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MONITORIZACIÓN DE ANTIEPILÉPTICOS

DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

SERVICIO DE FARMACIA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

SERVICIO DE FARMACIA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

Mª José García SánchezDolores Santos Buelga

Miguel

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Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica María José García Sánchez Dolores Santos Buelga

Contenido CONSIDERACIONES GENERALES 5

FENITOÍNA 6

Formas farmacéuticas disponibles: 6

Absorción vía oral 6

Factores que afectan la absorción 6

Distribución 7

Factores que afectan a la unión a proteínas plasmáticas 7

Situaciones en las que el volumen de distribución está incrementado 7

Eliminación 8

Población adulta 9

Población pediátrica 9

Interacciones con otros fármacos 9

Situaciones especiales 10

Margen terapéutico 11

Dosificación 12

Dosis de choque 12

Dosis de mantenimiento 12

Cálculo de dosis de fenitoína basado en parámetros poblacionales 13

Monitorización 14

Estimación individualizada de los parámetros y corrección posológica 15

ÁCIDO VALPROICO 17

Formas farmacéuticas disponibles 17

Absorción vía oral 17


Distribución 17

Factores que afectan la distribución (unión a proteínas plasmáticas) 18

Eliminación 21

Factores que modifican la eliminación 22

Inductores del metabolismo de ácido valproico: 22

Inhibidores del metabolismo de ácido valproico: 23

Efecto del ácido valproico sobre otros fármacos 23

Modelo farmacocinético 23


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Dosificación 24

Administración endovenosa 24

Administración oral 25

Monitorización 25

Razones que justifican la monitorización de ácido valproico 25

Recogida de datos 26

Tiempo de muestreo 26

Criterios de cumplimiento 26

Estimación individualizada de parámetros y corrección posológica 26

Monitorización de concentraciones libres 27

Tratamientos de intoxicaciones 27

Modelos de población para ácido valproico 27

LAMOTRIGINA 29

Farmacocinética 29

Factores que modifican la farmacocinética: 29

Dosificación 30


Técnicas analíticas 30

Utilidad de la monitorización 30

Dosificación 30

CARBAMAZEPINA 31


Absorción. Vía oral 31

Factores que modifican la absorción 31

Distribución 31

Factores que modifican la distribución 31

Eliminación 32

Factores que afectan la eliminación 33


Dosificación 35

Monitorización de carbamazepina 35

Razones que justifican la monitorización 35


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FENOBARBITAL 37


Absorción. Vía oral 37

Absorción. Vía intramuscular 37


Distribución 38

Factores que afectan la distribución 38

Eliminación 38

Factores que afectan la eliminación 38


Dosificación 43

Iniciación de la terapia 43

Monitorización de fenobarbital 43

Razones que justifican la monitorización 43




Tratamiento de intoxicaciones 44

MONITORIZACIÓN DE OTROS ANTIEPILEPTICOS 45

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS ENTRE ANTIEPILÉPTICOS. 46

SITUACIONES EN LA QUE ESTA INDICADA LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS 47

VENTAJAS DERIVADAS DE LA MONITORIZACIÓN DE ANTIEPILÉPTICOS 47

BIBLIOGRAFÍA

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CONSIDERACIONES GENERALES

Actualmente el papel de la monitorización (TDM) de fármacos antiepilépticos tiene como objetivo identificar concentraciones óptimas en cada paciente y así establecer para él un valor de referencia. La TDM de estos fármacos ha evolucionado desde considerar un margen terapéutico en la población general a identificar una concentración diana para el paciente individual (Anderson, 2008). No obstante la relación concentración/respuesta no siempre es estable en el tiempo para un mismo paciente, ya que cambios en su estado, patologías concomitantes, cambios en la unión a proteínas, interacciones con otros fármacos,… pueden modificar esta relación.

Margen de Referencia (MR): margen de concentraciones plasmáticas de fármaco en el que la mayoría de los pacientes obtiene el efecto terapéutico deseado con una mínima incidencia de efectos adversos.

Margen terapéutico (MT): margen de concentraciones plasmáticas de fármaco en el que un paciente obtiene la mejor respuesta terapéutica. Este MT puede variar de unos pacientes a otros y aunque la mayor parte de las veces estará dentro o muy próximo al MR, existirán pacientes con beneficio terapéutico óptimo a concentraciones plasmáticas fuera del MR y otros que presenten efectos adversos con concentraciones dentro del MR.

Miguel

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FENITOÍNA

Formas farmacéuticas disponibles:

Cápsulas: Epanutín® (sal sódica, 100 mg)

Comprimidos: Neosidantoína® (sal sódica, 100 mg)

Sinergina® (forma ácida, 100 mg)

Suspensión: Epanutín® (forma ácida, 25 mg/mL)

Inyectables iv: Fenitoína Rubió® (sal sódica, propilenglicol, pH=12, solubilidad 50mg/ml)

Fosfenitoína (administración IV e IM, profármaco (t1/2 = 15 min); 1,5 mg 1 mg de fenitoína sódica), > coste.

Absorción vía oral

Ácido débil (pk=8,3)

Solubilidad en agua 14 mg/L

Fracción de dosis biodisponible: 0,85 (0,7-1,0)

Factor sal sódica: 0,92

Cinética de absorción de orden cero (saturable, no lineal): 50mg/h

Tiempo para alcanzar concentraciones máximas (Tmax), vía oral: 3-12 h

tmax dependiente de la dosis:

____________________________

Dosis (mg) tmax (h) ____________________________ 400 8,4 800 13,2 1000 24 1600 30 _____________________________

Circulación enterohepática (picos secundarios)

Formas comerciales no intercambiables (Bioequivalencia)

Factores que afectan la absorción

La biodisponibilidad se reduce en ciertos trastornos gastrointestinales asociados con un aumento en la motilidad gástrica: diarreas, síndrome de malabsorción, resección gástrica y especialmente cuando el paciente recibe nutrición enteral.

La absorción disminuye en presencia de carbón activado y de antiácidos.

Miguel

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Distribución

Equilibrio de distribución (administración iv): 2h

Tiempo de acceso a cerebro (administración iv): 10 min

Concentración en cerebro: similar o superior al plasma

Volumen aparente de distribución: 0,65 L/kg

Unión a proteínas: 90%

Factores que afectan a la unión a proteínas plasmáticas

HIPOALBUMINEMIA DEPLAZAMIENTO POR COMPONENTES ENDÓGENOS

DESPLAZAMIENTO POR COMPONENTES EXÓGENOS

Insuficiencia hepática

Síndrome nefrótico

Embarazo (3º trimestre)

Fibrosis cística

Quemados

Politraumatizados

Malnutrición

Ancianos

Hiperbilirrubinemia (>2 mg/dl)

Ictericia

Insuficiencia hepática

Insuficiencia renal

Warfarina

Ácido valproico*

> 2 g/dl aspirina

AINES con alta capacidad de unión a la albúmina (Ibuprofeno)

Heparina

Sulfamida

Fenilbutazona

*DFHlibre = (0,095+0,001.CpVAP). CpDFH (Kerrick, 1995)

Situaciones en las que el volumen de distribución está incrementado

Insuficiencia renal: 1,4 L/Kg

Insuficiencia hepática: 0,97 L/Kg

Obesidad: Vd = 0,7 L/Kg (PI + 1,33 (PT-PI)

PI: Peso ideal (Kg)

PT: Peso total (Kg)

Pediatría:

0,95 L/Kg (niños < 5 semanas)

0,77 L/Kg (niños > 5 semanas y ≤ 2 años)

Hombres: PI (Kg) = 50 + 2,3Altura (cm)

2,54- 60

Mujeres: PI (Kg) = 45 + 2,3Altura (cm)

2,54- 60

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Eliminación

Biotransformación: 70-90%, hidroxilación (≠CYP2C9 (80%) y CYP2C19 (20%)

o Proceso saturable (aclaramiento y vida media no son constantes)

Excreción renal del 1 a 5 %.

Autoinducción

La velocidad de eliminación puede ajustarse a la ecuación de Michaelis-Menten:

Vmax: máxima velocidad de eliminación (mg/día o mg/kg/día)

Km: constante de Michaelis (concentración a la cual la velocidad es la mitad de Vmax, mg/L).

C: concentración plasmática del fármaco.

En situación de estado de equilibrio la velocidad de eliminación (-dC/dt) se hace igual a la velocidad de

administración (Dosis/intervalo de dosificación: D/ ):

Css: concentración de fármaco en el estado de equilibrio.

La relación entre Css y D/ es de tipo hiperbólico (cinética no lineal):

La Vmax no se incrementa proporcionalmente con el peso, sino que aumenta con el peso elevado a la potencia 0,7, que se corresponde aproximadamente al área de superficie corporal (programa PKS).

Figura: Relación entre concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio y dosis diaria de fenitoína en 6 pacientes diferentes (datos propios).

-dC

dt=

Vmax . C

Km + CCL =

Vmax

(Km+C)

D=

Vmax . Css

K m + Css

Css

=Km . D/

Vmax - D/

Miguel

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Población adulta

Vmax: 6 mg/kg/día (1,5-14); CV=50%

Km: 5,7 mg/L (1-15); CV= 30%

Población pediátrica

Tomado de Suzuki et al. 1994

Niños de 6 meses a 6 años: Vmax: 12 (10-13) mg/kg/día

Niños de 7 a 16 años: Vmax: 9 (8-10) mg/kg/día

Niños de 6 meses a 16 años Km: 4 (2-13) mg/L no relación con la edad

Figura. Relación entre los parámetros de Michaelis-Menten, Km y Vmax y la edad en niños que reciben tratamiento con fenitoína en monoterapia (n=22) y en politerapia (n=14).

Interacciones con otros fármacos

Inhibidores del metabolismo de fenitoína (aumenta Km):

Cimetidina Amiodarona Alopurinol Clorpromazina Imipramina Isoniazida Metronidazol Omeprazol Acido valproico Carbamazepina Progabide Anticoagulantes orales Ranitidina Sulfamidas Antiinflamatorios no esteroideos Sulfamidas Felbamato

Inductores del metabolismo de fenitoína (aumenta Vmax):

Carbamazepina Rifampicina Ácido fólico Alcohol Dexametasona Fenobarbital Clonazepam Diazepam Clordiazepóxido Nitrofurantoína Vigabatrina reduce las concentraciones de fenitoína, más del 20 % (mecanismo desconocido).

*Los incrementos en Vmax se traducen en una proporción de reducción de Css

superior a la proporción de incremento de Vmax. Sin embargo, para un régimen dado, un incremento de Km se traduce en un incremento proporcional en la concentración.

Miguel

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Fenitoína induce el metabolismo de:

Carbamazepina Fenobarbital Ciclosporina Tacrolimus Warfarina

Situaciones especiales

Embarazo: Aumento del aclaramiento, del volumen de distribución y de la fracción libre; descenso de las concentraciones plasmáticas (aumento del agua corporal)

Pacientes críticos y con SIDA: Elevada variabilidad interindividual y aumento de la fracción libre

Insuficiencia hepática: efecto muy variable y difícil de predecir exactamente.

Tabla: Escala de Child-Pugh para pacientes con insuficiencia hepática.

TEST/SÍNTOMA PUNTUACIÓN: 1 PUNTUACIÓN: 2 PUNTUACIÓN: 3

Bilirrubina total (mg/dL)

Albúmina sérica (g/dL)

Tiempo de protrombina (retraso en segundos respecto al control)

Ascitis

Encefalopatía hepática

< 2,0

< 4

< 4

Ausente

No

2,0-3,0

4-6

4-6

Ligera

Moderada

> 3,0

> 6

> 6

Moderada

Severa

Puntuación > 8 implica un descenso entre el 25 a 50% de la dosis diaria inicial de fenitoína. TDM es necesaria.

Polimorfismo genético en CYP2C9/CYP2C19

Análisis poblacional con NONMEM: 5 genotipos (G1 a G5), nº pacientes 169. Parámetros medios (Hung, 2004)

GRUPO Km (mg/L) Vmax (mg/kg/d) Dosis (mg/kg/d)

G1 8,15 10,01 5,5-7

G2 9,03 9,77 5-7

G3 9,38 9,18 5-6

G4 10,38 6,31 3-4

G5 15,63 5,43 2-3

Miguel

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Figura.- Relación entre la dosis diaria de fenitoína y la Css con respecto a 5 grupos de genotipos CYP2C9/CYP2C19. Las dosis

recomendadas para los grupos G1(——), G2(........), G3 (- - - - -), G 4 (-..-..-) y G5(-----) se recogen el table anterior. El modelo poblacional se comprobó en algunos pacientes como se muestra en la figura: G1 ([círculo negro]), G2 ([círculo blanco]), G3 ([triángulo negro]), and G4

([triángulo blanco]). (Hung, 2004)

Margen terapéutico

El margen terapéutico habitualmente aceptado para DFH está comprendido entre 10 y 20 mg/L, aunque ciertas formas leves de epilepsia pueden controlarse con concentraciones entre 5 y 10 mg/L. Algunos efectos adversos que afectan al SNC (nistagmus, ataxia, disminución de la capacidad mental, etc.) generalmente se correlacionan con las concentraciones plasmáticas del fármaco; por el contrario, otros tales como la hiperplasia gingival, deficiencia de folato o neuropatías periféricas parecen ser independientes de dichas concentraciones.

En condiciones normales las concentraciones totales constituyen un fiel reflejo de las libres, cuyo margen terapéutico es de 1-2 mg/L. No obstante, en ciertas situaciones, como la insuficiencia renal y alteraciones en la albúmina, se produce un aumento de la fracción libre que da lugar a un descenso de las concentraciones totales del margen terapéutico (programa PKS).

Figura.- Margen terapéutico de concentraciones plasmáticas de fenitoína en función del grado de insuficiencia renal. Aclaramiento de creatinina en Grupo I:>80mL/min; Grupo II: 50-79 mL/min;Grupo III:10-24 mL/min; Grupo IV: < 10 mL/min (Liponi et al, 1984).

Miguel

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______________________________________________________________________

Margen terapéutico de concentraciones plasmáticas totales de fenitoína

______________________________________________________________________

Adultos y niños 10-20 mg/L Neonatos y niños menores de 3 meses 6-14 mg/L Uremia o hipoalbuminemia severas 5-10 mg/L Uremia e hipoalbuminemia severas 3-7 mg/L Trastornos hepáticos 7-14 mg/L Hepatitis viral aguda 8-16 mg/L ______________________________________________________________________

Dosificación

Dosis de choque

Para un individuo de 70 kg y Vd de 0,65 L/kg la D* será aproximadamente 14mg/kg o 1000mg. Por vía endovenosa debe administrarse lentamente para evitar la cardiotoxicidad asociada al propilenglicol. Por vía oral debe administrarse dividida en dosis de 200 a 400 mg a intervalos de 2 o 3 horas para evitar trastornos gastrointestinales asociados con dosis altas del fármaco, algunos estudios han señalado segura y eficaz una única dosis de choque por vía oral. Si se requieren concentraciones terapéuticas de forma rápida es mejor recurrir a la administración endovenosa.

La administración a través de sonda nasogástrica no debe superar 150 mg de dosis

Dosis de mantenimiento

En función de los parámetros establecidos en cada subgrupo de población pueden establecerse "a priori" las dosis necesarias para alcanzar concentraciones terapéuticas.

La siguiente tabla es orientativa de las pautas de dosificación en diferentes grupos de pacientes:

______________________________________________________________________

Población Dosis de mantenimiento Intervalo posológico ______________________________________________________________________ Adultos 5-7 mg/kg/día 12 (8, 12 y 24) horas Niños < 3 meses 3-5 mg/kg/día 8 horas Niños 6meses-6años 5-15 mg/kg/día 12 (8 y 12) horas Embarazo 5-15 mg/kg/día 12 (8 y 12) horas ______________________________________________________________________

D* =Vd . Cdeseada

F.S

D=

Vmax . Css

K m + Css

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Debido a su cinética no lineal de carácter saturable los incrementos en la dosis deben realizarse en fracciones moderadas (25 o 50 mg)

Cálculo de dosis de fenitoína basado en parámetros poblacionales

http://www.globalrph.com/cgi-bin/phenytoin.cgi

Factores incluidos en la dosificación, Sexo, Peso, Altura, Edad (< 65 años), vía de administración (oral o IV), Aclaramiento de creatinina y Albúmina

Phenytoin Dosing Calculator

Patient Name: ASM

Floor:

Age 45

Weight 85 Kilograms

Height 165 Centimeters

Sex Female

Current albumin level: 2

(mg/dl)

What is the current phenytoin level if available? 14

(mcg/ml)

Dosage form used for maintenance dose: Capsules or IV

Estimated creatinine clearance: CRCL > 25 ml/min

Compute

Computer Generated Values

IBW (kg): 57.0 Dosing wt (kg): 68.2

Recommended loading dose for patient not currently receiving phenytoin: 10 mg/kg: N/A 15 mg/kg: 20 mg/kg:

Recommended total daily maintenance dose (mg): Range: (273 mg) to (409 mg) Normally given in divided doses q8-12h. (Note: Use lower end of the range in patients with renal insufficiency or with low albumin levels)

Corrected level based on serum albumin: 28.0 (Correction based on the Sheiner-Tozer Method: Adjusted phenyoin concentration = Measured total concentration / [ (0.2 x albumin) + 0.1] )

Dose needed to increase level to therapeutic range if a sub-therapeutic level is entered above. (Dosages are based on a Vd of 0.7 L/kg. The corrected

level above isused as a starting point. Dosages below are in milligrams). Target

12 mcg/ml: 0 15 mcg/ml: 0 17 mcg/ml: 0

Loading regimen omitted -Patient is currently receiving phenytoin (a level is reported above).

http://www.globalrph.com/cgi-bin/phenytoin.cgi

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Monitorización

Razones que justifican la monitorización de fenitoína

o Estrecho margen terapéutico.

o Cinética no lineal, dosis dependiente.

o Gran variabilidad interindividual en la cinética de disposición.

o Uso clínico en tratamientos profilácticos.

o Presencia de factores fisiopatológicos e interacciones que afectan su cinética de disposición.

Recogida de datos

o Datos demográficos del paciente: edad, sexo, peso...

o Historia de dosificación con fenitoína y otros fármacos asociados.

o Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina, albúmina sérica, función hepática

o Cumplimiento

o Otros factores fisiológicos (embarazo, obesidad…) o patológicos (SIDA, neoplasias…).

Tiempo para alcanzar el equilibrio

Para Km= 2mg/L y Vd=50 L el tiempo necesario para que una concentración observada represente el 90 % del valor del ss tras la administración de un determinado régimen posológico es:

Figura: Evolución de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, en un estudio simulado, tras la administración por perfusión endovenosa continua de 300, 350, 400 y 425 mg/día en un paciente (Km=4mg/L;Vmax=500mg/día;Vd=50 L), alcanzando concentraciones de equilibrio de 6, 9,3, 16 y 22,7 mg/L. Las flechas indican los tiempos requeridos para alcanzar el 90% del estado de equilibrio (adaptada de Rowland and Tozer, 1985).

t90%=Km . Vd

(Vmax - S.F. D/ )2

(2,3 . Vmax - 0,9 S.F. D/ )

t90%=(115 + 35.C) . C

S.F. D/

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Tiempo de muestreo

o Tratamientos de urgencia: en los 2 a 3 días del inicio de la terapia y una vez por semana hasta conseguir concentraciones terapéuticas y estables.

o Tratamientos crónicos instaurados: a intervalos de 3 a 12 meses.

Se recomienda obtener las concentraciones al final del intervalo posológico (Cssmin). Si la

administración es oral, el tiempo de muestreo no es crítico, ya que la lenta absorción minimiza las fluctuaciones entre concentraciones máximas y mínimas.

Estimación individualizada de los parámetros y corrección posológica

Programas informáticos: algoritmos BAYESIANOS (parámetros PK de población)

o PKS ( Abbott Diagnostic)

o CAPCIL Pharmacokinetic System Inc

o Aemonit (Salamanca-Valladolid): sólo situación de equilibrio.

PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS DE POBLACIÓN

o Adults

- Vozeh S. Et al. Intravenous phenytoin loading in patientes after neurosurgery and in status epilepticus: A population pharmacokinetic study. Clin Pharmacokin. 1988.14:122-128.

- Information: 122 plasma concentrations from 49 patients

- Variables tested: age, sex, body weight, plasma albumin, renal function

- Software: NONMEM

- Parameters estimated: Vd and intraand interpatient variability

- Model: Michaelis-Menten

- Km = 5.7 mg/L; CV = 50% (Grasela et al. 1983)

- Vmax = 32.4.(TBW)0.6; CV = 20 % (Grasela et al. 1983)

- Vd = 1.0 0.04 L/Kg (estimate SE); CV = 23.0 6.0 %

- Residual and intraindividual variability (expressed as ED) = 0.65 0.06 mg/L

o Adult and paediatric(Japanese)

- Yukawa E et al. Population pharmacokinetics of phenytoin from routine clinical data in Japan. J Clin Pharm Ther. 1989, 14:71-77.

- Information: 505 steady-state plasma concentrations from 220 out-patients

- Variables tested: age, bodyweight and dosage form

- Software: NONMEM

- Model: Michaelis-Menten

- Vmax(mg/day/standar individual) = 369.(TBW/60)0.55

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- Km (mg/L) = 3.67.A

- A = 1 if age 15 and A = 0.84 if age < 15

- F = BA

- BA = 1 for tablet and BA = 0.89 for powder

o Adults (black and coloured)

- Valodia P. Et al. Factors influencing the population pharmacokinetic parameters of phenytoin in adult epileptic in South Africa. Ther Drug Monit,1998;21(1):57-62.

- Information: 853 data points from 332 black and colored epileptic patients.

- Variables tested: age, body weight, race and smoking.

- Software: NONMEM

- Model: Michaelis-Menten and parallel first order elimination

- Vmax (mg/day) = (3.86*WT +112.0) RACE*SMK*AGE + 1

- Km (mg/L) = 7.45 + 2

- Cl(mg/h) = 2.31+ 3

- Where RACE = 1.10 in colored, otherwise = 1

- SMK = 1.16 if smoker, otherwise = 1

- AGE = 0.88 if 65 years, otherwise =1

- Vmax, Km and Cl interindividual variability were 12.5, 67.9 and 43,3 % (expressed as a percentage coefficient of variation) respectively.

o Adult (japanese)

- Odani A et al. Population pharmacokinetics of phenytoin in Japanese patients with epilpsy: analysis with a dose-dependent clearance model. Biol Pharm Bull. 1996; 19 (3);444-8.

- Information: 531 data points from 116 epileptic patients

- A power function of body weight to adjust Vd and Vmax was estimated to be 0.463

- Km appeared to be 16% increases in patients receiving zonisamide concurrently.

o Pediatrics (chinesse)

- Wang J, Liang WQ, Wu JJ. Population pharmacokinetics of phenytoin in pediatric patients. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2003 Feb;32(1):46-50.

- Information: 43 epileptic children

- Monotherapy: Km = 2.78 mg/L; Vmax = 9.8 mg/kg/d

- Coadministration with Phenobarbital or clobazan: Km = 3.24 mg/L; Vmax = 9.2 mg/kg/d

Miguel

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ÁCIDO VALPROICO

Formas farmacéuticas disponibles

Comprimidos gastrorresistentes 200 y 500 mg (Depakine®)

Comprimidos de liberación controlada 300 y 500 mg (Depakine Crono®)

Cápsulas de liberación controlada 150 y 300 mg (Milzone )

Granulado en sobres 500 mg (Milzone )

Solución 200 mg/ml (Depakine®)

Inyectable 400 mg (Depakine® inyectable)

Inyectable 500 mg (Milzone )

Absorción vía oral

Sal sódica (pK=4,8; solubilidad en agua elevada)

Factor sal sódica 0,86

Biodisponibilidad 1,00

Tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax):

Solución oral 0,5-1 h

Comprimidos entéricos (tiempo de latencia 2,4 ±1,8h) 2-6 h

Comprimidos de liberación controlada (meseta 10h) 7-14 h


La presencia de alimentos retrasa el tmax pero no modifica la biodisponibilidad.

Distribución

Semivida fase de distribución (admón iv, modelo bicompartimental) 0,53h (dura 4h)

Unión a proteínas plasmáticas (concentración dependiente, saturable) 90-95 %

o Concentración plasmática > 100 mg/L 89-93 %

o Concentración plasmática > 150 mg/L 70 %

Concentración en fluido cerebroespinal (respecto a plasma) 10 %

Concentración en leche materna (respecto a plasma) 0,07 %

Concentración en saliva (respecto a plasma, no buena correlación) 0,4-6 %

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Miguel

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Volumen aparente de distribución:

o Adultos 0,2 (0,1-0,4) L/kg

o Niños (0 a 4 semanas) 0,46 L/Kg

o Niños (4 semanas a 1 año) 0,27 L/Kg

o Niños (1 año a 14 años) 0,24 L/Kg

Factores que afectan la distribución (unión a proteínas plasmáticas)

Concentración de fármaco

Variaciones diurnas (> 2 veces en Flibre y Clp; ácidos grasos)

Modificaciones en la concentración de albúmina:

Enfermedades hepáticas Quemados

Síndrome nefrótico Malnutridos

Embarazo Ancianos

Fibrosis quística Pacientes con traumatismo

Insuficiencia renal (fracción libre 18%)

Insuficiencia hepática (Vd = 0,26 L/Kg)

Cirrosis alcohólica (fracción libre 29%)

Diabetes Mellitus

Embarazo (fracción libre se duplica del 1er al 3er trimestre)

Presencia de sustancias endógenas que compiten por la unión (Ej. bilirrubina)

Presencia de fármacos que compiten por la unión: warfarina, fenitoína, salicilatos, AINES altamente unidos a proteínas plasmáticas.

Figura. Variaciones de la fracción libre de ácido valproico en función de las concentraciones plasmáticas totales (Gómez et al, 1991).

Miguel

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Figura. Fracción libre de ácido valproico obtenida durante la mañana (ayunas) y en la tarde (después de comer) para una concentración plasmática total del fármaco similar (Gómez et al, 1991).

Figura.- Fracción libre media (ff-ave) de ácido valproico frente a concentraciones máximas (Cmax) en pacientes pediátricos tratados en monoterapia y politerapia. (Cloyd et al, 1993)

Figura. Relación entre las concentraciones plasmáticas y las dosis para ácido valproico en pacientes sometidos a tratamiento en monoterapia con este fármaco (Gómez et al, 1991).

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Figura: Relaciones entre las concentraciones totales (____

) y libres (-----) de ácido valproico con la dosis administrada (Bauer, 2001).

Tabla.- Fracción libre (%) de ácido valproico en función de la albúmina (Hermida et al, 1980)

Miguel

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Figura.- Concentraciones normalizadas de ácido valproico predichas en pacientes con diferentes tasas de albúmina (Herida et al, 2005).

El ácido valproico desplaza de su unión a proteínas a benzodiazepinas, fenitoína

Eliminación

Eliminación mayoritaria por metabolismo (glucuronidación, -oxidación y -hidroxilación); menos del 5% de fármaco inalterado en orina. Aclaramiento dependiente de la unión a proteínas.

Los metabolitos insaturados (4-en, 2-en y 2,4-dienos) tienen propiedades antiepilépticas y se consideran hepatotóxicos. Su concentración en plasma es inferior al 5%, pero pueden contribuir al efecto por acumulación selectiva en el cerebro.

Bajo coeficiente de extracción hepática: Aclaramiento depende de la fracción libre o no unida a proteínas plasmáticas.

Aclaramiento (mL/h/Kg) Semivida de eliminación (h)*

Edad Monoterapia Politerapia Monoterapia Politerapia

Adultos 10 (6-12) 15 (10-18) 13 (8-18) 9 (4-12)

RN (<1 mes) 6 (4-18) - 40 (10-67) -

Niños(1m-1 a) 11 - 15 -

Niños (1-14 a) 14±4,7 (5,3-24,5)

Cl*=23,3.e-0,08EDAD

27,7±14,9 (15,7-85,7)

Cl*=44,8.e-0,08EDAD

11,6±6,9 (6,6-19,8) 7,0±2,5 (3,8-10,8)

(Cloyd, 1993)

*Cambia con la concentración

Miguel

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Figura.- Panel derecho: Aclaramiento total de ácido valproico (CL,mL/h/kg) en función de la edad (años) para pacientes tratados en monoterapia (-) y politerapia (---). Panel izquierdo: Aclaramiento intrínseco de ácido valproico (CLint,mL/h/kg) en función de la edad (años) para pacientes tratados en monoterapia (-) y politerapia (---) (Cloyd et al, 1993).

Factores que modifican la eliminación

Disfunción hepática Cl (Cl = 3-4 mL/h/Kg); flibre = 29%; t1/2 = 25 h)

Farmacocinética altamente variable y difícil de predecir

Puntuación Child-Pugh > 8: Reducir dosis entre 25-50%

Ancianos: Cl, ≠ flibre

Embarazo (3º mes): Cl, Ajuste de dosis

Diabetes grave: % U (≠ ácidos grasos)

Interacciones con otros fármacos

Inductores del metabolismo de ácido valproico:

Fenitoína

Carbamazepina (incrementos de dosis del 25 al 50 %) factor de politerapia de 1,44

Fenobarbital y Primidona (incrementos de dosis del 30 al 50 %)

Aciclovir

Lamotrigina

Rifampicina

Miguel

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Figura.- Concentraciones plasmáticas de ácido valproico antes y después de eliminar la carbamazepina del tratamiento en 6 pacientes (Jann et al, 1988).

Interacción con el Meropenem: Reducción muy significativa de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico (puede llegar a ser > 80 %). Mecanismo desconocido. Estudios en animales señalan un incremento en la glucuronidación, acompañado de una inhibición en su hidrólisis, mientras que otros investigadores apuntan a un incremento en la excreción renal del fármaco.

Referencias

Perez Plasencia A, et al.. Med Clin 2004.123(1):38-9

Coves-Orts FJ et al. The Annals of Pharmacotherapy 2005.39:533-537.

Nacarkucuk E. et al. Pediatric Neurology 2004. 31(3): 232-234.

Inhibidores del metabolismo de ácido valproico:

Felbamato (reducción de dosis en un 20%;interacción dosis-dependiente)

Cimetidina

Clorpromacina

Efecto del ácido valproico sobre otros fármacos

El ácido valproico es inhibidor del metabolismo de fenobarbital y lamotrigina y en menor proporción de carbamazepina, clonacepam, primidona, etosuximida, zidovudina, amitriptilina y nortriptilina y aumentando sus concentraciones. Por el contrario, tiende a disminuir las de fenitoína por predominar, sobre el efecto inhibidor, el de competición por la unión a proteínas.

Modelo farmacocinético

Vía endovenosa: Bicompartimental (rápida fase de distribución)

Vía oral: Monocompartimental

Miguel

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Margen terapéutico

El efecto de ácido valproico tarda en manifestarse respecto al momento en que se alcanzan concentraciones terapéuticas, por lo que pueden transcurrir varias semanas hasta que se desarrolle de forma completa la respuesta farmacológica. Asimismo, el efecto persiste durante varios días después de eliminar el tratamiento e incluso cuando las concentraciones plasmáticas estén por debajo de límites detectables.

El margen terapéutico aceptado está comprendido entre 50 y 100 mg/L, aunque algunos pacientes precisan y toleran bien concentraciones de 125 a 150 mg/L para conseguir el control de sus crisis, especialmente en pacientes con crisis parciales complejas.

La toxicidad sobre el SNC (temblor, confusión,...) puede comenzar a manifestarse con concentraciones superiores a 80 mg/L, aunque es más frecuente cuando se superan los 100 mg/L. La ganancia de peso y la alopecia ocurren en un 50% de los pacientes, pero no está clara su relación con la dosis.

Es frecuente la aparición de hiperamoniemia asintomática y se ha relacionado con las concentraciones plasmáticas de fármaco, aunque se presenta con mayor frecuencia en politerapia.

Una elevación de las transaminasas, sin síntomas de disfunción hepática, se produce en el 40 % de los pacientes. Sin embargo las reacciones de hepatotoxicidad muy grave inducidas por ácido valproico tienen una prevalencia de solo 1/10 000, ocurriendo la mayor parte de los casos en niños menores de 2 años que están recibiendo politerapias.

Figura. Influencia del diagnóstico y de la duración del tratamiento con ácido valproico sobre la respuesta obtenida para pacientes con concentraciones plasmáticas superiores a 50 mg/L (datos propios).

Dosificación

Administración endovenosa

Dosis de choque:

Limitada su administración por los efectos irritantes gastrointestinales

D* =Vd x Cdeseada

0,86

Miguel

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Dosis de mantenimiento:

Pautas recomendadas:

D*: Bolus de 3-5 min 15 mg/kg (20 mg/Kg en niños)

Ko: Perfusión continua* (30 min después del bolus) 1 mg/kg/h

* En prematuros y recién nacidos la dosis se divide por 2 o por 3.

Administración oral

Los efectos adversos gastrointestinales (nauseas, vómitos,...) y la somnolencia aconsejan iniciar la terapia con ácido valproico a dosis bajas que se incrementan gradualmente hasta conseguir tolerancia a estos síntomas.

Pautas recomendadas:

______________________________________________________________________ Dosis inicial Dosis de mantenimiento ______________________________________________________________________ Adultos monoterapia 7,5 mg/kg/día 15-30 mg/kg/día Adultos politerapia 15 mg/kg/día 15-45 mg/kg/día Niños monoterapia 10 mg/kg/día 15-60 mg/kg/día Niños politerapia 20 mg/kg/día 15-100 mg/kg/día -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Intervalo posológico: 8,12 y 24 horas

Monitorización

Razones que justifican la monitorización de ácido valproico

Unión saturable a las proteínas plasmáticas.

Gran variabilidad interindividual en la cinética de disposición.

Uso clínico en tratamientos profilácticos

Presencia de factores fisiopatológicos e interacciones que afectan su cinética de disposición

Ko =CL x Cdeseada

0,86

Dm =Cdeseada . Cl .

0,86

Miguel

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Recogida de datos

Funcionalidad hepática.

Efectos adversos: anorexia, somnolencia, molestias gastrointestinales, etc.

Uso concomitante con otros fármacos antiepilépticos o de fármacos altamente unidos a proteínas plasmáticas.

Tiempo de muestreo

Se aconseja obtener las concentraciones de fármaco en estado de equilibrio, el cual, dada la rápida eliminación del fármaco se consigue en los 2 o 3 días siguientes al inicio o cambio de la dosificación.

Debido a que las concentraciones de ácido valproico pueden variar hasta un 100 % dentro del intervalo posológico y que la unión a proteínas está influenciada por la magnitud de la concentración y los ritmos circadianos, las muestras deben ser extraídas siempre al mismo tiempo relativo dentro del intervalo de dosificación. El tiempo óptimo es en el momento previo a la administración de la dosis de la mañana, correspondiendo por tanto a la concentración mínima de equilibrio (Cmin

ss).

La determinación de las concentraciones máximas, dada la amplia fluctuación de los niveles dentro del intervalo podría ser también aconsejable. Sin embargo, la variabilidad en los tiempos para alcanzar estas concentraciones con las distintas formulaciones y hábitos alimentarios, unido al hecho de que las concentraciones altas del fármaco están asociadas a una capacidad saturable de la unión a proteínas plasmáticas, hacen desaconsejable su determinación.

Criterios de cumplimiento

1.Un dato de concentración: Índice nivel/dosis (N/D) 5.2 ± 4.2 mg/L/mg/kg/día

2.Más de un dato de concentración : CV intraindividual de N/D < 20%

Estimación individualizada de parámetros y corrección posológica

*La estimación de los parámetros a partir de las concentraciones determinadas se realiza asumiendo un comportamiento cinético lineal, ya que las concentraciones determinadas al final del intervalo estarán próximas al límite inferior del margen terapéutico y los cambios en las Cmin

ss serán proporcionales a la dosis. En consecuencia un modelo lineal monocompartimental puede utilizarse para describir la Cmin

ss en la mayoría de los pacientes. No obstante, conocer la existencia de la relación curvilínea concentración-dosis implica que, a concentraciones situadas en la zona superior del margen terapéutico, los incrementos en las dosis no provocarán incrementos proporcionales en la concentración total, aunque sí en la concentración libre. Ello puede conducir a que concentraciones totales teóricamente terapéuticas (dentro del margen 50-100 mg/L) puedan dar lugar a la manifestación de efectos adversos. En consecuencia, en estos casos la interpretación de las totales puede ser errónea.

No obstante para considerar la no linealidad de su comportamiento, algunos autores proponen restar entre un 10-20% a las concentraciones totales predichas cuando, a partir de las concentraciones monitorizadas y utilizadas en la estimación de parámetros, se aconseja un incremento de dosis o añadir entre un 10-20% a las concentraciones totales predichas cuando se aconseja un descenso en la dosis.

Miguel

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Ecuaciones utilizadas*

Diferentes dosis e intervalos irregulares:

Cminss: concentración de equilibrio al final del intervalo

Ctss: concentración de equilibrio a un tiempo t dentro del intervalo (post-absorción)

Vd: volumen de distribución

Ke: constante de velocidad de eliminación

D1, D2,...: dosis administradas a lo largo del día

t1, t2,....: tiempo transcurrido desde la administración de las últimas dosis D1, D2,.... hasta el momento de

la obtención de las muestras, respectivamente.

Programas informáticos que incorporan algoritmos bayesianos*:

PKS (Abbott Diagnostic)

DrugCal (MediFore)

CAPCIL

Aemonit (Universidad de Salamanca-Valladolid)

Monitorización de concentraciones libres

Pacientes con factores de riesgo para tener alterada la unión a proteínas.

Pacientes que presentan concentraciones altas donde es probable una saturación de la unión.

Pacientes que presentan efectos adversos a concentraciones dentro del margen terapéutico.

Tratamientos de intoxicaciones

Lavado gástrico (dentro de las primeras 12 horas después de la intoxicación), diuresis forzada y hemodiálisis.

Modelos de población para ácido valproico

Blanco-Serrano B, Otero MJ, Santos-Buelga D, Garcia-Sanchez MJ, Serrano J, Dominguez-Gil A. Population estimation of valproic acid clearance in adult patients using routine clinical pharmacokinetic data.

Biopharm Drug Dispos. 1999 Jul;20(5):233-40.

Cminss

=F.D.

Vd.

e-Ke.

1 - e-Ke.

Ctss

=F

Vd.

1

1 - e-Ke.24

(D1 . e-Ke.t1

+ D2 . e-Ke.t2

+ ...)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10594867

Miguel

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B. Bondareva, R. W. Jelliffe, A. V. Sokolov, I. F. Tischenkova . Nonparametric population modeling of valproate pharmacokinetics in epileptic patients using routine serum monitoring data: implications for dosage. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics . Vol. 29 Issue 2 Page 105 April 2004

Serrano BB, Garcia Sanchez MJ, Otero MJ, Buelga DS, Serrano J, Dominguez-Gil A. Valproate population pharmacokinetics in children. J Clin Pharm Ther. 1999 Feb;24(1):73-80.

EL Desoky ES, Fuseau E, EL Din Amry S, Cosson V. Pharmacokinetic modelling of valproic acid from routine clinical data in Egyptian epileptic patients. Eur J Clin Pharmacol. 2004 Jan;59(11):783-90. Epub 2003 Dec 12.

Jiang DC, Wang L. Population pharmacokinetic model of valproate and prediction of valproate serum concentrations in children with epilepsy. Acta Pharmacol Sin. 2004 Dec;25(12):1576-83.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Jiang+DC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Wang+L%22%5BAuthor%5D

Miguel

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LAMOTRIGINA

Farmacocinética

Biodisponibilidad (F): 98 – 100 %

Tiempo para alcanzar las concentraciones máximas (tmax): 1 –3 h

Unión a proteínas (U%): 55 %

Concentración en saliva: 45 % de la concentración plasmática

Concentraciones en SNC: similares al plasma

Metabolismo: glucuronidación hepática (UGT)

Excreción urinaria: 8% inalterado, 63 % en forma de glucuronido

Volumen aparente de distribución (Vd/F): 0,9 – 1,4 L/kg

Aclaramiento plasmático (Cl/F): 0,021 – 0,035 L/h.Kg

Vida media de eliminación (t1/2): 22 – 37 h.

Modelo monocompartimental

Cinética lineal: ligero incremento del Cl (10-20 % autoinducción), no significación clínica

Factores que modifican la farmacocinética:

Edad:

o Aumenta el CL/F (0.038 0.016 L/h.Kg) y Vd/F (1,5 0.5 L/Kg)

o Niños de 0,2 a 5 años eliminan más rápido que a edades superiores (5-10 años)

o Efecto de la inducción enzimática más acusado que en adultos

Inductores (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina...)

o Aumenta Cl/F (0,110.066 L/h.Kg)

o t1/2 disminuye: 8,0 – 14,4 h

o Índice nivel/dosis se reduce más de la mitad

Inhibidores (valproico):

o Disminuye Cl/F, aproximadamente un 40% respecto a monoterapia (0.015 L/h.Kg)

o La t1/2 se incrementa (41,759,0 h).

o El índice nivel/dosis puede incrementarse más de 4 veces

Insuficiencia renal

o Incremento en t1/2 (50 h)

Miguel

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Dosificación

50-400 mg/día (comprimidos de 5, 25, 50, 100 y 200 mg)

3-14 mg/kg día (media = 7)

Intervalo posológico: 12 h

Margen terapéutico

3-14 mg/L (12 –55 mol/L) No bien establecido

Concentraciones de 16 mg/L se asocian a efectos adversos

REFERENCIA Margen de referencia (mg/L)

Morris et al., 1998 3 – 14

Fröser et al., 2002 1 – 13

Hirsch et al., 2004 1,5 10

Técnicas analíticas

Cromatografía líquida de alta presión (HPLC)

Utilidad de la monitorización

Aunque algunos investigadores la defienden, está por confirmar

Estrategia útil para caracterizar interacciones

Dosificación

PROGRAMAS INFORMÁTICOS que incorporan algoritmos bayesianos*:


MODELOS DE POBLACIÓN PARA LAMOTRIGINA

Chan V, Morris RG, Ilett KF, Tett SE. Population pharmacokinetics of lamotrigine.Ther Drug Monit. 2001 Dec;23(6):630-5.

Grasela TH, Fiedler-Kelly J, Cox E, Womble GP, Risner ME, Chen C. Population pharmacokinetics of lamotrigine adjunctive therapy in adults with epilepsy. J Clin Pharmacol. 1999 Apr;39(4):373-84.

Miguel

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CARBAMAZEPINA


Comprimidos 200 y 400 mg (Tegretol® y EFGs)

Absorción. Vía oral

Molécula de carácter neutro

Prácticamente insoluble en agua (muy lipófila)

Fracción de dosis biodisponible (F): 0,85 (0,7-0,9)

Tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax): 6 h (2-12 h)

Factores que modifican la absorción

Velocidad de tránsito gastrointestinal: el aumento de la velocidad de tránsito disminuye F.

Administración junto con comidas: incrementa F por un aumento de la solubilidad en presencia de la bilis.

Edad: Mejora la absorción entre los 5 y 10 años.

Distribución

Rápida y homogénea en hígado, riñones, cerebro y otros tejidos, sin particular afinidad por ninguno de ellos.

Relación cerebro/plasma (13-18 h de la administración): 0,8-1,6

Volumen aparente de distribución/F: 1,2 L/kg (0,8-2 L/kg)

Unión a proteínas plasmáticas: 70-80 %

Factores que modifican la distribución

Edad:

o Vd aumentado en niños 1,5 L/kg (1,2-1,9 L/kg)

o Unión a proteínas disminuida 20-30 %

Obesidad: Vd aumentado en aproximadamente el 50% (Tabla, Figura).

Hipoalbuminemia: Disminución en la unión a proteínas, sin trascendencia si la modificación es del orden del 5-15%.

Interacciones: Acido valproico y la asociación trimetropin-sulfametoxazol desplazan a carbamazepina de los lugares de unión a las proteínas (incremento en la fracción libre de hasta un 25%).

Miguel

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Tabla.- Comparación de parámetros farmacocinéticos de carbamazepina en pacientes obesos, respecto a grupo control (Caraco Y y cols., 1995).

Figura.- Concentraciones plasmáticas de carbamazepina frente al tiempo en pacientes obesos (o) y grupo control ( ) (Caraco Y y cols., 1995).

Eliminación

Biotransformación: 98-99% de la dosis se elimina por metabolismo hepático.

o Principal metabolito: 10,11-epoxi-carbamazepina. Presenta actividad farmacológica comparable a la de carbamazepina y contribuye de forma importante a los efectos adversos.

o Autoinducción:

a) tiempo-dependiente. La carbamazepina induce su propio metabolismo durante las 3-4 semanas que siguen al inicio del tratamiento (Figura) y 4-5 días desde un cambio de dosis.

b) dosis-dependiente. Parece que la magnitud de la dosis influye sobre la autoinducción.

Modelo de autoinducción

tK

K

nK

d

te

te

te

ee

e

V

FDC ,

,

,

1

1

tK

eeeteieKKKK 0

,

t: tiempo de muestreo dentro del intervalo; Ke∞: Ke final; Ke

°: Ke inicial; KI: constante de inducción (0,007 h-1).

Miguel

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Figura.- Fenómeno de autoinducción de carbamazepina (Pitlick WH y cols., 1976).

o Parámetros:

- Aclaramiento plasmático (CL)

Dosis única 0,028 ± 0,005 L/h/kg

Dosis múltiples 0,064 (0,05-0,08 L/h/kg)

- Semivida de eliminación (t1/2)

Dosis única 30-35 h

Dosis múltiples 15 h (10-19 h)

Factores que afectan la eliminación

Edad: Eliminación en niños más rápida que en adultos

Niños de 4-6 años: Cl = 0,1 L/h/kg



Embarazo: Aumento del CL en aproximadamente un 100%

Obesidad: Moderada reducción del aclaramiento (Tabla 1; Figura 1)

Interacciones:

Inducción. Fenitoína, fenobarbital (Figura) y primidona aumentan el CL de carbamazepina entre el 40 % y el 50 % (hasta aproximadamente 0,1 L/h/kg). Felbamato aumenta el CL de carbamazepina entre el 10 % y el 42%.

Inhibición. Disminuyen el CL de carbamazepina: stiripentol, isoniazida, verapamilo, diltiazem y macrólidos (eritromicina puede provocar una modificación del 75 %). Lamotrigina aumenta la manifestación de efectos adversos de carbamazepina, posiblemente por un incremento de las concentraciones del epóxido. El ácido valproico inhibe la hidroxilación del metabolito epoxidado.

Miguel

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Figura.- Relación encontrada entre las concentraciones plasmáticas y las dosis de carbamazepina cuando este fármaco se administra en régimen de monoterapia (n=84) y cuando se asocia a fenobarbital (n=74) (Ledesma A y cols., 1984).

La discontinuación de la terapia hace revertir la situación

Figuras.- Evolución de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y de 10,11-epoxi-carbamazepina cuando se retira del tratamiento fenitoína o ácido valproico (Duncan JS y cols., 1991).

Margen terapéutico

Habitual: 4-12 mg/L

En asociación con inductores que aumentan la formación del epóxido o fármacos que inhiben su eliminación: 4-8 mg/L

Determinados tipos de crisis responden al tratamiento con menores concentraciones de carbamazepina

Figura.- Porcentaje de pacientes controlados, durante al menos 1 año, frente a concentraciones plasmáticas de

carbamazepina en monoterapia. ( : ___

n=20; ---n=52) y en politerapia (o: ___

n=78; ----n=118) (Eadie MJ., y cols. 1994).

Miguel

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Dosificación

Iniciación de la terapia

Ecuación para establecer la dosis diaria de mantenimiento de carbamazepina (Dm):

CL: aclaramiento en L/h/kg; P: peso del paciente; Css: concentración media deseada (aproximadamente 6 mg/L); : intervalo posológico (8-12 h); F: biodisponibilidad.

De acuerdo con la ecuación y los parámetros farmacocinéticos medios, la dosis inicial de carbamazepina en adultos suele ser 10 mg/kg/día.

Para evitar fenómenos de intolerancia, se recomienda instaurar la terapia de forma paulatina, procediéndose a un aumento gradual de dosis durante 3-4 semanas:

1ª semana: 1/4 1/3 de la dosis de mantenimiento

2ª semana: 1/2 2/3 de la dosis de mantenimiento

3ª semana: 3/4 dosis de mantenimiento total

Monitorización de carbamazepina

Razones que justifican la monitorización

Estrecho margen terapéutico.

Autoinducción tiempo y dosis-dependiente.

Gran variabilidad interindividual en la cinética de disposición.

Tratamiento profiláctico.

Presencia de factores fisiopatológicos e interacciones que afectan su comportamiento cinético.

Recogida de datos

Datos demográficos del paciente: edad, sexo, peso,...

Historia de dosificación con carbamazepina y otros fármacos asociados.

Cumplimiento.

Otros: embarazo, obesidad, concentración de albúmina, funcionalidad hepática y renal.

Tiempo de muestreo

En el estado de equilibrio (3-4 semanas desde el inicio del tratamiento).

Al final del intervalo posológico.

Dm =CL . P . C

SS.

F

Miguel

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Ecuaciones:

- Dosis e intervalos regulares

- Dosis e intervalos irregulares

Cssmin: concentración de equilibrio al final del intervalo; Css

t: concentración de equilibrio a un tiempo t dentro del intervalo (post-absorción); Vd: volumen de distribución; Ke: constante de eliminación; D1, D2,...: dosis administradas a lo largo del día; t1, t2, ..: tiempos transcurridos desde la administración de las dosis D1, D2, ... hasta el momento de la obtención de las muestras.

Programas informáticos


CminSS

=F . D

Vd.

e-Ke .

1 - e-Ke .

C tSS

=F

Vd.

1

1 - e-Ke .

D1 . e-Ke . t 1+ D2 . e

-Ke . t 2+ ...

Miguel

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FENOBARBITAL


Comprimidos 15 mg (Luminaletas®)

Comprimidos 50 mg (Gardenal®)

Comprimidos 100 mg (Luminal®)

Solución inyectable 200 mg/1 mL (Luminal®)

Absorción. Vía oral

Molécula de carácter ácido: pK = 7,4

Solubilidad en agua: 1 g/L

Factor de corrección para la sal sódica (S): 0,91

Fracción de dosis biodisponible (F): 0,95 (0,9-1)

Tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax): 2 h (0,5-4 h)

Absorción. Vía intramuscular

Velocidad de absorción y biodisponibilidad similares a la vía oral.


Velocidad tránsito gastrointestinal.

Magnitud de la dosis administrada: Absorción es más lenta en casos de sobredosificación.

Especie química administrada: La sal sódica se absorbe más rápidamente.

Edad: Menor absorción en niños.

Administración oral:

tmax en neonatos = 9 h

tmax en niños = 3 h

Administración IM: tmax en neonatos prematuros = 7-40 h

tmax en neonatos a término = 0,5-27 h

tmax en niños = 0,75-6 h

Tratamiento con otros fármacos: carbón activo y antineoplásicos disminuyen la absorción.

Miguel

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Distribución

Bicompartimental tras administración intravenosa pero con una fase corta (1h), enmascarada por la absorción en casos de administración extravasal.

Fácil acceso a cerebro.

Relación cerebro/plasma 0,7-1

Volumen aparente de distribución 0,58 L/kg (0,4-1,2 L/kg)

Unión a proteínas plasmáticas 45-50 %

Factores que afectan la distribución

Edad:

Recién nacidos:

Unión a proteínas 25-50 % menor que en adultos.

Más acusado en casos de hiperbilirrubinemia

Vd = 0,7-1,2 L/kg

Niños hasta 1 año: Vd = 0,6-0,9 L/kg

Niños mayores de 1 año: Vd = 0,6-0,7 L/kg

pH: Condiciona el acceso del fenobarbital a tejidos.

Eliminación

Biotransformación: 80 % de la dosis se elimina por metabolismo hepático (hidroxilación a p-hidroxi-fenobarbital y posterior glucuronidación).

Excreción urinaria: 20 % de dosis eliminada por excreción renal pH-dependiente

Eliminación muy lenta: CL = 4 mL/h/Kg (25 mL/h/kg)

t1/2 = 101 h (53-140 h)

Factores que afectan la eliminación

Edad:

o Recién nacidos: Apenas se da glucuronidación. Durante la primera semana de vida sólo un 20-30 % de la dosis se elimina por biotransformación, aumentando paulatinamente el porcentaje (aproximadamente un 50% a partir de la primera semana de vida). Eliminación muy lenta durante los 4-5 primeros días de vida; a partir de la segunda semana de vida hay un considerable aumento en la velocidad de eliminación (Figura 7), especialmente en casos de asfixia neonatal (Tabla).

o Niños: Niños mayores de un mes y hasta la adolescencia presentan semividas de eliminación del fenobarbital menores que adultos (Tabla).

o Pacientes geriátricos: Menor excreción renal

Miguel

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Tabla.- Valores medios de semivida de eliminación y volumen de distribución de fenobarbital en función de la edad.

Figura.- Variación intraindividual de la semivida de eliminación de fenobarbital durante los primeros días de vida (Alonso AC y cols., 1993).

pH: La acidificación de la orina supone un aumento de la reabsorción tubular y, en consecuencia, un incremento de t1/2.

Estados patológicos:

o Insuficiencia hepática: incremento de t1/2

o Insuficiencia renal: no afecta de forma significativamente la eliminación de fenobarbital, pero en casos en los que se requiera hemodiálisis, aproximadamente el 30% de la dosis puede ser eliminado en 4 h.

Interacciones:

o Ácido valproico: Una de las interacciones mejor documentadas con fenobarbital supone un considerable aumento de la semivida del barbitúrico (t1/2 = 132 h). Se recomienda reducción de la dosis de mantenimiento en 30-40%

o Fenitoína: Interfiere con el metabolismo del fenobarbital, con potencial riesgo de toxicidad, por lo que se recomienda una cuidadosa monitorización de las concentraciones. La magnitud y el sentido de la interacción parecen depender del tiempo de tratamiento conjunto

____________________________________________________

EDAD t1/2 (h) Vd (L/kg) ____________________________________________________

0-4 semanas

Con asfixia 238 0,85

Sin asfixia 119 0,85

Prematuros (<15 días) 194 0,85

4-13 semanas 63 0,85

13 sem-1 año 63 0,58

1-16 años 69 0,58

Adultos 101 0,58

Miguel

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o Felbamato: Incrementa las concentraciones de fenobarbital, causando síntomas de toxicidad. Se recomienda una reducción en la dosis de un 20 %.

o Primidona: Debe ser tenida en cuenta, fundamentalmente, porque se metaboliza a fenobarbital.

o Topiramato y tiagabina: Podrían interferir en el metabolismo de fenobarbital (escasa información).

Figura.- Índice nivel/dosis (Kg/L día) de fenobarbital en función de la edad durante monoterapia y en combinación con ácido valproico (Fernández de Gatta R y cols., 1986).

Figura.- Índice nivel/dosis (kg/L día) de fenobarbital en pacientes que cambian su tratamiento de monoterapia a biterapia con ácido valproico (Fernández de Gatta R y cols., 1986).

Miguel

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Figura.- Influencia de la duración del tratamiento combinado con fenitoína, sobre el índice nivel/dosis de fenobarbital (Encinas MP y cols., 1992).

Figura.- Variación individual del índice nivel/dosis de fenobarbital cuando se asocia carbamazepina, fenitoína o ácido valproico al tratamiento (Encinas MP y cols., 1991).

Figura.Índice nivel/dosis de fenobarbital en función del grupo de edad para distintos tratamientos en politerapia (Encinas MP y cols., 1991).

Miguel

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Figura.- Incrementos y descensos medios del índice nivel/dosis de fenobarbital cuando se asocia al tratamiento ácido valproico, fenitoína o carbamazepina en un grupo de pacientes adultos (n=258) (Encinas MP, y cols., 1991).

Figura.- Evolución de las concentraciones plasmáticas de fenobarbital cuando se retira del tratamiento fenitoína, carbamazepina o ácido valproico (Duncan JS y cols., 1991).

Margen terapéutico

Habitual: 15-40 mg/L

Las concentraciones necesarias para alcanzar una respuesta adecuada parecen depender del tipo de crisis.

Figura.- Porcentaje de pacientes controlados, durante al menos 1 año, frente a concentraciones plasmáticas de

fenobarbital en monoterapia. ( : ___

n=43; ---n=22) y en politerapia (o: ___

n=96; ----n=132) (Eadie MJ y cols., 1994).

120

110

100

90

80

70

1 2 3

Semanas después de la retirada del antiepiléptico

Carbamazepina (n=5)

Acido Valproico (n=3)

Fenobarbital (n=10)

Control (n=17)

Concentració

n p

lasm

ática d

e fenobar

bita

l (µ

mol/l)

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Dosificación

Iniciación de la terapia

Ecuación para establecer la dosis diaria de mantenimiento de fenobarbital (Dm):

CL: aclaramiento en L/h/kg; P: peso del paciente; Css: concentración media deseada (aproximadamente, 20 mg/L); : intervalo posológico (12-24 h); F: biodisponibilidad.

De acuerdo con la ecuación y los parámetros farmacocinéticos medios, la dosis inicial de fenobarbital en adultos suele ser 2 mg/kg/día.

Para minimizar la sedación y facilitar el desarrollo de tolerancia a este efecto adverso se recomienda iniciar la terapia con un 25-50 % de la dosis de mantenimiento.

Monitorización de fenobarbital

Razones que justifican la monitorización

Estrecho margen terapéutico

Gran variabilidad interindividual en la cinética de disposición

Tratamiento profiláctico

Presencia de factores fisiopatológicos e interacciones que afectan su comportamiento cinético

Recogida de datos

Datos demográficos del paciente: edad, sexo, peso,...

Historia de dosificación con fenobarbital y otros fármacos asociados

Cumplimiento

Otros: embarazo, funcionalidad hepática y renal.

Tiempo de muestreo

En el estado de equilibrio (3-4 semanas desde el inicio o cambio de dosis)

Al final o mitad del intervalo posológico. No es crítico, puesto que las fluctuaciones a lo largo del intervalo son muy pequeñas.

Dm=Cl . P . C

SS

F

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Ecuación.

Programas informáticos


Tratamiento de intoxicaciones

Alcalinización de la orina. Reducción de la t1/2 hasta 47 h

Tratamiento con carbón activo. Parece dar mejores resultados que lo anterior. t1/2 se reduce hasta 19 h, tras la administración de 6 dosis.

Hemodiálisis. Resulta efectiva en el tratamiento de intoxicaciones con fenobarbital, pero se recomienda reservar este método para pacientes con deterioro de la función renal.

CSS

=F

Cl.D

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MONITORIZACIÓN DE OTROS ANTIEPILEPTICOS

Clobazam (MR: 30-300 ng/mL), tolerancia

Clonazepam (MR: 20-70 ng/mL), tolerancia

Etosuximida (MR: 40-100 mg/L)

Primidona (MR: 5-10 mg/L)

Los nuevos antiepilépticos presentan algunas ventajas respecto a los clásicos, entre las que se pueden citar las siguientes:

Presentan cinética lineal

Algunos no se metabolizan y son excretados por vía renal, lo que conduce a una menor variabilidad farmacocinética y menor riesgo potencial de interacciones (ej. vigabatrina, levetiracetam y gabapentina)

La mayoría de estos antiepilépticos no inducen o inhiben las enzimas responsables del metabolismo de fármacos (ej. lamotrigina, vigabatrina, levetiracetam y gabapentina)

Actualmente en España se encuentran comercializados los siguientes nuevos antiepilépticos:

Eslicarbazepina (acetato)*

Estiripentol (MR: 17-94 mol/L; 4-22 mg/L))

Gabapentina (MR: 12-120 mol/L; 2-20 mg/L)

Lacosamida (MR: 20-60 mol/L; 5-15 mg/L)

Lamotrigina (MR: 12-55 mol/L; 3-14 mg/L)

Levetiracetam (MR: 70-270 mol/L; 12-46 mg/L)

Oxcarbazepina (MR: 12-140 mol/L; 3-35 mg/L**) Perampanel*

Pregabalina (MR**: 17,5-52 mol/L; 2,8-8,3 mg/L) Retigabina*

Rufinamida (MR: 126-168 mol/L; 30-40 mg/L)

Tiagabina (MR: 53-530 nmol/L; 20-200 g/L)

Topiramato (MR: 15-60 mol/L; 5-20 mg/L)

Vigabatrina (MR: 6-270 mol/L; 0,8-36 mg/L)

Zonisamida (MR: 45-180 mol/L; 10-40 mg/L)

*Margen de referencia no establecido; **No claramente establecido

De todos ellos solo los subrayados pueden considerase como posibles candidatos a ser monitorizados ya que para el resto no se ha establecido la utilidad de la TDM. Su monitorización estaría justificada por:

Estrecho índice terapéutico Amplia variabilidad inter e intraindividual en la farmacocinética Necesidad de individualizar dosis para optimizar respuesta Influencia significativa de la edad: recién nacidos, niños, adultos y ancianos

En estos fármacos de última generación cabe destacar que:

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Existen pocos estudios sobre la relación concentración-efecto (entre paréntesis se incluye el margen terapéutico actualmente considerado: “tentative therapeutic range”)

Presentan una amplia variabilidad interindividual en las concentraciones a las que se manifiestan efectos terapéuticos y o tóxicos

La TDM se considera como un factor desfavorable para el “marketing” de estos fármacos

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS ENTRE ANTIEPILÉPTICOS.

Antiepiléptico

añadido

Antiepiléptico inicial cuyo nivel sérico es modificado

CBZ ESM PB PHT VPA FBM GBP LTG TGB TPM VGB

Carbamazepina (CBZ)

Etosuximida (ESM)

Fenobarbital (PB)

Fenitoina (PHT)

Valproato Sódico (VPA)

Felbamato (FBM)

Gabapentina (GBP)

Lamotrigina (LTG)

Tiagabina (TGB)

Topiramato (TPM)

Vigabatrina (VGB)

Una flecha indica cambios ligeros y dos flechas cambios importantes que requieren ajustes de la dosis y monitorización de niveles séricos. * Aumenta 10,11-epoxi CBZ. # Aumenta PHT libre.

Tomado de: Gutiérrez Rubio F., Armijo Simón J.A. Nuevos fármaco antiepilépticos. Farmacoterapia. Farmacología clínica y actualización terapéutica. Vol XVI Nº 3 1999.

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SITUACIONES EN LA QUE ESTA INDICADA LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

1. Al inicio de la terapia o cuando se modifican las dosis.

2. Cuando el control de las crisis se consigue sin efectos adversos.

3. Cuando las crisis recurren o se producen cambios inesperados en la respuesta.

4. Periódicamente en el curso de la terapia, para prevenir el incumplimiento.

5. Cuando existen sospechas de toxicidad.

6. En poblaciones especiales (niños, ancianos, embarazo, patologías asociadas…) que justifiquen una amplia variabilidad interindividual o cuando se producen cambios en el estado fisiopatológico.

7. Cuando se adicionan o se retiran fármacos a la terapia o se produce un cambio de formulación.

8. Cuando se decide retirar la terapia antiepiléptica.

VENTAJAS DERIVADAS DE LA MONITORIZACIÓN DE ANTIEPILÉPTICOS

1. Identificar las concentraciones "óptimas" en cada paciente (margen terapéutico); ya que el margen de referencia está sometido a una amplia variabilidad interindividual.

2. Identificar fallos terapéuticos debidos a infradosificación.

3. Identificar fallos terapéuticos con dosis aparentemente adecuadas, por selección inadecuada del fármaco.

4. Identificar fallos terapéuticos por incumplimiento.

5. Determinación de agentes responsables de una intoxicación, aguda o crónica, por estos fármacos.

6. Identificar las situaciones en las que el aumento de crisis se debe a una sobredosificación (infrecuente).

7. Detección de interacciones a nivel farmacocinético.

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