MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICAMONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA

PAPEL DE LA ENFERMERÍA EN LA FASE PAPEL DE LA ENFERMERÍA EN LA FASE PREANALÍTICAPREANALÍTICA

GARANTE DE LA CALIDAD EN LOS AJUSTES TERAPEÚTICOS

Y SEGURIDAD CLÍNICA DEL PACIENTE

Sonia Vidal Rico Pilar Blasco Segura

Alejandro Bernalte SeséFernando Grossón García

Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Inicios de la GalénicaInicios de la Galénica• Las antiguas civilizaciones utilizaban productos de origen

vegetal, mineral, animal o para el cuidado de la salud. Son en realidad médicos que preparan sus propios remedios curativos.

• El griego Galeno (130-200 d.c.) alcanzó un gran renombre en su época. De él proviene el nombre de la Galénica, como la forma adecuada de preparar, dosificar y administrar los fármacos.

• En la cultura romana existían numerosas formas de administrar las sustancias utilizadas para curar enfermedades. Se utilizaban los electuarios como una mezcla de varios polvos de hierbas y raíces medicinales y miel fresca, que además de servir como vehículo de los principios activos, daba mejor sabor al preparado. También se usaba jarabe, que ya contenía azúcar disuelta, en vez de agua.

• Precisamente Galeno hizo famosa la gran triaca a la que dedicó una obra completa, y que consistía en un electuario que llegaba a contener más de 60 principios activos diferentes. Por la importancia de Galeno en la Edad Media, se hizo muy popular durante esta época. Dejó de estar autorizada para su uso en España en pleno siglo XX.

Inicios de la GalénicaInicios de la Galénica• En la Edad Media el farmacéutico comienza su actividad

separado del médico. En su botica realiza sus preparaciones magistrales, individualizadas para cada paciente de los remedios prescritos, y se agrupan en gremios junto a los médicos.

• En el Renacimiento se va produciendo una separación más clara de la actividad farmacéutica frente a médicos, cirujanos y especieros, mientras que se va produciendo una revolución en el conocimiento farmacéutico que se consolida como ciencia en la edad moderna. esta situación continua hasta la segunda mitad del siglo XIX.

• A partir de este momento empiezan a aparecer los específicos, que consistían en medicamentos preparados industrialmente por laboratorios farmacéuticos. Es así, que las formas galénicas no adquirirán verdadero protagonismo hasta alrededor de 1940, cuando la industria farmacéutica se desarrolla y éstas comienzan a fabricarse en grandes cantidades.

• Desde entonces hasta hoy en día las maneras en que se presentan los medicamentos han evolucionado y la diversidad que encontramos en el mercado es muy amplia.

Forma galénicaForma galénica

• La palabra fármaco procede de la voz griega phármakon. El término Phármakon significa “remedio”, “cura”, “antídoto” y a su vez “veneno”.

• Los fármacos pueden ser sustancias idénticas a las producidas por el organismo, como por ejemplo, las hormonas obtenidas por ingeniería genética o sustancias químicas sintetizadas industrialmente que no existen en la naturaleza pero que tienen zonas análogas en su estructura molecular y que provocan un cambio en la actividad de las células.

• Forma galénica o forma farmacéutica es la disposición externa que se da a las sustancias medicamentosas para facilitar su administración.

• El primer objetivo de las formas galénicas es normalizar la dosis de un medicamento, para poder establecer unidades que tuvieran una dosis fija de un fármaco con el que se pudiera tratar una determinada patología (unidades posológicas).

• La importancia de la galénica o forma farmacéutica reside en que determina la eficacia del medicamento.

• La fórmula farmacéutica permite liberar el principio activo de manera lenta.

• Evita daños al paciente por interacción química• Solubiliza sustancias insolubles• Mejorar sabores• Mejorar aspecto.• Es punto clave de las investigaciones en la

industria farmacéutica y de las continuas mejoras de las formulaciones

Forma galénica Forma galénica

FarmacocinéticaFarmacocinética• Desde los albores del Renacimiento en el arte de curar y

sobre todo en lo referente a las terapéuticas con medicamentos, siempre ha existido una tendencia a intentar cuantificar. Este criterio acepta que el efecto que produce una sustancia medicinal es en función de la dosis a la que se administra.

• Durante muchos siglos, la terapéutica, se basó en la prescripción de medicamentos a dosis empíricas hasta que a principios del Positivismo (principios s.XIX ), toma cuerpo el concepto de interacción fármaco-organismo.El positivismo Comte y Stuart Mill aboga por actividades basadas en el análisis de hechos reales verificados por la experiencia.)

• La acción del fármaco sobre el organismo constituía el objetivo de la antigua ciencia llamada Farmacodinamia y precursora de la actual Farmacología.

• Su referente pasivo, es decir la acción del organismo sobre el fármaco, constituye el objeto de la Farmacocinética, en época mucho más reciente.

• La Farmacología actual remonta sus orígenes al Romanticismo mientras que la Farmacocinética surge hace unos 75 años aunque su aplicación práctica data de algo menos de 50 años.

FarmacocinéticaFarmacocinéticaPodríamos definir esta joven disciplina como: El estudio de la evolución temporal de los niveles de

fármaco en el organismo tras la administración de una dosis determinada.

Incluye el estudio de diferentes etapas de un complejo proceso:1. La absorción o entrada en el torrente circulatorio2. La distribución a los diferentes tejidos y órganos (en algún

punto de los cuales se sitúa el lugar de acción)3. Y su eliminación del organismo, sea por excreción directa o por

metabolismo (que da origen a derivados más polares y más fácilmente excretables que su precursor).

Las relaciones entre Farmacología y Farmacocinética son obvias:

todos los procesos farmacocinéticos influyen en el comienzo, la intensidad y la duración de las respuestas farmacodinámicas e incluso pueden actuar como factores limitantes de las mismas.

BiofarmaciaBiofarmacia

• La Farmacocinética tiene una, base matemática clara, ya que describe los fenómenos de transferencia de las concentraciones de fármaco regidos por constantes cinéticas de velocidad, sea desde el lugar de absorción hacia el plasma, de intercambio entre los distintos compartimentos orgánicos o de eliminación y acumulación del fármaco en los lugares de excreción.

• La proyección de estas disciplinas sobre el diseño de fármacos, nuevas formulaciones y tecnologías constituyen la Biofarmacia. La Biofarmacia optimiza la biodisponibilidad de los fármacos en sus formas farmacéuticas para obtener así de él el máximo rendimiento terapéutico.

BiodisponibilidadBiodisponibilidad

• A efectos prácticos, se define la biodisponibilidad de un fármaco como la fracción del mismo que alcanza la circulación sistémica del paciente, es decir el porcentaje de fármaco que aparece en plasma.

• Desde este prisma, la administración de un fármaco por vía intravenosa presentaría la mayor biodisponibilidad posible, por lo que se considera la unidad (o el 100%). A partir de aquí, la biodisponibilidad se calcula comparando la vía a estudiar con respecto a la vía intravenosa («biodisponibilidad absoluta») o a un valor estándar de otras presentaciones del fármaco en estudio («biodisponibilidad relativa»).

BiodisponibilidadBiodisponibilidadOBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS BIODISPONIBILIDAD:

1. Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo como propiedad intrínseca del fármaco.

2. Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo en una determinada forma farmacéutica.

3. Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo en términos comparativos según se modifiquen formulación (total o parcial)

• en ensayos de disolución• estudios de linealidad farmacocinética• estudios de interacción con alimentos• estudios en equivalentes farmacéuticos

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD

1. Factores relacionados con el principio activo (tamaño partícula, solubilidad ,velocidad de disolución …)

2. Factores relacionados con la forma de dosificación: -Factores de formulación -Factores tecnológicos3. Factores relacionados con el individuo: -Factores fisiológicos -Factores patológicos

BiodisponibilidadBiodisponibilidad

AbsorciónAbsorción

Es la ruta o camino que ha de seguir un fármaco para alcanzar la circulación sistémica y ejercer su efecto terapéutico

Cuando la administración no es intravascular, el fármaco debe atravesar diversas membranas biológicas, ha de absorberse para poder alcanzar la biofase y ejercer su acción farmacológica. Definimos así distintas vías de entrada o absorción:

1. Vía IV rápida (bolus) distinta de la perfusión llega al corazón por la vena cava, no existe lugar de absorción por lo que es el punto de referencia donde el 100% del fármaco administrado se considera disponible “Biodisponibilidad absoluta”

2. Vía parenteral extravascular atraviesa el endotelio vascular

3. Vía oral, sublingual, bucal, nasal, pulmonar , rectal : absorción a través de epitelio especifico

4. Vía percutanea : solo algunos fármacos atraviesan las barreras de la piel

AbsorciónAbsorción• Vía oral: la absorción es a nivel gastrointestinal (estómago, colon, i.

delgado) paso a venas mesentéricas, vena porta e hígado. Aquí se establece el primer filtro la barrera hepática (40% de pérdida por met. hepático) a no ser que se absorba vía sist. Linfático. Además pueden darse pérdidas presistemicas por el metabolismo de las células intestinales. Algunos fármacos reingresan por la bilis a intestino y se reabsorben.

• Vía sublingual: la absorción es directa a través de las v. yugular y cava al corazón sin paso por el hígado. Es un sist. Ideal pero solo se absorben algunos fármacos por esta vía.

• Vía rectal: Si la absorción es a nivel de hemorroidales inf. y med. paso a cava. Si es a nivel de hemorroidal inf. Paso a sist. porta y a hígado.

• Vía percutanea: se absorben dependiendo de los fármacos sin paso por hígado, pero la piel está protegida por barreras naturales que dificultan la penetración.

• Vía parenteral: se garantiza el total aprovechamiento de la dosis administrada, 100% de biodisponibilidad.

Membranas absorbentesMembranas absorbentesSon estructuras complejas que constituyen barreras de

absorción formadas por membranas celulares y fluidos adyacentes.Tiene una estructura de bicapa lipídica donde la absorción se realiza diversos mecanismos:

Difusión pasiva:• a través de membrana desde la zona de mayor a la de menor

concentración (ley de Fick) • a través de poros (tamiz) vía importante en IM y SC no en VO

ID: 0.4-1 nm Yeyuno: 0.8 nm Ileon: 0.35 nm Capilar sanguíneo: 2-6 nm. Ambas vías de abs. pasiva coexisten y se suman.

.

Membranas absorbentesMembranas absorbentes

Transporte mediado:• Existen estructuras encargadas de mantener la

estanqueidad entre las células de los epitelios (Unión estanca) así las moléculas hidrosolubles de p.m. alto y medio y las macromoléculas ven impedido su paso

Complejos Fármaco-portador. Es un sistema:• selectivo (afinidad por ciertos fármacos)• saturable (nº limitado de portadores)• Se dan fenómenos de inhibición

Membranas absorbentesMembranas absorbentes

Pares de iones: • Existen fármacos altamente ionizados que mantienen esta carga

en oh fisiológico. Al unirse a un Ion contrario forman un par iónico de carga nula que se difunde a través de la membrana por ej. Propanolol (+) con Ac. Oleico (-) Quinina(+) con Ac. Hexilsalicilico (-)

Pinocitosis:• La membrana forma una vesícula que engloba al fármaco hacia el

interior.

RESUMIENDO:• Vía IM o SC:: Difusión pasiva por poros (grandes y abundantes)• Mucosa gástrica: Difusión pasiva y algo de Transporte activo• Intestino delgado: Todos los mecanismos• Intestino grueso: Difusión pasiva por membrana• Mucosas bucal, sublingual , nasal, ocular , respiratoria y

piel: Absorción pasiva

AAbsorciónbsorciónFACTORES FISILÓGICOS QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓNSon numerosos y se concretan en una disminución de la biodisponibilidad:1. Pérdidas presistemicas: antes de la absorción, por efecto de los jugos

gástricos y flora bacteriana sobre el fármaco (descomposición).2. Perdidas de absorbabilidad: Retención por la mucina y elementos de la

dieta.3. Efectos de primer paso: hay una pérdida por la barrera hepática por

metabolismo del fármaco en el hepatocito, excreción directa o indirecta.4. Factores físico-químicos y fisiológico :características del fármaco ,

aclaramiento del fármaco en función del flujo de sangre en el tracto intestinal.

El lugar de absorción por excelencia es el I .Delgado, la presencia de alimentos puede modificar la absorción (en velocidad y magnitud) de gran nº de medicamentos. Puede existir competición entre el fármaco y elementos de la dieta por el sistema de transporte.

Los alimentos provocan la liberación de secreciones endógenas necesarias para la digestión con efectos sobre el fármaco (efectos irritantes o lesivos) por ello es mejor administrarlos en ayunas.

Biodisponibilidad Biodisponibilidad farmacocinéticafarmacocinética

Una vez el Fármaco entra en contacto con el organismo, suceden pues varias fases que se reconocen con el acrónimo LADME:

1. Liberación de la sustancia activa 2. Absorción de la misma por parte del organismo3. Distribución por el plasma y los diferentes tejidos4. Metabolización, es decir inactivación de una sustancia5. Excreción o eliminación de la sustancia o de los productos

de su metabolismo

La Farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos y sus metabolitos por los distintos órganos excretores, en relación con las concentraciones plasmáticas del fármaco.

Biodisponibilidad Biodisponibilidad farmacocinéticafarmacocinética

Es preciso definir unos cuantos conceptos relativos al proceso: -Vida media:es el tiempo necesario para eliminar el

50% del fármaco del organismo. -Aclaramiento: es el volumen plasmático libre

totalmente de fármaco por unidad de tiempo -Concentración estable: o de equilibrio es aquel en

el que los aportes plasmáticos de fármaco se equilibran con la eliminación del mismo La farmacocinética clínica resulta pues de la

aplicación directa en los pacientes de los conocimientos farmacocinéticos de cada fármaco en cuestión y de las características del paciente en concreto

Unidad de Farmacocinética Unidad de Farmacocinética ClínicaClínica

Objetivo

Individualización posológica

Mejorar, en el menor tiempo posible, la calidad del tratamiento farmacoterapéutico que recibe el paciente monitorizado

Aumentar la eficiencia de la farmacoterapia: minimizar toxicidad y optimizar respuesta farmacológica

Unidad de Farmacocinética Unidad de Farmacocinética ClínicaClínica

Personal implicado• Farmacéuticos y/o farmacólogos• Analistas • Enfermería de laboratorio• Personal técnico de laboratorio• Médico • Enfermería sala hospitlalización

Unidad de Farmacocinética Unidad de Farmacocinética ClínicaClínica

Funciones

• Establecer criterios de inclusión y exclusión de pacientes monitorizables

• Definir los fármacos y/o metabolitos que deben determinarse

• Definir criterios específicos para cada fármaco en relación a la toma de muestras biológicas: tipo, volumen, tubo, tiempo idóneo,..

• Disponer de información del perfil farmacoterapéutico completo del paciente y de su situación clínica en el momento de la solicitud del informe

Unidad de Farmacocinética Unidad de Farmacocinética ClínicaClínica

Funciones (cont.)

• Establecer los criterios de determinación ordinaria o urgente según el fármaco

• Garantizar una correcta interpretación de las Cp determinadas, relacionando los aspectos FC y FD con las situación clínica del paciente

• Establecer las necesidades individuales de monitorización en función de la evolución clínica del paciente frecuencia de la determinación de niveles séricos

• Mantener una base de datos informatizada y actualizada de los pacientes monitorizados que permita su seguimiento

Unidad de Farmacocinética Unidad de Farmacocinética ClínicaClínica

Actividades asistenciales

• Emitir informes farmacoterapéuticos individualizados, que contemple Cp obtenida, en relación con el momento de la toma de muestra sanguínea, el plan terapéutico y la situación clínica del paciente

• Proponer pautas posologícas individualizadas• Ajustar las pautas de dosificación (vía, dosis e

intervalo posológico) establecido inicialmente• Explicar las causas (potenciales) ante un

fracaso terapéutico

Unidad de Farmacocinética Unidad de Farmacocinética ClínicaClínica

Actividades asistenciales (cont.)

• Asesorar actitudes terapéuticas ante intoxicaciones (agudas o crónicas) por medicamentos o tóxicos

• Proponer un programa de seguimiento farmacocinético-clínico, adecuado a la situación del paciente en el momento de emitir su informe

• Realizar el registro y búsqueda de pacientes monitorizados de forma eficiente

1. El médico estima la necesidad de determinar un fármaco o realiza una hoja de interconsulta al farmacéutico o farmacólogo para la valoración de la monitorización

2. La enfermería de la sala de hospitalización realiza la extracción cumpliendo estrictamente los criterios establecidos

Circuito de la solicitudCircuito de la solicitud

Circuito de la solicitudCircuito de la solicitud

3. La muestra llega al Laboratorio es analizada por el personal técnico y validado el resultado por el analista

4. El farmacéutico o farmacólogo realiza la interpretación de la Cp del fármaco y elabora el informe farmacocinético con el plan terapéutico individualizado

Circuito de la solicitudCircuito de la solicitud

• Problemática del circuito. Según algunos autores:

- la solicitud de la determinación puede llegar a ser incorrecta hasta en un 80%

- toma incorrecta de muestra en un 52%- hasta un 50% de informes

farmacocinéticos con recomendaciones no consideradas por el médico

Extracción de muestras de Extracción de muestras de sangresangre

• Los procedimientos habituales de validación son en general pasivos y a posteriori, una vez recibida la muestra, lo que puede evitar realizar determinaciones inadecuadas, pero impiden la toma de muestra innecesaria en los pacientes

• Por tanto se precisa un enfoque proactivo del proceso de obtención de la muestra

Extracción de muestras de Extracción de muestras de sangresangre

• Proceso fundamental para la monitorización farmacocinética, aspecto crítico para la adecuada interpretación de las Cp experimentales

• Se precisa un aplicar un sistema de validación de muestras que permita evitar la invalidación de las mismas una vez tomadas

Ej: toma de muestra de un fármaco que a posteriori se comprueba que no era determinable en el laboratorio y/o monitorizable (metildigoxina, oxcarbamazepina, antidepresivos tetraciclicos,…)

Extracción de muestras de Extracción de muestras de sangresangre

Por todo ello, La monitorización de fármacos en pacientes es una tarea cooperativa y multidisciplinaria que precisa una actuación coordinada de todo el equipo asistencial implicado en el proceso:

Nuevo enfoque del circuitoNuevo enfoque del circuito

• El médico interconsulta al farmacéutico o farmacólogo ante la posibilidad de monitorizar a un paciente

• Si el paciente es seleccionado, el equipo de enfermería del Laboratorio de Análisis realizará la toma de muestra cumpliendo los criterios de validación del protocolo

• La enfermería del Laboratorio recogerá la muestra y la Hoja de monitorización de Farmacocinética Clínica donde deberán figurar todos los datos necesarios

Hoja de Monitorización Hoja de Monitorización FarmacocinéticaFarmacocinética

Contiene los datos imprescindible para realizar el ajuste farmacocinético. Deberán ser cumplimentados por el médico solicitante y por la enfermería:

Paciente- edad, peso, talla, situación clínica,

creatinina sérica, K (digoxina) y albúmina sérica (fenitoína y valproato)

Hoja de Monitorización Hoja de Monitorización FarmacocinéticaFarmacocinética

Tratamiento farmacológico:- medicamento solicitado y principio activo- vía de administración- dosis e intervalo posológico- fecha de inicio del tratamiento actual- fecha y hora de la última dosis

Toma de muestra (sangre):- fecha y hora de la extracción

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

1. Disponiblidad analítica y/o posibilidades para la determinación del fármaco solicitado

2. Tiempo de inicio del tratamiento y/o de la última modificación posológica si procede

3. Momento de la extracción, en relación a la fase de absorción y distribución del medicamento a analizar

4. Correspondencia del tubo para la recogida de sangre y tipo de anticoagulante utilizado, en relación a las posibles interferencias de la técnica analítica y el fármaco a determinar

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

• En principio serían todos aquellos valorables en fluídos o tejidos corporales

• En la práctica se determinan aquellos fármacos para los que se dispone técnica mediante autoanalizador, que permita conocer la concentración del xenobiótico administrado o de su metabolito principal o más estable

• Características generales de los fármacos monitorizables:

- Estrecho rango terapéutico- Excelente correlación entre Cp y respuesta cinética-

dinámica- Amplia variabilidad interindividual

Fármacos monitorizablesFármacos monitorizables- Aminoglucósidos (AMG): Gentamicina,

Amikacina y Tobramicina

- Vancomicina

- Antiepilépticos clásicos: Fenitoína, Ácido Valproico, Fenobarbital y Carbamazepina

- Digoxina

- Teofilina

- Metotrexato

- Inmunosupresores: Ciclosporina, Ácido Micofenólico, Tacrolimus

- Por el riesgo de intoxicación también se determinan: Paracetamol, Salicilatos, Antidepresivos tricíclicos, Benzodiazepinas y Litio

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

• Tiempo de inicio de la monitorización

Depende del tiempo de semivida de eliminación (t½), es decir, del tiempo en alcanzar el estado estacionario

- AMG, Vancomicina y Teofilina: 24-48h- Digoxina, Valproato y Ciclosporina: 5-

7d- Fenitoína y Fenobarbital: 8-15d- Carbamazepina: inicio 15-20d; 4d resto

de situaciones

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

• Momento óptimo de la extracción

- Se determina en función de cada medicamento, horario, forma de dosificación, vía y forma de administración, y la situación clínica del paciente

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

- AMG en perfusión IV intermitente de 30 min: Cmin (valle) antes de la dosis y Cmax (pico) 30 min tras finalizada la perfusión

Cuando se administran en dosis única diaria, la muestra se toma 8h postperfusión

Si la administración es IM: Cmax se toma 1h después de la inyección

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

- Vancomicina en perfusión IV de 60 min: Cmin antes de la dosis, y Cmax 15 min tras la perfusión

- Digoxina por vía oral: a las 8h de la administración del fármaco. Por vía IV a las 6h de finalizada la perfusión

- Teofilinan retard por vía oral. 4h tras ingesta

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

- Resto de fármacos: suficiente una extracción única una vez superada la fase distributiva del fármaco, que es de 1-2h para la mayoría de medicamentos orales de liberación rápida

Habitualmente se toma la muestra valle, justo antes de la siguiente administración del fármaco (pre-dosis)

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

• Características del tubo de recogida según el fármaco y la técnica analítica:

- Inmunosupresores: se determinan en sangre total tubo con EDTA

- Resto fármacos: se determinan en suero o plasma tubo SECO con gelosa

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

• Volumen de la muestra

- Adultos y niños no lactantes: 2 mL- Neonatos y lactantes:0,5 mL (Microtainer)

• Lugar de la extracción

- Durante perfusión IV miembro contralateral

- En perfusión intermitente puede tomarse de la vía previo lavado con salino

- Idealmente: venopunción

Criterios de validación de Criterios de validación de muestrasmuestras

• Conservación de las muestras:

- Antibióticos (AMG y Vancomicina): 24h entre 2-8 ºC y >24h congelar suero

- Inmunosupresores y Litio: 7d entre 2-8 ºC

- Resto fármacos: 24h entre 2-8 ºC

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

• Seguridad clínica• Eficiencia Fármaco terapéutica• Trabajo proactivo de Enfermería• Trabajo interdisciplinario

BibliografíaBibliografía

• Biofarmacia y farmacocinética Vol. I y Vol. II ED.Sintesis José Doménech Berrozpe José Martínez Lanao José Mª Plá Delfina• Farmacocinética Clínica Ed. AFAHPE N. Víctor Jiménez Torres Vicente G. Casabó Alos Vicente Sancho Chust