadro clínico
• Ataxia• Nistagmus• Disartria• Debilidad muscular• Disminución de la sensibilidad profunda• Arreflexia tendinosa• Anomalías esqueléticas• Cardiopatía• Diabetes • Sordera
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• Herencia autosómica recesiva.
• Expasión del triplete GAA en el primer intron del gen FRDA en el cromosoma 9q13-21 (Campuzano, 1996).
• Descenso de la proteína FRATAXINA (210 Aa). Localizada en la matriz mitocondrial.
• Los individuos normales: 6 y 36 repeticiones del triplete GAA. Individuos afectos: 90 y 1300 repeticiones.
Genética
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• La expansión GAA es proporcional a la reducción del mRNA y de la concentración de frataxina, que juega un papel importante en la homeostasis del hierro.
• La deleción del gen se asocia con una deficiencia de la fosforilación oxidativa y la acumulación de hierro intramitocondrial.
• Se ha demostrado en biopsias de miocardio, un aumento de los depósitos de hierro en pacientes con FRDA. Signo de daño oxidativo por una disfunción mitocondrial
Genética
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FRATAXINA
O2•↑
Prot. Fe-sulfuradas
Fe 2+↑Expansión triplete en del gen FRDA
Deficiencia de CRM
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Estrategias de tratamiento en la Ataxia de Friedreich
• El exceso de producción de radicales libres y el déficit de fosforilación oxidativa sugiere que podría tratarse con antioxidantes: CoQ + VitE / Idebenona.
• Quelantes de hierro: deshacen los depósitos de Fe específicamente en la mitocondria. Deferiprone.
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ANTIOXIDANTES
VitE, CoQ, Idebenona
QUELANTES DE HIERRO
Deferiprone
↑ Niveles de Fe mitocondriales
↑ Generación de radicales libres
Generación de E
Niveles FRATAXINA
Daño celular
Disfunción celular
Enfermedad
Potenciador de E (CoenzimaQ)
Mutación Genética en FRDA
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Resultados del tratamiento con Idebenona en pacientes afectos
de Ataxia de Friedreich
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Idebenona: análogo del CoQ
• Protege las membranas celulares y mitocondriales del daño oxidativo.
• Inhibe la peroxidación lipídica.• Se distribuye fácilmente en los tejidos.• Reduce el grosor de las paredes cardíacas y la
hipertrofia cardiaca.• Cruza la barrera hematoencefálica.
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OBJETIVO DEL ESTUDIO
• Evaluar la efectividad del tratamiento con Idebenona en pacientes pediátricos y adultos con Ataxia de Friedreich.
• Monitorizar el tratamiento con Idebenona y valorar la evolución de la enfermedad mediante parámetros clínicos y bioquímicos.
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MATERIAL Y MÉTODOS
• 10 pacientes pediátricos (4 niños y 6 niñas; 8-18 años).
Rango de repeticiones GAA : 582-830.
• 14 adultos (7 hombres y 7 mujeres; 18-46 años).
Rango de repeticiones GAA : 600-1115.
* Consentimiento informado antes del inicio del estudio.
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• Dosis de Idebenona:
– Pacientes pediátricos:
• 18 meses iniciales: 5mg/Kg/día.
• 3 años y 6 meses: 10mg/Kg/día.
– Pacientes adultos:
• Inicio 1º año: 5mg/Kg/día.
• 2º año: 10mg/Kg/día.
• 3º año: 20mg/Kg/día.
• Controles: pacientes pediátricos se controlaron cada 3 meses
durante 5 años y los adultos se controlaron 1 vez por año,
durante 3 años.
MATERIAL Y MÉTODOS - Protocolo
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ESTUDIOS CARDIOLÓGICOS
(ecocardiograma):
Fracción acortamiento
Fracción de inyección
Grosor de la pared posterior y del septum
Índice de masa ventricular
Protocolo - Monitorización Clínica
La EVOLUCIÓN NEUROLÓGICA: escala ICARS
(International Cooperative Ataxia Rating Scale) y
registro de vídeo:
Postura y marcha (0-34 ptos)
Función cinética (0-52 ptos)
Lenguaje (0-8 ptos)
Movimientos oculares (0-6 ptos)
*A mayor puntuación, mayor severidad.
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• Monitorización de la Idebenona mediante HPLC con detección
electroquímica.
• Otros parámetros bioquímicos: tocoferol, retinol, Q10, selenio,
zinc, enzimas antioxidantes y marcadores de daño oxidativo
(malonaldehido).
Protocolo - Monitorización Bioquímica
mV
0.00
500.00
1000.00
Minutes
1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 11.00 12.00 13.00 14.00 15.00 16.00 17.00
3.73
2 5.04
6
6.42
6
10.4
27
Idebenona
Metabolitos Idebenona
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Pediatric patients Adult patients Reference values
Plasma idebenone (µmol/L)0.23 (0.07 – 0.91)(10 mg/Kg/day)
0.15 (0.04 – 0.520)(10 mg/Kg/day)
ICARS score(Baseline)
27(6.5 - 68.5)
39(22 – 53)
ICARS score(after 3/5 years)
33(4.5 – 70)
51 *31 – 61
aEF (%) baselineEF (%) 10mg IDBEF (%) 20mg IDB
75 (54 – 88)67 (47 – 85)
69 (55 – 85)65 (57- 77) *
65 (59-75)64 - 83
bFS (%) baselineFS (%) 10mg IDBFS (%) 20mg IDB
40 (26 – 50)36 (26 – 47)
38 (27 – 54)35 (30 – 45) *35 (31 – 44)
28 - 44
cSP (mm) baselineSP (mm) 10mg IDBSP (mm) 20mg IDB
9.6 (7 – 12.5)10.7 (7 – 14)
13 (10 – 17)13.4 (9 – 19)
12.8 (10 – 15)7.5 - 11
dPW (mm) baselinePW (mm) 10 mg IDBPW (mm) 20 mg IDB
10 (8 – 14)10 (7 – 12)
12 (9 – 15)12 (9 – 15)
11.4 (10 – 14)7.5 - 11
Male Female Male Female
eLVMI (g/m2) baselineLVMI (g/m2)
10 mg IDBLVMI (g/m2)
20 mg IDB
n.a.n.a.
117(98-147)
98(70-122)
97(± 14)
82(± 13)
116(103-156)
100(67-126)
115(99-140)
102(78-123)
Resultados de escala ICARS, datos ecocardiográficos y niveles de idebenona en plasma en pacientes pediátricos y adultos (rango y media)
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• Sin correlación entre las concentraciones de Idebenona y la puntuación en ICARS y/o resultados ecocardiográficos.
Resultados de escala ICARS, datos ecocardiográficos y niveles de idebenona en plasma en pacientes pediátricos y adultos
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RESULTADOS ICARS
0
10
20
30
40
50
60
70
5 years of follow-up
ICA
RS
scor
es
0
10
20
30
40
50
60
70
3 years of follow-up
ICAR
S sc
ore
Pacientes pediátricos Adultos
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• ICARS basal se correlacionó con la edad y con el número de repeticiones.
• En pacientes pediátricos, no se observaron diferencias significativas entre ICARS basal y el ICARS al final de los 5 años de tratamiento.– En 5 casos aumentó la puntuación ICARS después de los
5 años.
– Los otros 4 pacientes no sufrieron variaciones significativas en la escala ICARS y 1 caso mejoró la puntuación.
*el ICARS bajó inicialmente durante el 1º año (casi todos pre-pruberal)
• En adultos, la puntuación ICARS aumentó en todos ellos.
RESULTADOS ICARS
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• En situación basal, existe relación entre datos ecocardiográficos y la edad de los pacientes.
• Los pacientes pediátricos no mostraron diferencias en ninguno de los parámetros cardiológicos entre el inicio y el final del tratamiento:– 2 de 10 empeoraron su función diastólica– 3 de 10 presentaron una ligera miocardiopatía hipertrófica.
• En adultos, la función diastólica disminuyó significativamente después del tratamiento con 10mg/Kg/día de idebenona.
• No se observaron diferencias al aumentar la dosis a 20mg/Kg/día.
• No se modificó la miocardiopatía hipertrófica durante el seguimiento del tratamiento (8 de 14).
RESULTADOS CARDIOLÓGICOS
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CONCLUSIONES
• En los pacientes pediátricos, el ICARS bajó inicialmente durante el
1º año (casi todos pre-pruberal) aunque continuó estable sólo en 5
de 10 pacientes al final del estudio.
• Neurológicamente todos los pacientes adultos empeoraron.
• Los pacientes en edad pediátrica mostraron una mejoría o
disminución del avance de su enfermedad a nivel cardíaco
(manteniéndose algunos dentro de la normalidad).
• Los adultos mostraron una estabilización cardíaca tras aumentar la
dosis a 20 mg/kg/día.
• Monitorización de idebenona en plasma los valores de idebenona
no se correlacionan con las medidas neurológicas ni cardiológicas.
Útil para establecer un rango de concentraciones terapéuticas.
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Resultados del efecto del Deferiprone en pacientes con
Ataxia de Friedreich
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• 22 pacientes: 13 mujeres y 9 hombres.
• Todos cumplían los criterios de inclusión:
- Diagnóstico genético confirmado.
- Tratamiento previo con Idebenona.
- Las participantes mujeres no embarazadas.
* Consentimiento informado antes del inicio del estudio.
MATERIAL Y MÉTODOS
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XXXX O M
1 M 2 M 3 M 4 M
5 M
6 M
7 M 8M 9 M 11 M 12 M
IDEDEBENONA
DEFERIPRONE
EXAMEN FÍSICO
EKG
BIOQUÍMICA
HEMOGRAMAESTUDIO FE
XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX
ECOCARDIOGRAMA
ICARS
RM CEREBRAL
CONTROL EFECTOS 2OS
Protocolo
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ESTUDIOS CARDIOLÓGICOS
(ecocardiograma):
Fracción acortamiento
Fracción de inyección
Grosor de la pared posterior y del septum
Índice de masa ventricular
Protocolo - Monitorización Clínica
La EVOLUCIÓN NEUROLÓGICA: escala ICARS
(International Cooperative Ataxia Rating Scale) y
registro de vídeo:
Postura y marcha (0-34 ptos)
Función cinética (0-52 ptos)
Lenguaje (0-8 ptos)
Movimientos oculares (0-6 ptos)
*A mayor puntuación, mayor severidad.
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Protocolo - Monitorización Clínica• RESONANCIA CEREBRAL con medición de los depósitos de Fe en cerebro, cerebelo y bulbo.
• Registro de EFECTOS SECUNDARIOS.
* ESTUDIOS ESTADISTICOS para comparar los datos evolutivos: test de WILCOXON
Bodaaert, 2007
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EFECTOS SECUNDARIOS
• Náuseas – Vómitos - Dolor abdominal - Dolor articular
• Neutropenia: 2 pacientes
Disminución de las reservas de hierro
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EVALUACIÓN NEUROLÓGICA : ICARS Total
Estables con una ligera tendencia a aumentar
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EVALUACIÓN NEUROLÓGICA: ICARS por Edad
< 13 AÑOSGrupo 3
13 - 18 AÑOSGrupo 2
> 18 AÑOSGrupo 1
Estables con una ligera tendencia a aumentar
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EVALUACIÓN NEUROLÓGICA: ICARS- Deambulación
Total de pacientes
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EVALUACIÓN NEUROLÓGICA: ICARS- Deambulación
> 18 AÑOS 13 - 18 AÑOS < 13 AÑOS
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EVALUACIÓN NEUROLÓGICA:ICARS FUNCION CINÉTICA
FUNCION CINÉTICA TOTAL
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EVALUACIÓN NEUROLÓGICA: ICARS- FUNCION CINÉTICA
> 18 AÑOS 13 - 18 AÑOS < 13 AÑOS
![Page 34: MONITORIZACION CLINICA, BIOQUIMICA Y RADIOLOGICA EN LA ATAXIA DE FRIEDREICH Y EN LA ATAXIA POR DEFICIENCIA DE COQ Dra. Pineda, Dra. Aracil, Dra. O’Callaghan.](https://reader035.fdocumento.com/reader035/viewer/2022081520/5665b4e61a28abb57c94979f/html5/thumbnails/34.jpg)
EVALUACIÓN CARDIOLÓGICA
GROSOR DEL SEPTO INTERVENTRICULAR INDICE DE MASA MUSCULAR DEL V.I.
Disminución del grosor Tendencia a disminuir
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RESONANCIA CEREBRAL - Medición del Hierro
DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE HIERRO DE FORMA SIGNIFICATIVA EN EL NUCLEO DENTADO DEL CEREBELO
• Núcleo Dentado disminuyó el valor de hierro en 14 de 16 pacientes.
• Putamen el valor de hierro bajó en 12 pero subió en 4 (no es estadísticamente significativo).
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CONCLUSIONES
• No existieron efectos secundarios severos excepto 2 casos de
neutropenia (sólo 1 de ellos severa).
• Se han monitorizado otros elementos ( cobre, zinc, selenio,
manganeso); los valores se han mantenido dentro de la
normalidad.
• Hemos evidenciado mejoría en la función cinética
(manipulacion).
• Se ha observado una disminución del grosor del septo
interventricular y tendencia a disminuir el índice de grosor del
ventrículo izquierdo.
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CONCLUSIONES
• Las concentraciones de hierro en el núcleo dentado del cerebelo
han disminuido significativamente.
• Las concentraciones de hierro en el putamen del cerebro han
disminuido.
• Se precisa más tiempo para conocer en que pacientes puede
ser mas efectiva esta pauta de tratamiento
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Ataxia por Déficit de Coenzima Q10. Evaluación de la suplementación en
pacientes pediátricos.
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Deficiencia Primaria de CoQ10 - Fenotipos
• Encefalomiopatía con Mioglobinuria recurrente (Ogasahara, 1989).
• Forma Multisistémica del Lactante: nistagmus, miopía bilateral, retinitis pigmentaria, sordera, fallo renal (Rahman2001).
• Ataxia con atrofia de Cerebelo (Musumeci, 2001).
• Síndrome de Leigh con retraso crecimiento, ataxia y sordera (Van Maldergem, 2002).
• Forma Miopática (Aure, 2004).
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Respuesta al tratamiento con CoQ10
• Estudios previos describen respuestas variables al tratamiento con CoQ10 en pacientes con Ataxia por Déficit de CoQ10.
Objetivos • Evaluación de la respuesta al tratamiento con CoQ10 en 7
pacientes con Ataxia por Déficit de CoQ10 en músculo y/o fibroblastos y en 7 pacientes con Ataxia SIN Déficit de CoQ10.
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• Muestra: 14 pacientes con ATAXIA CEREBELOSA CONGÉNITA.
• Estudios de ATAXIAS de Friedreich, déficit de VitE, Ataxia-Telangiectasia, … negativos.
• Valores de CoQ10 en músculo y fibroblastos: 7 pacientes con Déficit de CoQ10 en fibroblastos y en músculo GRUPO 1 y 7 pacientes SIN Déficit de CoQ10 GRUPO 2.
• Estudios de genes COQ2, PDSS1, PDSS2 y CABC1(COQ8).
Material y métodos
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• Tratamiento: 30 mg/Kg/día CoQ10 oral (3 veces /día).
• Seguimiento durante 2 años. Controles: basal y cada 6 meses con:– Examen Neurológico – ICARS (International Cooperative
Ataxia Rating Scale) Postura y deambulación / Función cinética / Habla – disartria / Movimientos óculomotores.
– Registro de vídeo.– RM cerebral basal y a los 12 meses.– Monitorización de niveles de CoQ10 en sangre (en ayunas).
PROTOCOLO
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Resultados – Estudio Genético
• Estudio de COQ2, PDSS1, PDSS2 y CABC1 1 mutación en el caso 2 heterocigoto para la mutación p.L609V (c.1825C>G) en CABC1.
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Resultados – ICARS
Grupo 1
• Todos los casos presentaron mejoría a partir del 6º mes. • Reducción significativa del ICARS Total (p=0.018),
postura y deambulación (p=0.017) y función cinética (p=0.042).
Grupo 2
• Un caso clara mejoría, 3 leve mejoría y 3 empeoramiento. • No diferencias significativas del ICARS Total (p=0.343).
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0
5
10
15
20
25
Age ICARSBas
ICARSpost
CoQvalues
PostureBas
PosturePost
KineticBasal
KineticPost
Clinical data
Sco
res
Group 1
Group 2
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Resultados – ICARS GRUPO 1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Baseline 6 months 12 months 24 months
ICA
RS
Sco
re
Case 1
Case 2
Case 3
Case 4
Case 5
Case 6
Case 7
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0
5
10
15
20
25
30
35
40
Baseline 6 months 12 months 24 months
ICA
RS
Scor
e
Case 8
Case 9
Case 10
Case 11
Case 12
Case 13
Case 14
Resultados – ICARS GRUPO 2
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Resultados – RESONANCIA MAGNÉTICA
• Grupo 1 Atrofia cerebelosa en todos los pacientes: 4 casos con atrofia severa, 3 casos con atrofia leve moderada.
• Grupo 2 sólo 2 casos mostraron atrofia cerebelosa leve – moderada. Resto RM con cerebelo normal.
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Case 2
Case 6
Case 14
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Comentarios• A pesar de ser un grupo seleccionado de pacientes con ataxia congénita
muy sugestivo de déficit primario de CoQ10, sólo se ha hallado en 1 de 7 pacientes una mutación en el gen CABC1.
• Respuesta positiva a partir de los 6 meses de tratamiento a dosis de 30 mg/Kg/día.
• Mejoría significativa en ICARS postura / deambulación y función cinética.
• La edad y la puntuación en la Escala de ICARS al inicio del tratamiento NO parecen modificar la respuesta al tratamiento con CoQ10.
• La severidad de la atrofia del cerebelo en la RM podría condicionar la respuesta al tratamiento por nuestra experiencia.
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Conclusiones
• La respuesta al tratamiento apoya el diagnóstico de déficit de CoQ10 demostrado bioquímicamente en músculo y fibroblastos.
• Debido a la dificultad del diagnóstico genético (18 genes conocidos) la respuesta al tratamiento es una herramienta útil para el diagnóstico de Déficit de CoQ10.