Enfermedad de Alzheimer

I. Introduccin: La demencia se define como el deterioro adquirido en las capacidades cognitivas que

entorpece la realizacin satisfactoria de actividades de la vida diaria. [1] El Alzheimer es

una demencia progresiva que tiene el dficit de memoria como uno de sus sntomas ms

tempranos y pronunciados. Por lo general, el paciente empeora progresivamente,

mostrando problemas perceptivos, del lenguaje y emocionales a medida que la

enfermedad va avanzando. [2] La enfermedad de Alzheimer se ha convertido en un

problema social muy grave para millones de familias y para los sistemas nacionales de

salud de todo el mundo. Es una causa importante de muerte en los pases desarrollados,

por detrs de las enfermedades cardiovasculares y el cncer. Sin embargo, lo que hace

que esta demencia tenga un impacto tan fuerte en el sistema sanitario y en el conjunto

de la sociedad es, sin duda alguna, su carcter irreversible, la falta de un tratamiento

curativo y la carga que representa para las familias de los afectados. [3] La enfermedad

suele tener una duracin media aproximada de 10-12 aos, aunque ello puede variar

mucho de un paciente a otro. [2]

La enfermedad de Alzheimer (EA) est considerada como la principal causa de demencia

y sta, es la cuarta causa de muerte en pases desarrollados. [4] Se define como un

padecimiento neurodegenerativo del sistema nervioso central y se caracteriza por un

deterioro progresivo de las funciones cerebrales superiores. Una consciencia notable del

impacto social de la EA durante la ltima dcada ha llevado a grandes esfuerzos en la

investigacin con el fin de determinar la etiopatogenia, diagnstico y tratamiento de

esta enfermedad. Sin embargo, la causa de la EA no ha sido an clarificada. [4]

La demencia es un sndrome clnico, lo que implica que no existe una nica explicacin

nosolgica del mismo. La mayora de los casos de EA son espordicos, y un 5% tiene un

patrn de herencia dominante (enfermedad de Alzheimer familiar: EAF). [4]

Todos aquellos casos de edad avanzada (por encima de los 65 aos) con demencia se

engloban dentro de lo que se conoce como Demencia senil tipo Alzheimer (DSTA), ya

que el sustrato morfolgico puede ser diferente. De todas maneras, se acepta como

definicin dos grupos de EA segn la edad de inicio del cuadro clnico:

Forma presenil o temprana (EA de inicio precoz): generalmente con agregacin

familiar; comienza antes de los 65 aos de edad y constituye el 5 al 10% de todos los

casos.

Forma senil o tarda (EA de inicio tardo): aparece despus de los 65 aos de edad;

en su mayor parte espordica, y representa entre el 90 y 95% de todos los casos.

Se discute si la EA de inicio precoz o la de inicio tardo se deben considerar como la

misma enfermedad, aunque morfolgicamente no presentan diferencias En las formas

familiares se han identificado diferentes genes cuyas mutaciones conducen a la

acumulacin del pptido -amiloide (A) involucrado en la fisiopatogenia de la

enfermedad. Los genes descritos hasta el momento asociados como factor causal de la

EAF son:

Gen de la protena precursora amiloide (PPA), localizado en el cromosoma 21.

Gen de la presenilina 1 (PS1), localizado en el cromosoma 14.

Gen de la presenilina 2 (PS2), localizado en el cromosoma 1. [4]

Por otro lado, se ha descrito que el alelo 4 de la apolipoprotena E (ApoE), localizado en

el cromosoma 19, es un potente factor de susceptibilidad para el desarrollo de la

enfermedad de Alzheimer en la forma espordica. El incremento de la poblacin de edad

avanzada en los ltimos aos y el probable incremento en el futuro han hecho que

aumente, y aumentar, la incidencia de demencia en este grupo poblacional. La

ausencia de marcadores biolgicos especficos para determinar los tipos de demencia

hace que el diagnstico neuropatolgico despus de la muerte sea crucial para

determinar el diagnstico definitivo de un paciente que padece un sndrome

neurolgico de demencia. [4]

II. Epidemiologa: El Mal de Alzheimer es la demencia ms frecuente en la poblacin anciana,

representando un 50 al 60 % de las demencias. Se calcula que en el mundo hay 22

millones de personas que la sufren y que en tres dcadas habr el doble. Segn la

Asociacin de Alzheimer Internacional, la enfermedad puede comenzar a una edad tan

temprana como los 50 aos, no tiene cura conocida an. [5]

En EE.UU., entre el 1 y el 6% de las personas mayores de 65 aos padecen la

enfermedad. El 10% de personas mayores de 70 aos y 20 a 40% de quienes tienen ms

de 85 aos tienen amnesia clnicamente identificable. [1]

La posibilidad de cada individuo de padecer de Alzheimer aumenta con la edad. [6]

Como consecuencia de la transicin demogrfica en Latinoamrica (LA), el nmero total

de individuos mayores de 60 aos de edad en el 2000 fue de 41.3 millones y se ha

estimado un promedio de 57 millones para el ao 2025. Por otro lado, los bajos niveles

socio-econmicos y educativos, son los ingredientes adicionales para permitir el

incremento de la prevalencia de condiciones mdicas crnicas, incluida la demencia. Por

estas razones, la demencia empieza a ser considerada un problema de salud pblica en

LA. Recin hace 2 aos, a partir de las publicaciones de Llibre, Kalaria y Nitrini entre otros

colaboradores, se ha establecido que la prevalencia de demencia y las enfermedades

causantes por esta, en LA son similares a las publicadas en las regiones desarrolladas.

As dos revisiones sistemticas de estudios de incidencia de demencia realizados desde

1994 hasta el 2000, demostraron tasas de prevalencia que fluctan de 4.2% en Canad,

hasta 14.5% en Espaa; mientras que muchos estudios de pases europeos, Japn y de

USA, indican que las tasas de prevalencia reportadas van de 5.5% a 9.0% para individuos

mayores de 65 aos de edad. El anlisis de 8 estudios de cohorte basados en poblacin

realizados en LA (Brasil, Cuba, Chile, Per y Venezuela), demostr que la prevalencia

general de demencia en el adulto mayor es similar y en algunos casos, superior, a la

prevalencia reportada por muchos estudios y meta-anlisis de pases desarrollados. La

tasa de prevalencia global de dichos estudios latinoamericanos es de 7.1%. Si bien es

cierto, existe una considerable diferencia entre la prevalencia de demencia, que van del

2% en un estudio brasileo a 13% en el estudio venezolano, esta misma fluctuacin se

observa en los estudios realizados en pases europeos; diferencias que pueden ser

atribuidas a los diferentes criterios utilizados para el diagnstico de demencia; debemos

resaltar el hecho que por lo menos tres estudios latinoamericanos usaron las mismas

pruebas de tamizaje para el diagnstico de demencia, y el estudio de Libre y otros

colaboradores utiliza una entrevista estructurada uniforme. [7-12]

En trminos de gnero, los estudios de LA muestran tasas superiores para ambos

gneros en el grupo de edad de 65 a 69 aos, y para mujeres en el grupo de edad de 70

a 74 aos, comparado con los datos de los estudios europeos. Considerando gnero

como un posible factor de riesgo para demencia, los estudios de LA mostraron tasas

ligeramente superiores para el grupo femenino comparados con el grupo masculino en

todos los grupos de edad. Hallazgos similares fueron reportados en los datos del anlisis

de estudios europeos, y en el anlisis de datos de estudios realizados en LA, India y

China. Llama la atencin la elevada prevalencia de demencia reportada en individuos

relativamente jvenes. La prevalencia en el grupo de edad de 65 a 69 aos fue

significativamente ms alta que la observada en pases desarrollados. De otro lado, la

prevalencia en individuos muy mayores mostr una menor tasa que la encontrada en

pases europeos. Varias razones pueden contribuir a la mayor prevalencia de demencia

en individuos relativamente jvenes en pases en desarrollo, siendo las dos razones

principales: el acceso limitado a servicios de cuidados primarios, y los bajos niveles de

educacin. La falta de cuidados primarios de salud puede predisponer a los individuos a

presentar demencia causada por enfermedades controlables o curables, como

hipertensin arterial o sfilis. Bajos niveles de educacin, particularmente iletrados, ha

sido consistentemente asociado con elevadas tasas de demencia, y en ese sentido, se

puede argumentar que bajos niveles de educacin estn asociados con manifestaciones

tempranas de declinacin cognitiva, mientras que individuos con mayores niveles de

educacin suelen tener una elevada reserva cognitiva retrasando la emergencia de los

signos clnicos de demencia. En el Cercado de Lima, sobre 1532 individuos evaluados,

encontramos 105 casos de demencia, lo que corresponde a una prevalencia de 6,85%,

siendo la enfermedad de Alzheimer el diagnstico ms frecuente (56,2%); dicha pre-

valencia se increment con la edad y tuvo predominio en el sexo femenino. El anlisis

de regresin logstica mostr que la edad, gnero (en este caso femenino) y el bajo nivel

educativo se encontraban correlacionados con la prevalencia alta de demencia. [13,14]

III. Etiopatogenia La etiologa de la enfermedad es desconocida. En funcin de la edad de aparicin de los

sntomas se clasifica en: [8]

Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, si comienza antes de los 65 aos.

Enfermedad de Alzheimer de inicio tardo, si comienza despus de los 65 aos.

A su vez estas dos formas se clasifican en dos subtipos:

Familiar, si hay historia familiar.

Espordica, si no hay antecedentes familiares.

Tiene carcter hereditario con una transmisin autosmica dominante. Los estudios

iniciales de ligamiento gentico demostraron que el gen de la enfermedad de Alzheimer

se localiza en el brazo largo del cromosoma 21. Este hecho reviste enorme inters

porque desde hace aos se saba que los pacientes con trisoma 21 (sndrome de Down)

desarrollan con gran frecuencia el cuadro de la enfermedad, y porque el gen de la

protena precursora de amiloide (PPA) cerebral se localiza tambin en el cromosoma 21.

Se han descrito mutaciones puntuales de la PPA en varias familias con enfermedad de

Alzheimer.

En la mayora de las familias con la forma presenil, hay un ligamiento a los marcadores

del brazo largo del cromosoma 14. En estas la edad de inicio de los sntomas se sita en

la quinta dcada de la vida, mientras que en aquellas con una mutacin de la PPA el

inicio ocurre en la sexta dcada. La mutacin en el cromosoma 14q parece originar un

fenotipo ms grave que el causado por la mutacin de la PPA.

La demostracin de mutaciones puntuales en la PPA y de otros defectos genticos en la

regulacin de esta protena refuerzan la hiptesis patognica segn la cual la anomala

cerebral se debe al depsito de amiloide que ejercera su neurotoxicidad por una doble

va: originando degeneracin neuronal (toxicidad directa) o modificando la homeostasia

del calcio neuronal a travs del metabolismo del cido glutmico (toxicidad indirecta).

Los factores de riesgo para esta enfermedad pueden ser, entre otros: [13,14]

Presin arterial alta por mucho tiempo.

Antecedentes de traumatismo craneal.

Niveles altos de homocistena

Pertenecer al gnero femenino; debido a que las mujeres generalmente viven

ms que los hombres, tienen mayor probabilidad de desarrollar esta

enfermedad.

Que exista un historial mdico de demencia o de sndrome de Down en la familia.

A pesar de que no sabemos qu inicia el proceso de la enfermedad de Alzheimer,

sabemos que el dao al cerebro empieza de 10 a 20 aos antes de que algn problema

sea evidente. Los ovillos empiezan a desarrollarse en la parte profunda del cerebro, en

una zona llamada corteza entorinal, y las placas se forman en otras zonas. A medida que

se van formando ms y ms placas y ovillos en zonas particulares del cerebro, las

neuronas sanas empiezan a funcionar con menos eficacia. Luego pierden su habilidad

de funcionar y comunicarse entre s, y finalmente mueren. Este proceso se propaga al

hipocampo, esencial en la formacin de recuerdos. A medida que aumenta la muerte de

las neuronas, las regiones afectadas del cerebro empiezan a encogerse. Cuando se

acerca la fase final de la enfermedad, los daos se han extendido ampliamente y los

tejidos del cerebro se han encogido considerablemente. Uno de los neurotransmisores

involucrados en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer es la acetilcolina, se

produce una disminucin de su actividad. [12]

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la prdida de neuronas y sinapsis en

la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta prdida resulta en

una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneracin en el lbulo

temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolucin cingulada. [11]

Neuropatologa: Las placas son depsitos densos, insolubles, de la protena beta-

amiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas

continan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la clula nerviosa, los

llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas

placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, los

pacientes con Alzheimer tienen un mayor nmero en lugares especficos del cerebro

como el lbulo temporal. [10]

Bioqumica: La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que

desdobla protenas o proteopata, debido a la acumulacin de protenas A y tau,

anormalmente dobladas, en el cerebro. Las placas neurticas estn constituidas por

pequeos pptidos de 39 a 43 aminocidos de longitud, llamados beta-amiloides

(abreviados A-beta o A). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una

protena de mayor tamao conocida como Protena Precursora de Amiloide (APP, por

sus siglas en ingls). Esta protena es indispensable para el crecimiento de las neuronas,

para su supervivencia y su reparacin luego del dao. En la enfermedad de Alzheimer,

un proceso an desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios

fragmentos de menor tamao por enzimas que catalizan un proceso de protelisis. Uno

de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de

las neuronas en formaciones microscpicamente densas (placas seniles). [9]

La enfermedad de Alzheimer se considera tambin una tauopata, debido a la

agregacin anormal de la protena tau. Las neuronas sanas estn compuestas por

citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de

microtbulos. Estos microtbulos actan como rieles que guan los nutrientes y otras

molculas desde el cuerpo hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada protena

tau estabiliza los microtbulos cuando es fosforilado y por esa asociacin se le denomina

protena asociada al microtbulo. En el alzhimer, la tau procede por cambios qumicos

que resultan en su hiperfosforilacin, se une con otras hebras tau creando ovillos de

neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona. [8]

Patologa: No se ha explicado por completo cmo la produccin y agregacin de los

pptidos A juegan un rol en el Alzheimer. La frmula tradicional de la hiptesis amiloide

apunta a la acumulacin de los pptidos A como el evento principal que conlleva la

degeneracin neuronal. La acumulacin de las fibras amiloides, que parece ser la forma

anmala de la protena responsable de la perturbacin de la homeostasis del ion calcio

intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis. Se sabe tambin,

que la A se acumula selectivamente en las mitocondrias de las clulas cerebrales

afectadas en el Alzheimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimticas, as

como alterar la utilizacin de la glucosa por las neuronas. [7]

Varios mecanismos inflamatorios y la intervencin de las citoquinas pueden tambin

jugar un papel en la patologa de la enfermedad de Alzheimer. La inflamacin es el

marcador general de dao en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser

secundario al dao producido por el alzhimer, o bien, la expresin de una respuesta

inmunolgica. [6]

IV. Anatoma patolgica Hay una estrecha correlacin entre el grado de demencia y la densidad de placas seniles

y de neuronas con degeneracin neurofibrilar. El tejido cerebral muestra "nudos

neurofibrilares" (fragmentos enrollados de protena dentro de las neuronas que las

obstruyen), "placas neurticas" (aglomeraciones anormales de clulas nerviosas muertas

y que estn muriendo, otras clulas cerebrales y protena) y "placas seniles" (reas

donde se han acumulado productos de neuronas muertas alrededor de protenas).

Aunque estos cambios ocurren en cierto grado en todos los cerebros con la edad, se

presentan mucho ms en los de las personas con enfermedad de Alzheimer. [5]

Patologa macroscpica: Las alteraciones estn tipificadas por atrofia generalmente

simtrica y difusa de los giros cerebrales, que se evidencia en la disminucin del espesor

de las circunvoluciones, aumento en la profundidad de los surcos, dilatacin del sistema

ventricular y disminucin del peso y volumen cerebral (existe una correlacin negativa

entre el peso del encfalo y el tiempo de evolucin de la enfermedad). La atrofia

levemente asimtrica es menos frecuente. La atrofia afecta a los lbulos temporales

(ms frecuentemente), frontales, parietales u occipitales. El patrn de atrofia ms

comn es el difuso, seguido por una combinacin de atrofia frontotemporal, frontal o

temporal aisladas, y en menor proporcin puede haber un compromiso parieto-

occipital. Secciones a travs de los hemisferios cerebrales revelan un adelgazamiento de

la lmina cortical y dilatacin simtrica del sistema ventricular (hidrocfalo ex-vacuo).

Los ganglios basales, diencfalo, mesencfalo y el tronco cerebral no muestran

anormalidades notables. El cerebelo no muestra lesiones francas. [4]

Patologa microscpica: La patologa microscpica incluye placas seniles (PS) difusas y

clsicas, ovillos neurofibrilares (DNF), hilos del neurpilo (HN), prdida neuronal y de

sinapsis (degeneracin neuronal), depsitos de amiloide en el cerebro y vasos

sanguneos cerebrales y menngeos, degeneracin grnulo-vacuolar en las clulas

piramidales del hipocampo, presencia de cuerpos de Hirano, gliosis reactiva, aumento

de las clulas de la microgla, alteraciones pseudo-espongiformes.

El hipocampo, el subiculum, la amgdala y las reas de asociacin neocorticales

muestran las alteraciones ms graves. El hipocampo y la corteza del lbulo temporal

estn casi siempre afectados y muestran un patrn topogrfico del progreso que fue

utilizado para definir varias etapas histopatolgicas tempranas y tardas de la EA. El

ncleo basal de Meynert (rea innominata) revela una predileccin por la prdida

neuronal, formacin de ovillos (degeneracin neurofibrilar) y ausencia de placas seniles

caractersticas. Algunos estudios revelan que la progresin el deterioro cognitivo en la

EA se deben principalmente a la prdida de sinapsis, no encontrndose relacin entre el

nmero de placas seniles y el deterioro cognitivo. [3]

Placas seniles (PSs)

Las placas son lesiones del neurpilo (entindase por neurpilo todo aquello que no es

cuerpo celular ni vaso sanguneo) de estructura esferoide con un dimetro aproximado

de 20 - 100 m de dimetro. Adems de la protena -amiloide, se han detectado

muchas sustancias en PSs, incluyendo amiloide srico P as como varias protenas de

fase aguda, factores de complemento, proteoglicanes, apolipoprotena 4, citoquinas y

una protena no caracterizada llamada NAC (componente no amiloide) que deriva de la

sinucleina.

Se han descrito varios subtipos de placa en funcin del contenido relativo de amiloide,

neuritas distrficas, clulas gliales o la presencia de capilar central:

Placas seniles difusas: Se la llama difusa por su apariencia poco demarcada.

Estn formadas por una delicada red de finas fibrillas de filamentos de amiloide,

sin neuritas degeneradas ni zona central de amiloide condensado.

Placas seniles primitivas: Estn compuestas por depsitos extracelulares de A

no fibrilar o escasamente fibrilar que la hace insoluble. Tienen una distribucin

ms extensa de lo que se haba apreciado inicialmente con tinciones

convencionales de amiloide o de plata y son el subtipo ms frecuente de placa.

Este tipo de deposicin temprana de A se da en ancianos sin clnica de EA y en

pacientes con sndrome de Down. Las placas comienzan a aparecer en un

neurpilo aparentemente normal y preceden el desarrollo de otros

componentes de placa, tales como neuritas distrficas o clulas gliales reactivas.

Por estos motivos, las placas primitivas representan los cambios morfolgicos

ms tempranos en la secuencia patognica de la EA. [2]

Placas seniles clsicas (neurticas): Estn presentes en los estadios ms

avanzados de la enfermedad. Es un foco complejo de degeneracin del neurpilo

que contiene una regin central de amiloide rodeada por astrocitos reactivos,

microgla y neuritas distrficas que corresponden a dendritas y axones

degenerados. [1]

Placas quemadas: Representan el estado terminal de la evolucin de una placa

particular en a que ha desaparecido el componente celular (no contienen

neuritas anmalas asociadas). Slo contienen una zona central de amiloide

condensado.

Las PSs tanto clsicas como difusas y primitivas son ms abundantes en la corteza,

hipocampo y tlamo. En la corteza las placas se distribuyen ms densamente en la base

de los giros. En el cerebelo hay placas difusas y clsicas en todas las capas corticales. [5]

Casi un tercio de los pacientes de edad avanzada (>74 aos de edad) muestran

formacin extensa de placas con muy poca degeneracin neurofibrilar (DNF). A estos

casos se los ha denominado EA placa predominante. Se ha postulado que esta

variante representa un estadio en la enfermedad o alternativamente, que son ejemplos

de una variante de la enfermedad que se conoce como enfermedad de cuerpos de Lewy

difusos, una forma de demencia que puede iniciarse con trastornos motores como los

de la enfermedad de Parkinson (EP), acompaados o seguidos de demencia o

inversamente. La disponibilidad de anticuerpos monoclonales que reconocen regiones

especficas de la A demonstraron que los depsitos de amiloide en EA son idnticos a

los que se producen en ancianos normales y pacientes con el sndrome de Down.

Adems estos depsitos no estn limitados al cerebro humano y pueden producirse en

otros mamferos de edad avanzada y primates. Las PSs suelen ser ms abundantes que

los ovillos neurofibrilares (ONs), y ms especficas de la EA, al contrario de las lesiones

neurofibrilares, que parecen ser ms el resultado de la muerte neuronal que una lesin

primitiva de la clula. No obstante no se conoce bien la relacin entre las PSs y la DNF.

En el sndrome de Down primero aparecen depsitos difusos de Ab, a continuacin las

PSs y, por ltimo, la DNF; mientras que en la EA el orden temporal acerca de cmo ocurre

la degeneracin permanece todava sin dilucidar. El examen con mtodos combinados

ha puesto de manifiesto que no existen neuritas distrficas aisladas; por el contrario,

stas siempre estn asociadas a depsitos focales de amiloide. Estos datos sugieren un

papel primario del amiloide en la gnesis de las PSs. La formacin y reclutamiento de

neuritas distrficas alrededor de depsitos de amiloide es un fenmeno tardo. [1]

Degeneracin neurofibrilar (DNF)

La DNF est constituida por filamentos helicoidales dobles (FHD), los cuales estn

compuestos fundamentalmente por la protena tau y neurofilamentos anormalmente

fosforilados que corresponden a protenas que forman parte del citoesqueleto neuronal

normal. En el proceso de fosforilacin anormal de la protena tau y su consiguiente

transformacin en FHD intervienen dos enzimas (hiperactivacin de una quinasa e

hipoactivacin de una fosforilasa). La protena tau hiperfosforilada conduce a un

ensamblaje y desensamblaje alterado de los microtbulos, y tambin contribuye a una

incorporacin adicional de tau normal en filamentos anormales. La glicosilacin no

enzimtica es otra va que puede aumentar la fosforilacin de tau anormal y la

estabilizacin de filamentos ensamblados de forma anormal. Esta va parece contribuir

de forma importante a la insolubilidad de la DNF. La formacin de FHD genera como

consecuencia una despolimerizacin de microtbulos, lo cual da lugar a una alteracin

del transporte axonal, y consecuentemente a una disfuncin y degeneracin axonal. Los

acmulos de FHD bloquean el transporte de organelas y protenas en el citoplasma

neuronal, en los axones y dendritas, y la degeneracin y muerte neuronal da lugar a una

liberacin de protena tau a nivel extracelular y aparicin en el lquido cefalorraqudeo.

Los ONs consisten pues en inclusiones filamentosas formadas dentro del citoplasma de

las neuronas. Aunque las clulas piramidales son las que estn principalmente

implicadas, otros tipos de neuronas tambin pueden estar afectadas. Las reas

predilectas de formacin de DNF son el hipocampo, ncleo de Meynert, corteza cerebral

y amgdala. Sin embargo, se puede encontrar DNF en otras regiones corticales y

subcorticales, tales como la formacin reticular, ncleos del rafe, mesencfalo, locus

coeruleus y ncleos pnticos. El ON puede asumir una forma de llama o globoide, y

cuando se muere la neurona afectada, se transforma en una estructura eosinfila

amorfa conocida como ovillo fantasma . Ovillos intracelulares y extracelulares son

fcilmente visualizados por varias tinciones histoqumicas para amiloide o por

impregnacin argntica. La microscopa electrnica revela filamentos rectos y torcidos

como los constituyentes ms abundantes de la DNF. Tambin un menor grado de

estructuras membranosas y granulares contribuyen a su composicin heterognea. Los

filamentos helicoidales apareados, son el elemento estructural distintivo de la DNF. Las

DNFs son relativamente insolubles. Muestran inmunoreactividad con anticuerpos

policlonales y monoclonales dirigidos contra neurofilamentos y varios componentes de

microtbulos. La DNF no es especfica de la EA, sino que tambin se halla en el

hipocampo de personas de edad avanzada y en numerosos trastornos

neurodegenerativos como parkinsonismo postenceflico, encefalitis de cuerpos de

inclusin, demencia pugilstica, parlisis supranuclear progresiva (PSA), esclerosis lateral

amiotrfica demencia de Guam, Hallevorden-Spatz y en Nieman-Pick tipo C. Como estos

trastornos no demuestran deposicin amiloide, se ha propuesto que la DNF es una

respuesta neuronal algo estereotpica al estrs neuronal. La produccin y acumulacin

de protenas anormales como las observadas en la DNF en la EA induce la va de

degradacin mediada por ubiquitina. La ubiquitina es una protena de choque trmico

de 8,6 KD, implicada en la degradacin no lisosomal de protenas anormales y otros

mecanismos intracelulares proteolticos. Cruz Snchez y cols, demostraron que la

ubiquitina se asocia de forma covalente con material neurofibrilar insoluble de la DNF

en la EA. Adems, existen diferencias topogrficas en la distribucin de la DNF en las

diferentes poblaciones neuronales (incluidas las neuronas corticales) en la PSP y en la

EA, y se ha demostrado que se dan diferentes mecanismos fisio y etiopatognicos en la

produccin de DNF en la EA y en la PSP. Estudios inmunohistolgicos demostraron

determinantes antignicos diferentes en la DNF en la PSP y en la EA, basndose en la

expresin de ubiquitina. La DNF cortical en la EA reflej positividad con el antiserum

anti-ubiquitina, mientras que la DNF en PSP fue negativa. La ubiquitina tiene un papel

en la deposicin de amiloide en el cerebro, causando una deposicin acelerada. La co-

secrecin de fragmentos peptdicos con ubiquitina debe ser considerado como un factor

patognico potencial en la formacin de amiloide. Cruz Snchez y cols, propusieron un

posible papel para la ubiquitina en el proceso de deposicin de amiloide en la angiopata

cerebral (AC). En la AC pura debe haber un proceso patolgico primario que induce a

la produccin de ubiquitina, lo que debe conducir a la deposicin de amiloide. [7]

Demencia senil DNF predominante

Existe un subgrupo pequeo de pacientes afectados con demencia (aproximadamente

un 5%), o sin ella, los cuales exhiben alteraciones neuropatolgicas caracterizadas por

un nmero importante de ONs en el hipocampo, pero sin PSs. Estos pacientes se

clasifican como estadios lmbicos avanzados en el sistema Braak & Braak, pero no

cumplen con los requisitos para el diagnstico de EA segn el CERAD (Consortium to

Establish a Registry for Alzheimer's Disease, Consorcio para el Establecimiento de un

Registro de la Enfermedad de Alzheimer).

La relacin con la EA y la clasificacin nosolgica de esta variante no est resuelta an.

La demencia DNF predominante afecta preferentemente a individuos de edad muy

avanzada (>80 aos) y tiene preferencia por las mujeres. Los casos tpicos tienen

afectacin severa del hipocampo, amgdala, ncleo de Meynert y relativamente pocas

alteraciones del neocrtex. La variante de la demencia con numerosos ONs debe

distinguirse de otras condiciones con predominio de DNF. Estas incluyen la demencia

fronto-temporal y las llamadas tauopatas sistmicas mltiples asociadas al

cromosoma 17. Estas ltimas se distinguen por una distribucin de lesiones DNF e

inclusiones gliales detectadas con inmunomarcacin para tau con predominio fronto-

temporal y subcortical. [5]

Placas y DNF sin demencia

La reserva aparentemente grande del cerebro puede tolerar varios grados de

formacin de DNF o PSs con un compromiso funcional mnimo o indetectable.

Ocasionalmente, individuos en la octava y novena dcadas de vida sin demencia

muestran densidades de DNF y placas similares a las diagnosticadas en la EA. Estas

lesiones pueden haberse desarrollado a lo largo de periodos extensos, y los daos lentos

habran sido compensados por la plasticidad neuronal. [6]

Cambios en el Neurpilo

Los hilos del neurpilo (HNs) son estructuras filamentosas dispersas en el neurpilo, y

ocurren independientemente de las PSs y DNF, aunque tienden a ser numerosas cuando

hay presencia de ovillos. Los HNs se desarrollan en las regiones alocorticales e

isocorticales con una distribucin y densidad variables en las diferentes reas y capas

corticales, siendo la lmina C cortical la ms severamente afectada. Se ha sugerido que

la acumulacin de HNs en reas corticales que contienen placas, depende de la cantidad

de amiloide adems de la DNF. Sin embargo, otros investigadores no han encontrado

ninguna relacin entre los HNs y las placas de amiloide. Los hilos neurofibrilares

argiroflicos estn prcticamente siempre presentes en la EA, y muestran propiedades

inmunoqumicas y ultraestructurales idnticas a la DNF y procesos neurticos distrficos.

Estudios ultraestructurales de HNs han demostrado que stos se componen de

filamentos helicoidales apareados y filamentos rectos. Los HNs exhiben tincin positiva

para anticuerpos anti-tau, anti-ubiquitina y neurofilamentos fosforilados. [12]

Angiopata amiloide

En la mayora de casos de EA, los depsitos de amiloide se encuentran tambin en los

vasos sanguneos. La deposicin de amiloide empieza en las capas externas musculares

de arterias pequeas y grandes. Fragmentos de PPA se depositan en la base de las

membranas astrocticas, miocticas y pericticas para formar fibrilas de amiloide tpicas.

Esta tendencia de amiloide a precipitar en la base de las membranas es caracterstica de

todas las amiloidosis humanas. El grado de angiopata amiloide no se correlaciona ni con

el grado de placas y ovillos, ni con el grado de deterioro cognitivo. [4]

Degeneracin granulo-vacuolar (DGV)

En la EA existe un hallazgo constante, pero no especfico, caracterizado por la presencia

de DGV en las clulas piramidales del hipocampo. Este cambio puede observarse

fcilmente en preparaciones teidas con hematoxilina-eosina y tambin con

impregnacin argntica.

La mayora de grnulos localizados centralmente son inmunoreactivos para ubiquitina.

DGV se encuentra, fundamentalmente, en el sector C1 del hipocampo y en el subiculum,

pero tambin puede hallarse en C2 y en la corteza entorrinal. Ocasionalmente, la

degeneracin neurofibrilar (DNF) y la degeneracin granulovacuolar (DGV) ocurren en

la misma clula. [8]

Prdida neuronal

La prdida neuronal afecta particularmente a las capas superficiales de la corteza, y

represenneuronal. Las neuronas que sobreviven exhiben un nucleolo pequeo anormal

y reduccin del RNA citoplasmtico.

Estudios comparativos de cromatina muestran descenso en la cantidad de eucromatina

con un incremento correspondiente de heterocromatina en neuronas y clulas gliales.

Esto puede ser interpretado como una consecuencia de la reduccin en la capacidad

transcripcional. [5]

Neurotransmisores

En el campo de los neurotransmisores, la caracterstica ms marcada es el descenso en

la actividad colinrgica. La reduccin en acetilcolintransferasa es el doble de la prdida

neuronal esperada en la corteza. Las terminales colinrgicas presinpticas estn

particularmente afectadas. Tambin estn afectadas las neuronas de proyeccin que

producen transmisores monoamina, y neuronas corticales que producen glutamato,

GABA, somatostatina, neuropptido Y, factor liberador de corticotropina, sustancia P, y

otros neuromoduladores. Existe una reduccin en la actividad de neurotransmisor en

los sistemas serotoninrgico, noradrenrgico y dopaminrgico.

No hay una correlacin entre el grado de demencia y las anormalidades del sistema

transmisor monoaminrgico. Tambin se ha hallado reducciones en receptores

muscarnicos en el hipocampo y receptores de GABA en el ncleo caudal. [5]

Cuerpos de Hirano

Se encuentran fundamentalmente en el sector CA del hipocampo de un cerebro normal.

En la EA son desplazados, frecuentemente, desde el estrato lacunar (su posicin usual)

hacia el estrato piramidal. Estos cuerpos contienen eptopos relacionados con

microfilamentos, neurofilamentos y microtbulos. [4]

Activacin microglial

Uno de los procesos que contribuyen a exagerar la lesin neurodegenerativa es la

reactividad microglial. Las clulas gliales regulan la actividad nerviosa ya que intervienen

en fenmenos de plasticidad neuronal, supervivencia de las neuronas, nutricin

neuronal, regulacin del crecimiento, detoxificacin y regulacin homeosttica.

Cuando el tejido nervioso sufre un dao, las clulas microgliales tienen la capacidad de

actuar rpidamente y de manera heterognea. Una vez activada, la microgla sufre

cambios morfolgicos, sobreexpresa diferentes receptores y es capaz de migrar,

proliferar y transformarse en formas especficas de microgla reactiva.

La reactividad de la microgla, mediante la fagocitosis y la secrecin de elevados niveles

de citocinas, proteasas y otros factores, puede cumplir una funcin destructiva o bien

puede desempear una funcin beneficiosa. La deposicin de la protena -amiloide

induce una respuesta inflamatoria local. Tambin induce la activacin de la microgla,

mediante dos receptores microgliales: el receptor RAGE (Advanced Glycation End-

products Receptor) y el receptor SR (Scavenger Receptor). La microgla activada por los

efectos del pptido -amiloide experimenta una serie de cambios morfolgicos

asociados a un incremento de su metabolismo, expresin de novo de ciertas molculas

y sobreexpresin de otras ya presentes en la microgla inactiva. Esta actividad se ve

asociada directamente al proceso lesivo neuronal por ser una gran fuente de radicales

libres de oxgeno, contribuyendo a exagerar el estrs oxidativo y sus efectos

neurodegenerativos.

La forma reactiva de la microgla es un estado muy complejo que incluye fagocitosis y

tambin sntesis y expresin de diferentes molculas involucradas en el control de la

inflamacin local y en la modulacin de la respuesta inmunolgica. La fagocitosis est

protagonizada por macrfagos, que invaden el rea lesionada para eliminar remanentes

celulares. El origen de estos macrfagos puede derivar de la microgla residente o de la

infiltracin de monocitos exgenos sanguneos.

Estos ltimos invaden el tejido nervioso, atrados por factores quimiotcticos, como la

trombospondina y las b-quimiocinas, secretados por la microgla reactiva. La reaccin

inflamatoria protagonizada por la activacin de la microgla viene asociada a una

activacin y proliferacin de los macrfagos cerebrales. [6]

Activacin macrofgica

Dado que la EA est ntimamente asociada a la activacin de macrfagos cerebrales

residentes, se han evaluado los niveles de activacin macrofgica en sangre perifrica

de enfermos de Alzheimer y el grado de apoptosis linfoctica. Se ha encontrado una

correlacin entre los fenmenos de activacin macrofgica y apoptosis linfocitaria

existente dependiendo del grado de la severidad clnica de la enfermedad. Se concluye

entonces que el fenmeno de activacin macrofgica perifrica y apoptosis es un

fenmeno paralelo al proceso cerebral inflamatorio en los enfermos de Alzheimer. [7]

V. Alteraciones Genticas Aunque el factor de riesgo ms importante relacionado con la EA es el envejecimiento,

el segundo factor de riesgo es la historia familiar de enfermedad. Aproximadamente el

40% de los individuos afectos presenta historia familiar de EA, y los estudios

epidemiolgicos sealan que el riesgo de padecer EA en un individuo con un familiar de

primer grado afecto es de dos a tres veces superior al de la poblacin general. Asimismo,

estudios llevados a cabo con gemelos indican que la concordancia de enfermedad en

gemelos monocigticos (comparten el 100% de su genoma) es del 40-50%, mientras que

en los dicigticos (comparten el 50% del genoma) baja al 10-50%. Por ltimo, los anlisis

de heredabilidad en la EA, es decir, la proporcin de la variacin fenotpica atribuible a

factores genticos, muestran que sta estara en el rango del 60-80%. En conclusin, no

hay duda sobre la existencia de factores genticos de riesgo para la EA, los cuales son

responsables no slo de formas genticamente puras de la EA (ver ms adelante), sino

tambin de aquellas formas espordicas, tardas, de la enfermedad.

Una de las maneras en las que se puede dividir la EA es atendiendo a su edad de inicio:

anterior a los 60 aos (formas tempranas) o posterior a la sptima dcada (formas

tardas). Aunque minoritarias, el estudio gentico de las formas tempranas (representan

tan slo el 1-6% de los enfermos) ha sido de inestimable valor para establecer alguna de

las causas biolgicas asociadas a la EA, y gran parte de la investigacin neurobiolgica

de la EA se basa en estos hallazgos. [15]

Formas tempranas de EA

Aproximadamente en el 60% de las formas tempranas de EA existe una historia familiar

de enfermedad, y en el 13% la agregacin familiar sigue un patrn de herencia de tipo

autosmico dominante (la mitad de la descendencia tiene la enfermedad). El estudio de

estas familias ha dado lugar al descubrimiento de tres genes causales: el gen que codifica

para la protena precursora del pptido -amiloide (APP), el gen de la presenilina 1

(PSEN1) y el gen de la presenilina 2 (PSEN2) (Tabla I).

Gen APP

En el ao 1987, el estudio gentico de familias con segregacin autosmica dominante

de la enfermedad permiti el primer ligamiento gentico en el brazo largo del

cromosoma 21. El hecho de que en la misma regin cromosmica se localizara el gen

que codifica la protena mayoritariamente presente en las placas seniles de cerebros

enfermos (el pptido -amiloide) dio lugar al descubrimiento, en 1991, de las primeras

mutaciones en APP, las cuales se relacionaban inequvocamente con la EA familiar.

Hasta el momento se han descrito 30 mutaciones en 83 familias, lo que representa el

10% de estas formas genticas tempranas de EA. Cabe remarcar que estas mutaciones

se encuentran ubicadas en regiones crticas para el procesamiento fisiolgico de la

protena precursora del amiloide y, por consiguiente, alteraciones dentro de estos

dominios afectarn significativamente el metabolismo normal de APP.

La protena APP es una glucoprotena transmembrana de tipo I formada por 770

aminocidos, que es procesada por distintas proteasas (llamadas , y secretasas).

El corte de APP por la -secretasa (entre los aminocidos 687 y 688, correspondientes a

los residuos 16 y 17 del pptido A) provoca la liberacin del extremo extracelular, el

cual es soluble y se llama sAPP, dejando un fragmento menor anclado en la membrana

(C83). Este fragmento es procesado por la -secretasa (entre los aminocidos 712, 714

o 715, correspondientes a los residuos 40, 42 o 43 del pptido A). A esta va se la llama

no amioloidognica, porque conlleva la formacin de pptidos que no se agregan y, por

consiguiente, no son patolgicos.

Por otro lado, existe una va menos comn, donde participan la -secretasa y la -

secretasa. La -secretasa corta la protena en los residuos 671 y 672, liberando un

fragmento soluble llamado sAPP. En la membrana permanece anclado un fragmento

de protena (C99) que procesa la -secretasa, cortando por los mismos residuos 712, 714

o 715, y generando as tres posibles pptidos, mayoritariamente de 40 aminocidos,

pero tambin, y en menor proporcin, de 42 o 43 aminocidos. Estos pptidos, llamados

A40, A42 o A43, son capaces de formar agregados que constituyen las fibras

insolubles que se encuentran en los depsitos de amiloide.

As pues, una parte de las mutaciones de APP se encuentra en residuos involucrados en

el procesamiento de la protena. No obstante, existen otras mutaciones (como la rtica

o la Iowa), que se encuentran en la regin central del pptido -amiloide y provocan un

incremento de la agregacin del pptido, lo cual conlleva al acmulo precoz de

oligmeros.

Por otro lado, las alteraciones de la dosis gnica de APP podran dar lugar al 8% de los

casos familiares tempranos de EA. As, se ha descrito la duplicacin de un segmento del

cromosoma 21 que contiene el gen APP en distintas familias con formas autosmicas

dominantes de la enfermedad. [15]

Estructura de APP [16]

Genes de las presenilinas: PSEN1 y PSEN2

En 1995 se clon el gen responsable del 50% de los casos familiares de la EA. Este gen

se llam S182 y poco despus se bautiz como presenilina 1 (PSEN1). Actualmente se

han descrito 177 mutaciones distintas en PSEN1, las cuales causan EA a edades tan

tempranas como los 23 aos, aunque en la mayora de los casos la enfermedad se

presenta entre la cuarta y quinta dcadas de vida. [15]

Estructura de PSEN1 [16]

Pocos meses despus de su descubrimiento, y gracias al proyecto internacional de

secuenciacin del genoma humano, se encontr en el cromosoma 1 una secuencia

gentica muy similar a PSEN1. El anlisis de este gen permiti descubrir el tercer locus

relacionado con formas familiares de la enfermedad. Este gen, inicialmente llamado E5-

1, pero rebautizado como presenilina 2 (PSEN2), es responsable de una proporcin muy

pequea de los casos de EA autosmicos dominantes (menos del 1%) y, a fecha de hoy,

tan slo se han descrito 14 mutaciones.

El hecho de que las mutaciones en APP, PSEN1 y PSEN2 causen el mismo fenotipo ya

hizo sospechar la existencia de una relacin en el mecanismo molecular. De hecho,

actualmente se conoce que las presenilinas son un cofactor del complejo multiproteico

de la -secretasa.

Recientemente se ha propuesto un algoritmo de clasificacin de las mutaciones ligadas

a formas genticas de EA, que permite clasificar cualquier mutacin en posible, probable

o definitivamente patognica. Este algoritmo podra ser una herramienta de inters en

el consejo gentico de la EA, pues permite establecer de una forma ms certera las

posibles consecuencias que una mutacin concreta pudiera tener en el individuo

portador.

Estructura de PSEN2 [16]

Formas tardas de EA

Como hemos mencionado con anterioridad, aproximadamente en el 95% de los casos

de EA la enfermedad aparece a edades avanzadas. A diferencia de alguna de las formas

tempranas, los genes implicados en la EA tarda no son determinantes, aunque s

confieren una susceptibilidad al individuo, que a su vez es modulada por otros genes con

efectos protectores o potenciadores de riesgo, as como por factores ambientales no

bien establecidos.

Esta complejidad, unida a la heterogeneidad gnica que existe en la EA, hace difcil el

abordaje de las causas genticas asociadas a la forma comn de la enfermedad. Hasta

la fecha, el nico gen que se ha relacionado de forma consistente con la EA de aparicin

tarda es el gen que codifica para la apolipoprotena E (APOE), aunque cabe destacar que

en los ltimos aos, y gracias a las nuevas tecnologas de genotipado, ha habido un

cambio cualitativo importante en el estudio de la EA. [15]

Gen APOE

El gen APOE, situado en el cromosoma 19, codifica para tres isoformas proteicas

comunes (2, 3 y 4) diferenciadas entre s por la presencia de los aminocidos cistena

o arginina en las posiciones 112 y 158 de la APOE. La variante 2 tiene una frecuencia

aproximada del 6% en la poblacin caucsica, 3 se encuentra en el 78% y 4 tiene una

presencia del 16%. Cuando se comparan las frecuencias de cada una de las isoformas

entre pacientes y controles apareados por edad, existe, de forma consistente, un

incremento del alelo 4 en pacientes con EA tarda respecto a controles sanos de edades

avanzadas (Tabla II). Esto significa que un individuo portador de una copia del alelo 4

tiene un riesgo de contraer la enfermedad de entre 1,1-5,6 veces mayor respecto a la

poblacin general, mientras que el riesgo para un homocigoto 4 (dos copias) es de

entre 2,2-33,1 veces. [15]

Es importante remarcar que entre el 40-50% de los pacientes con EA no posee ningn

alelo APOE-4, lo que apunta hacia la ms que probable existencia de otros genes

relacionados con la enfermedad. Aun as, desde 1993, fecha en la que se describi la

primera asociacin entre APOE y EA, no se ha encontrado ningn otro gen con el mismo

efecto, y todos los estudios indican que muy probablemente existan otras variantes

genticas que contribuyen a la EA, aunque con impactos menores. [15]

Otros genes

Desde el 2007 ha habido una autntica revolucin en el estudio gentico de la EA. Esto

ha sido posible gracias a las novedosas tecnologas de genotipado de alto rendimiento

(high-throughput genotyping). Estas tecnologas permiten analizar en poco tiempo y con

gran fiabilidad una informacin gentica extraordinaria. Gracias, pues, a estas nuevas

tcnicas han aparecido los primeros estudios de asociacin del genoma entero

(genome-wide association studies) en la EA. Estos anlisis se caracterizan por:

Presentar un elevado nmero de pacientes y controles (a menudo, ms de un millar

de individuos por grupo, con lo que resulta posible alcanzar suficiente poder estadstico

y hallar genes de efecto menor.

Replicar las asociaciones en muestras independientes dentro del mismo estudio.

Utilizar tecnologa que permite genotipar miles de variantes genticas biallicas (de

un nico nucletido) en cada una de las muestras.

El primer estudio de asociacin utilizando este tipo de tecnologa se realiz en una

muestra relativamente pequea de 405 pacientes con EA y 195 controles, todos con

confirmacin neuropatolgica. Se genotiparon medio milln de variantes genticas y se

compararon las frecuencias de cada una entre casos y controles. La nica variante

gentica que se encontr significativamente incrementada fue una regin del

cromosoma 19, donde se encuentra el gen APOE. Estos resultados indicaron de forma

indiscutible que con una muestra relativamente limitada, pero bien estudiada y

clasificada, se puede detectar la implicacin de APOE en la EA, y que muy

probablemente no exista en todo el genoma ningn locus con un efecto igual al de APOE.

Desde entonces han aparecido ocho estudios que utilizan estrategias similares de

genotipado masivo e inclusin de grandes muestras, cuyos resultados indican que muy

probablemente exista una heterogeneidad gentica importante en la EA. De estos

estudios, cabe destacar los anlisis liderados por dos laboratorios europeos

independientes, los cuales se han convertido, con ms de 14.000 muestras, en los ms

potentes hasta la fecha. Ambos estudios demostraron una asociacin entre el gen CLU,

localizado en el cromosoma 8 y que codifica para la apolipoprotena J (APOJ), y una

disminucin de ~15% del riesgo de padecer EA. Otros genes, como PICALM (en el

cromosoma 11) y CR1 (en el cromosoma 1) tambin se sugirieron como posibles factores

genticos asociados a la enfermedad. El hecho de que APOJ se exprese en el sistema

nervioso central y sea, junto con APOE, la apolipoprotena que ms abunda en el

cerebro, que se encuentre presente en las placas amiloides tpicas de los cerebros de

pacientes con EA, que el tejido cerebral de pacientes con EA expresen ms APOJ que

cerebros de individuos controles sanos, y que se haya postulado una posible relacin

entre APOJ y el aclaramiento del pptido A, hace de ste un gen candidato interesante

para posteriores estudios genticos y fisiolgicos.

Cabe esperar que en los prximos aos aparezcan estudios similares en otras

poblaciones e incluso con mayor nmero de muestras. Esto, unido a las nuevas

tecnologas de secuenciacin a gran escala, a los estudios de epigentica y a los anlisis

de expresin, sern herramientas imprescindibles para poder caracterizar con mayor

precisin la arquitectura gentica de la EA. El conocimiento de las bases moleculares de

la enfermedad ser indispensable para el desarrollo de nuevas propuestas teraputicas,

que, juntamente con otras aproximaciones, como la potenciacin de la neurognesis en

el cerebro adulto, sern cruciales para la lucha contra la EA y otras enfermedades

neurodegenerativas. [15]

VI. Cuadro Clnico Teniendo en cuenta la heterogeneidad etiopatognica y neuropatolgica de la

enfermedad de Alzheimer, no es de extraar que el cuadro clnico tambin presente

notables diferencias de unos a otros casos. Las ms evidentes son las que se encuentran

entre la mayora de las formas familiares frente a la forma espordica ms comn. Pero

an dentro de sta las diferencias en el cuadro clnico de unos a otros pacientes son

notables: hay pacientes que inician el cuadro clnico por sndrome focales progresivos,

otros que presentan sndromes parkinsonianos, otros con predominio del cuadro

psictico, etc. No es posible establecer si estas diferencias, tanto en trastornos

cognitivos como conductuales, reflejan slo la variabilidad en la distribucin de las

lesiones o tambin las de la personalidad premrbida del enfermo, la edad de comienzo

o la comorbilidad con otras lesiones degenerativas y no degenerativas en el cerebro.

Enfermedad de Alzheimer familiar

Enfermedad de Alzheimer familiar de comienzo tardo

Comienza pasados los 65 aos y no tiene, por ahora, una base gentica conocida. El

cuadro clnico es, casi siempre, indistinguible de las formas espordicas de comienzo a

la misma edad. [17]

Enfermedad de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen APP (locus 21q.21.3-

q22.05)

Al menos se han identificado 32 mutaciones del gen APP relacionadas con el desarrollo

de EA. Otras mutaciones en el mismo gen se expresan con enfermedad de Alzheimer

presenil y hemorragias cerebrales, o con un tipo de angioplastia amiloidea hemorrgica

familiar. Estas mutaciones representan menos del 1% de los casos de enfermedad de

Alzheimer, y poco ms de 10% del total de las familias con enfermedad de Alzheimer de

inicio precoz. La edad de inicio de los sntomas oscila entre los 45 y los 65 aos. La

penetrancia es muy alta. El mecanismo patgeno parece radicar en el incremento del

depsito de -amiloide. La presencia de un alelo ApoE4 puede facilitar un inicio ms

precoz de los sntomas en pacientes con la mutacin del gen APP. [17]

Enfermedad de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen PSEN1

Al menos hay 177 mutaciones de este gen. Representan aproximadamente el 50% de

los casos de enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz que oscila entre los 35 y

55 aos. Existen variaciones familiares en cuanto al inicio de la enfermedad, que no se

modifica por la presencia de un determinado genotipo ApoE. Son frecuentes las crisis

epilpticas y los sntomas extrapiramidales.

Las mutaciones en PSEN1 producen cuadros clnicos y patolgicos muy heterogneos.

Hay variedades con mioclonas y afasia, otras con demencia y paraparesia espstica, y

algunas con trastornos de la conducta como sntoma dominante. No slo la clnica de

las mutaciones en PSEN1 es heterognea, sino tambin la neuropatologa. [17]

Enfermedad de Alzheimer familiar por mutaciones en el gen PSEN2

Se describi inicialmente en familias alemanas en el Volga. Al menos se han identificado

23 mutaciones, algunas de ellas no patgenas. La edad de inicio de los sntomas es en

torno a la quinta dcada de la vida, pero puede comenzar en la edad senil e incluso se

han descrito familias con penetrancia incompleta. La duracin de la enfermedad es ms

larga que en las familias con mutaciones de PSEN1. [17]

Enfermedad de Alzheimer espordica

El cuadro clnico suele presentarse insidiosamente por la prdida de la memoria reciente

y la dificultad para incorporar nueva informacin. Esta fase, que puede denominarse

preclnica, es muy larga, de varios aos, antes de exteriorizarse la demencia. Es la

etapa en que los pacientes se califican de deterioro cognitivo leve (MCI) amnsico. En

estos momentos, los pacientes pueden tener algunas alteraciones sutiles de la

personalidad y de la conducta, del estado afectivo y del sueo, que se acentuarn con

la evolucin. En los pacientes en estos estadios precoces la demencia se puede agravar

y exteriorizar bruscamente (demencia escondida) con motivo de un cambio de

situacin (domicilio) o una hospitalizacin por cualquier enfermedad o intervencin

quirrgica. Otro sntoma precoz es la prdida de la palabra (anomia). La evolucin

natural de la enfermedad es de varios aos (entre 5 y 10) hasta el estado vegetativo,

pero se puede ver interrumpida por otros procesos intercurrentes, frecuentes en

personas de edad avanzada, o puede ser ms larga en algunos casos. El cuadro clnico

inicial es algo diferente entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer de comienzo

precoz y los ancianos. En los jvenes predominan los trastornos del lenguaje y de la

concentracin, mientras que en los ancianos son dominantes los de memoria y de

orientacin. Asimismo, se observa una tendencia a que los pacientes jvenes tengan

una evolucin ms rpida. [17]

Deterioro Cognitivo

El trastorno inicial de la memoria no es uniforme en todos los pacientes. La inmensa

mayora tiene al comienzo un trastorno de la memoria episdica y no incorporan nueva

informacin. La memoria semntica suele estar alterada. La prdida de memoria explica

la desorientacin temporal, que tambin es un sntoma precoz. El paciente pregunta

insistentemente por lo que han hecho o tienen pendiente hacer. En esta primera fase la

familia an no nota la baja fluencia verbal, la evocacin de nombre de personas

conocidas, la acalculia, y las apraxias ideomotriz o constructiva. No se da importancia a

los sntomas, considerndolos como propios de la edad.

A medida que avanza la enfermedad, todos los sntomas se hacen evidentes en la vida

diaria, sienten afasia progresiva con anomia y dificultad para expresar conceptos aunque

el lenguaje social superficial sea aceptable. La alexia y la agrafia se desarrollan

paralelamente.

Un sntoma relativamente precoz es la desorientacin espacial, progresivo en relacin

con su lugar de residencia.

Los trastornos prxicos son evidentes a la exploracin, desde el inicio de la enfermedad,

ms adelante sern evidentes en la vida ordinaria.

Trastornos afectivos, de personalidad y conducta

Los sntomas psiquitricos como depresin intensa, ansiedad, alucinaciones, ilusiones,

delirios, agitacin o apata pueden dominar el cuadro clnico y ser muy turbadores apra

la familia en algunos pacientes. Alcanzan el 60 80% de los pacientes. Estos sntomas se

atribuyen a la extensin de las lesiones hacia los lbulos frontales.

La apata es el trastorno de la conducta ms comn, ms que la depresin. Aparece

precozmente, se extiende por todos los estadios de la enfermedad y empeora conforme

avanza el deterioro. Se experimenta prdida de la iniciativa, motivacin e inters.

La depresin es frecuente al inicio de la enfermedad. La relacin entre depresin y

enfermedad de Alzheimer es compleja. Puede ser sintomtica de la enfermedad o

reactiva a los defectos que produce cuando el paciente es consciente de ellos.

Los delirios son poco estructurados en los estados confusionales, pero en otros casos

pueden adquirir un contenido muy preciso cuando se refieren a amenazas por familiares

o vecinos.

Los trastornos del sueo no suelen aparecer hasta fases relativamente avanzadas del

deterioro cognitivo. Los primeros son la fragmentacin del sueo, el despertar precoz y

el conflicto que supone el que el paciente quiere vestirse e ir a su trabajo o comenzar

sus actividades en la madrugada.

Otros sntomas

Alrededor del 10% de los pacientes presentan crisis convulsivas a lo largo de la

evolucin, infrecuentemente. La polimioclona es relativamente frecuente, sobretodo

en fases avanzadas. Las mioclonas no suelen ser intensas ni requerir tratamiento.

En fases avanzadas suelen aparecer disfagia, rigidez muscular con tendencia a la postura

fetal, reflejos primitivos, alteraciones de la marcha y del equilibrio y el paciente queda

confinado al lecho.

VII. Diagnstico En los casos de sndrome de deterioro cognitivo o intelectual, la mayora de los

diagnsticos correctos se logran sobre la base de la historia clnica y del examen fsico,

sin embargo es conveniente complementarlos con algunos anlisis bsicos de

laboratorio, como la biometra hemtica, qumica sangunea que incluya cido rico,

electrlitos, perfil de lpidos, pruebas de funcionamiento heptico, examen general de

orina. En caso de sospecha de demencia deber realizarse un estudio de imagen como

la tomografa computada de crneo y si es necesario resonancia magntica de encfalo,

adems de pruebas de la funcin tiroidea, niveles de cido flico y vitamina B12 y ya en

casos especficos, seleccionados en base a la historia clnica: tamizaje para drogas,

metales o toxinas y deber aplicarse un instrumento para evaluar depresin. Se ha de

prestar especial atencin a los frmacos que, en una persona de edad, pueden alterar

su memoria y razonamiento, tales como la digoxina, barbitricos, benzodiazepinas,

antidepresivos tricclicos, antihistamnicos, diurticos, indometacina y otros

antiinflamatorios no esteroideos; trimetoprim, cimetidina, levodopa, bromocriptina,

anticolinrgicos, neurolpticos, etc.

El diagnstico diferencial de las demencias debe incluir adems del sndrome de

deterioro intelectual ligado a edad avanzada, la demencia vascular que despus de la

enfermedad de Alzheimer constituye la segunda causa ms frecuente de demencia, la

demencia frontotemporal y la enfermedad de Pick, las demencias subcorticales son

aqullas en las que participan predominantemente estructuras cerebrales subcorticales,

entre ellas predominantemente la asociada a enfermedad de Parkinson.

Deben evaluarse los sndromes mentales orgnicos secundarios, tambin conocidos

como demencias tratables, enumerando ms adelante, aquellas que se pueden manejar

o en las que al menos se ha intentado una o varias formas de tratamiento. [18]

En todo paciente de la tercera edad con sntomas cognitivos auto-referidos o referidos

por el acompaante-cuidador (hijos o cnyuge), el profesional de la salud debe estar

capacitado para descartar o confirmar la posibilidad de la demencia ms frecuente, vale

decir EA. Pero, es menester seguir un ordenado protocolo para detectar las demencias

potencialmente reversibles. Para ello, sugerimos seguir ordenadamente la solucin de

cuatro preguntas bsicas antes de iniciar un tratamiento sintomtico. Las preguntas

deben ser resueltas en orden correlativo:

Primera pregunta: El deterioro cognitivo es demencia?

Segunda pregunta: Esta demencia, No es una demencia reversible?

Tercera pregunta: La demencia Es Enfermedad de Alzheimer?

Cuarta pregunta: Cul es el estadio de la enfermedad?

Con motivo de esta revisin nos enfatizaremos en las tres primeras preguntas:

PRIMERA PREGUNTA: El deterioro cognitivo es demencia? [19]

Con el advenimiento de la tecnologa e informacin meditica, cada vez es ms

frecuente tener en la consulta a individuos preocupados por la posibilidad de desarrollar

EA, ante la evidencia de sntomas sugestivos de prdida de la memoria de hechos

recientes. Por otro lado, el tiempo en consulta ambulatoria es corto y adems la

disponibilidad de especialistas en neuropsicologa es mnima; por lo que se sugiere (con

la experiencia del estudio de prevalencia de demencia en el Cercado de Lima, basado en

poblacin), luego de la respectiva anamnesis detallada, una evaluacin neuropsicolgica

breve, la cual debe constar del ya conocido Mini Mental State Examination (MMSE), la

prueba de dibujo de reloj-versin de Manos (PDR-M), y un cuestionario breve de

actividades de vida diaria, el cuestionario de actividades funcionales de Pfeffer (PFAQ),

con los cuales fcilmente se puede discriminar entre demencia y envejecimiento normal;

no obstante un estado intermediario como trastorno cognitivo leve (MCI, TCL, tambin

conocido como trastorno cognitivo mnimo, deterioro cognitivo leve, o deterioro

cognitivo mnimo) puede ser el diagnstico alternativo, cuando los sntomas son

evidentes para los cuidadores pero el individuo responde acertadamente en las pruebas

de la evaluacin neuropsicolgica breve, por lo que consideramos que en dichos casos

se requiere una evaluacin neuropsicolgica extensa realizada por un profesional

experimentado. Los puntos de corte para sospecha de demencia del MMSE segn aos

de instruccin sugeridos son: 27 para individuos con ms de 7 aos de educacin, 23

para aquellos con 4 a 7 aos de educacin, 21 para aquellos con 1 a 3 aos de educacin

y 18 para los iletrados. Un puntaje menor de 7 en la PDR-M indica sospecha de

demencia; y un puntaje mayor a 5 en el PFAQ indica compromiso funcional. Hasta aqu,

basados en los criterios del DSM-IV (Tabla 1), se puede plantear la posibilidad de

demencia.

SEGUNDA PREGUNTA: sta demencia, No es una demencia reversible? [19]

En una segunda entrevista, se debe repetir la evaluacin del MMSE, la PDR-M y el PFAQ,

para evidenciar la posibilidad de fluctuacin de los sntomas cognitivos, caractersticos

de los trastornos metablicos, demencia vascular y demencia con cuerpos de Lewy.

Adems, una escala de depresin es necesaria, pues evitara los costosos estudios para-

clnicos, y tal vez innecesarios si tenemos en cuenta que cuando se analiza la rentabilidad

de los estudios diagnsticos rutinarios, en pacientes con demencia atendidos de manera

extra-hospitalaria, las causas reversibles representan el 11.5%; sin embargo cuando se

excluye depresin, la reversibilidad de la demencia representa el 0.4%. En un estudio

realizado en Lima, cuando excluimos depresin, la tasa de prevalencia de demencia

reversible oscila en un 0.46%. [20]

Descartada la posibilidad de depresin, se debe de tener en cuenta los medicamentos

que el paciente recibe habitualmente, y los que ha tomado el da de la primera

evaluacin neuropsicolgica breve, sobre todo los anti-espasmdicos intestinales,

analgsicos opioides, relajantes musculares, descongestionantes nasales, biperideno,

trihexifenidilo, antidepresivos, anti-psicticos, pero sobre todo haloperidol y

risperidona, anti-emticos como proclorperazina y metoclopramida, ansiolticos como

alprazolan y lorazepan, anti-arrtmicos como amiodarona, y anti-epilpticos como

valproato.

TERCERA PREGUNTA: sta demencia, Es Enfermedad de Alzheimer? [19]

Es necesario recordar que demencia es un sndrome de compromiso cognitivo crnico

progresivo que compromete mltiples dominios de ste, lo significativamente suficiente

para causar compromiso funcional y social, no siendo por motivo mdico reversible. La

causa ms comn de demencia es EA, seguido de demencia vascular (DV) o demencia

con cuerpos de Lewy (DCL), por lo que debemos primero suponer que cada caso podra

corresponder a un caso de EA; y para ello, es importante discriminar entre las

caractersticas clnicas para establecer si esta se trata de una demencia cortical (EA es

una de las principales, adems de la demencia fronto-temporal) o una demencia

subcortical (incluye a la DV, DCL, demencia de la enfermedad de Parkinson entre las

principales). Algunos indicios que nos pueden plantear la posibilidad de una demencia

subcortical, son las siguientes: Dificultad para la articulacin de las palabras, trastorno

en la marcha o la postura, alteracin del tono muscular o la presencia de movimientos

involuntarios. En este sentido el score isqumico de Hachinski [21] (HIS por sus siglas en

ingles) es de valiosa utilidad; puesto que puede sugerirnos la posibilidad de DV si se

obtiene un puntaje mayor a 7, pero debe ser corroborado con los criterios del National

Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la

Recherch et lEnseignement en Neurosciences (NINDS/AIREN) [22].

Si el puntaje HIS es menor a 4, estamos ante la posibilidad de encontrarnos frente a un

caso de EA, y son los criterios de consenso desarrollados por el National Institute of

Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimers Disease and

Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA) (Tabla 3) los ms ampliamente usados

por su excelente sensibilidad (100%), a pesar de su baja especificidad (70%) [23]. Los

criterios del NINCDS-ADRDA para EA definitiva requieren caractersticas clnicas para

EA probable y confirmacin en la autopsia. Un diagnstico de EA probable requiere

deficiencias en dos o ms reas de la cognicin, incluyendo memoria, la cual empeora

progresivamente y debe ser confirmado por evaluaciones clnicas y neuro-psicolgicas

y no debe estar asociada a delirio u otra enfermedad cerebral o sistmica que podra

explicar la causa de la demencia.

El diagnstico es soportado por el compromiso en las actividades de la vida diaria y

presencia de sntomas conductuales. Otras caractersticas de soporte incluyen

resultados normales en los exmenes de laboratorio. Un diagnstico de EA posible

incluye casos donde solo existe un severo y progresivo dficit cognitivo, asociado a una

causa cerebral o sistmica secundaria de demencia, y de inicio atpico (puede ser de

inicio en edad temprana o con sntomas y curso inusual).

Dado que el diagnstico de EA es netamente clnico consideramos que es fundamental

obtener una historia de inicio insidioso de compromiso de la memoria de corto plazo.

Los individuos tpicamente se tornan repetitivos en ciertos temas de conversacin y

empiezan a olvidar citas previamente programadas o no pueden comentar/discutir lo

ledo en los diarios o lo visto en programas de televisin. Conforme la enfermedad

progresa, las quejas de memoria empeoran hasta comprometer la memoria de largo

plazo. Los sntomas iniciales de compromiso en el lenguaje incluyen dificultad para

recordar nombres de familiares o amigos que no frecuenta con regularidad, incapacidad

para encontrar palabras durante la conversacin y dificultades para denominar objetos

comunes, como zapatos, cuchara o reloj. Esto progresa hasta disminucin de la fluencia

en los estadios severos, pudiendo eventualmente terminar en mutismo. El compromiso

visuo-espacial es comn, con individuos que se pierden intentando encontrar el auto en

la playa de estacionamiento, o dificultad para encontrar las rutas habituales de sus

destinos diarios, como el retorno del mercado. Inclusive no pueden reconocer las rutas

usuales para dirigirse hacia la sala o tienen problemas para encontrar el bao. Tambin

son frecuentes las dificultades en el clculo, evidenciado en los problemas para obtener

los cambios luego de los pagos realizados en la bodega o en el supermercado, o las

dificultades para calcular sus pagos mensuales de los servicios, siendo los familiares

quienes notan que siempre tiene menos dinero de lo esperado. Los problemas en las

funciones ejecutivas se hacen notar por las dificultades para planificar un viaje familiar

o para programar los gastos del mes. Se tiene inconveniente en la praxia y esto se

manifiesta al momento de vestirse y/o manejar los electrodomsticos en casa.

Los trastornos de la conducta en EA son muy comunes, ocurriendo en la gran mayora

de pacientes y empieza a ser ms frecuente conforme progresa la enfermedad.

Puede manifestarse la apata en personas con estadios tempranos quienes demuestran

una marcada perdida de la iniciativa comparado con su nivel basal de inters. Alrededor

de 30% de pacientes con EA en estadios leves tienen sntomas depresivos, incluyendo

prdida del apetito y/o insomnio. Sin embargo, insomnio en el paciente con EA puede

estar relacionado a diversas causas como apnea, mioclonas o efectos adversos de

drogas. Otros sntomas conductuales incluyen ansiedad, particularmente cuando los

miembros de la familia los dejan solos, o cuando son forzados a interactuar en grandes

grupos de personas de su misma edad, o cuando tienen que realizar un viaje inesperado,

y son retirados de su ambiente habitual. Cuando la enfermedad progresa de estadios

moderados a severos, la paranoia y las delusiones se presentan con ms frecuencia. Los

sntomas tpicos suelen estar relacionados con la conviccin que su cnyuge tiene una

relacin amorosa con un vecino, o alguien no identificado, y en otras ocasiones, estos

pueden acusar el robo de sus pertenencias, o que los vecinos quieren ocasionarle dao

fsico40. Las falsas identificaciones y alucinaciones visuales frecuentemente ocurren, y

se evidencian cuando el paciente cambia las identidades de las personas que viven con

l, o cuando empiezan a mirar gatos negros que los dems no han visto. Conforme la EA

progresa, puede ocurrir agitacin en ms del 75% de las personas, y se manifiesta con

conductas agresivas verbales o fsicas contra miembros de la familia o a los cuidadores.

VIII. Estudios Auxiliares Anlisis de sangre

Las recomendaciones se basan en la bsqueda de enfermedades tratables como son las

deficiencias de vitamina B12 y folatos, los trastornos endocrinos (como el distiroidismo

y las alteraciones de la paratiroides), la insuficiencia heptica y renal, las alteraciones

electrolticas y las infecciones. Larson y colaboradores encontraron que el 5% de 200

pacientes con demencia presentaban alguna anormalidad metablica, mientras que el

10% mostraba toxicidad por frmacos. [24] En otro estudio, basado en poblacin,

encontramos deficiencia de vitamina B12 (2 casos sobre 1532 individuos evaluados) e

hipotiroidismo (1 caso de 1532 individuos). [20] Por otro lado, debido a la variacin en

la frecuencia de enfermedades infectocontagiosas, las recomendaciones han cambiado;

y ahora es ms apropiado solicitar descarte de infeccin por VIH, que descarte de neuro-

sfilis. De hecho, la American Academy of Neurology (AAN) solo recomienda evaluacin

de sfilis en los casos con factores de riesgo. [25] En una serie de 402 pacientes, no se

encontraron nuevos casos de neurosfilis; sta es hoy en da, una causa rara de demencia

en el anciano. En ese sentido, nosotros no encontramos casos de neuro-sfilis en el

estudio basado en poblacin. [20] Sin embargo, un nuevo incremento en la presencia de

esta enfermedad puede ser esperable en los pacientes que padecen infeccin VIH-SIDA.

Anlisis de Lquido cfalo raqudeo

La puncin lumbar no es un estudio habitual en la evaluacin del sndrome demencial.

Es recomendable su realizacin cuando existe la sospecha de cncer metastsico al

sistema nervioso central (SNC), neuroinfeccin, vasculitis, neurosfilis, enfermedad

desmielinizante o hidrocefalia. Pero sobre todo resulta particularmente til si el

paciente es menor de 55 aos de edad, si la demencia tiene un curso rpidamente

progresivo o si se presenta de manera inusual o en el marco de inmunosupresin.

Neuroimgenes

Respecto al tipo de estudio que se debe realizar, se puede decir que la tomografa

cerebral (TC) simple (sin contraste) es suficiente para la deteccin de la mayora de las

demencias reversibles causadas por lesiones estructurales de gran tamao. La TC

contrastada tiene la ventaja de revelar hematomas subdurales crnicos que en

ocasiones no son descubiertos por el estudio no contrastado debido a que se vuelven

isodensos al tejido cerebral. La imagen por resonancia magntica (RM) es ms sensible

que la TC en la evaluacin de atrofia, lesiones vasculares y lesiones adyacentes al hueso,

cambios en la sustancia blanca y lesiones que ocupan espacio, pero en este caso ya

estamos evaluando el tipo de demencia, es decir degenerativa, vascular o mixta; y para

ello los datos clnicos son fundamentales y dan mayor informacin que la RM.

Electroencefalograma

No se recomienda como un estudio de rutina. Puede ser til en la distincin entre delirio

o depresin y demencia, as como en el diagnstico de crisis parciales complejas,

encefalitis viral y encefalopata metablica. Adems, puede detectar patrones muy

caractersticos en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, pero sta es una demencia

rpidamente progresiva.

IX. Evolucin y Pronstico El resultado probable es desalentador. El trastorno generalmente progresa en forma

permanente. Es comn que se presente incapacidad total y la muerte normalmente

sucede en un lapso de 15 aos, por lo general, a causa de una infeccin o una

insuficiencia en otros sistemas corporales. [26]

X. Tratamiento Tratamiento farmacolgico [27]

La aprobacin de frmacos para el tratamiento de la EA (enfermedad de alzheimer)

requiere, segn normativas de la Administracin de Alimentos y Drogas de Estados

Unidos (Food and Drug Administration [FDA]) y la Agencia Europea de Evaluacin de

Medicamentos (European Medicines Evaluation Agency [EMEA]), de una mejora de 4

puntos en la subescala cognitiva de la Escala de evaluacin de la enfermedad de

Alzheimer (Alzheimer's Disease Assessment Scale [ADAS-Cog]). El ADAS-Cog es una

escala de 70 puntos en la cual las puntuaciones elevadas indican mayor grado de

compromiso cognitivo, por lo que una disminucin en la puntuacin sera indicativa de

mejora.

El tratamiento farmacolgico de la EA debe ser iniciado y supervisado por un mdico

experimentado en el diagnstico y tratamiento de las demencias. El diagnstico debe

estar basado en criterios aceptados (p. ej., DSM-IV o NINCDSADRDA), y el tratamiento

debe iniciarse solamente cuando se pueda contar con un cuidador que controle

regularmente la toma del frmaco por parte del paciente.

Los principios bsicos para el uso de frmacos antidemenciales exigen:

Hacer un diagnstico preciso del sndrome demencial.

Caracterizar la severidad de la demencia (leve, moderada y severa).

Informar al paciente y al cuidador de las expectativas razonables del tratamiento

(mejoras sintomticas modestas).

Optimizar la dosis.

Vigilar la aparicin de efectos adversos.

Disminuir la dosis si surgen efectos adversos (sin caer por debajo del rango

teraputico).

Monitorizar mltiples dominios para evaluar la eficacia (p. ej., cognicin,

conducta y funcionalidad).

Cambiar de un inhibidor de la acetilcolinesterasa a otro, si se presenta

intolerancia o falta de respuesta con el tratamiento instituido.

Enfatizar la importancia de tomar los medicamentos regularmente

Tratamiento del deterioro cognitivo

Drogas anticolinestersicas

Existe una correlacin directa entre el dficit colinrgico cerebral y el deterioro

cognitivo. Es por ello que para el tratamiento sintomtico de la enfermedad de

Alzheimer leve a moderada los medicamentos antidemenciales aprobados por la

Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica

(ANMAT) recomendados por la Sociedad Neurolgica Argentina (SNA) incluyen a los

inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepecilo, rivastigmina y galantamina). El

donepecilo tiene aprobacin de la FDA para el tratamiento de la EA de grado severo

desde el ao 2006.

Estas drogas, al inhibir la acetilcolinesterasa, aumentan la disponibilidad de acetilcolina

en el cerebro. La galantamina adems funciona como agonista nicotnico presinptico y

la rivastigmina inhibe a la butirilcolinesterasa.

La Academia Americana de Neurologa (American Academy of Neurology [AAN])

recomienda el uso de drogas inhibidoras de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de

la EA, con un nivel de evidencia clase I.

En la evaluacin de la efectividad de estas drogas se consideran los cambios en la

cognicin, en las actividades de la vida diaria, en la conducta y en el humor. Con respecto

a los sntomas conductuales, han demostrado eficacia en algunos de ellos (p. ej.,

agitacin).

La mayora de los estudios clnicos con inhibidores de la acetilcolinesterasa han probado

eficacia en mejorar el estatus cognitivo y en la discapacidad en sujetos con EA de grado

leve a moderado. La eficacia de los tratamientos ha sido evaluada en mltiples guas

nacionales e internacionales. Se han publicado estudios de anlisis costoeficacia que

revelan un beneficio econmico con estas drogas.

La eficacia de las tres drogas anticolinestersicas es similar a dosis teraputicas, y su

efecto teraputico presenta una curva de respuesta dependiente de la dosis22. Se

produce una meseta en la mejora sintomtica a los 6-12 meses de tratamiento20. Tras

la interrupcin del tratamiento se ha observado una reduccin gradual de los efectos

beneficiosos (tratamiento sintomtico).

Indicaciones y posologa

Donepecilo: 5 a 10 mg/da. Aprobado para EA leve a severa. Dosis inicial: 5

mg/da, titular a 10 mg luego de un mes. Los estudios de interaccin demuestran

que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de la CYP3A4 y de la 2D6,

respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo. Por lo tanto, stos y

otros inhibidores de la CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina y los

inhibidores de la CYP2D6, como la fluoxetina podran inhibir el metabolismo de

donepecilo.

Galantamina: 16 a 24 mg/da. Aprobado para EA leve a severa. Dosis inicial: 2 a

4 mg/da. En las presentaciones que no son de liberacin prolongada: iniciar con

4 mg dos veces por da, titular a 8 mg dos veces por da luego de un mes y a 12

mg dos veces por da luego de otro mes, segn tolerabilidad. Formas de

liberacin prolongada: iniciar con 8 mg/da en una toma, titular luego de un mes

a 16 mg/da en una toma y el siguiente mes a 24 mg/da.

Rivastigmina: 6 a 12 mg/da. Aprobado para EA leve a moderada y deterioro

cognitivo en la enfermedad de Parkinson. La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces

al da. Si esta dosis es bien tolerada luego de un lapso no menor a dos semanas,

puede incrementarse a 3 mg dos veces al da. Posteriores aumentos a 4,5 mg y a

6 mg dos veces al da deben estar basados en la buena tolerabilidad de la dosis

previamente administrada y slo deben ser contemplados tras un mnimo de 2

semanas de tratamiento con la dosis precedente. Actualmente se dispone de

parches transdrmicos de 5 y 10 cm2 equivalentes a 9 y 18 mg del principio activo

con una tasa de liberacin in vivo de 4,6 y 9,5 mg/da, respectivamente (iniciar

con 5 y aumentar a 10 cm2 tras un mes de tratamiento).

Los efectos adversos observados con las drogas anticolinestersicas son: nuseas,

vmitos, diarrea, dolor abdominal, prdida del apetito, prdida de peso, insomnio,

sncope y bradicardia.

Se recomienda precaucin cuando se utilicen en pacientes con sndrome del nodo

sinusal o trastornos de la conduccin (bloqueo sinoauricular o bloqueo

auriculoventricular).

Se recomienda monitorizar la funcin cardaca antes y durante la titulacin. Debe

tenerse precaucin en el tratamiento de pacientes con lceras gstrica o duodenal

activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades.

Los frmacos inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaucin a

pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Como

sucede con otros colinomimticos, pueden exacerbar o inducir sntomas extra-

piramidales.

Los criterios de discontinuacin del tratamiento con estos frmacos son:

La presencia de efectos adversos que no se corrigen con reduccin de dosis con

actividad teraputica.

La prdida de eficacia.

Ambos criterios permiten optar por el cambio por otra droga anticolinestersica y

comprobar la eficacia y la tolerabilidad con esta nueva droga (evidencia clase II).

Cualquiera de las tres drogas puede utilizarse para el tratamiento de la EA en etapa leve

a moderada. La seleccin de la misma depende de la comodidad de la posologa y de la

menor frecuencia e intensidad de sus efectos adversos y fenmenos de interaccin

medicamentosa.

Moduladores de la transmisin glutamatrgica

Memantina: Antagonista del receptor N-metil,D-aspartato (NMDA), es un

frmaco seguro en dosis de 20 mg/da. Como efecto adverso ms frecuente se

describe la agitacin. La memantina est aprobada para la EA de grado

moderado a severo.

Posologa: dosis de inicio de 5 mg/da por una semana. Se ajustar la dosis titulando

incrementos progresivos semanales de 5 mg, p. ej., 10 mg/da en dos tomas, 15 mg/da

(10 + 5 mg) y 20 mg/da (10 mg dos veces al da). El intervalo mnimo recomendado entre

los incrementos de la dosis es de una semana. Existen comprimidos de 20 mg para

administrar en una sola toma diaria.

Hay estudios que avalan la eficacia de la memantina sola o combinada con un inhibidor

de colinesterasa para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer grado moderado a

severo.

Otros frmacos

Cerebrolisina: Es una preparacin de pptidos con accin neurotrfica derivados

de cerebros porcinos, que se administra por va parenteral intravenosa. Aunque

no se ha esclarecido su mecanismo de accin a nivel molecular, se postula un

efecto en la reduccin de la fosforilacin de la protena precursora del amiloide

y de la produccin del pptido -amiloide a partir de la modulacin de las cinasas

GSK3 y CDK5 en el ratn transgnico. En Amrica Latina este frmaco ha sido

aprobado en Argentina (ANMAT) y en Chile, al igual que en pases de Europa y

Asia (p. ej., Portugal, Austria, Alemania, Rusia, Hong Kong y Tailandia). Existen

estudios aleatorizados, doble ciego, controlados contra placebo que demuestran

la eficacia de la cerebrolisina en la EA de grado leve a moderado. Un metaanlisis

publicado recientemente sugiere la necesidad de estudios multicntricos de

mayor escala.

Posologa: 10 ml diarios (hasta 30 ml para casos severos), 5 das a la semana repetidos

durante 4 semanas (1 ciclo). Se recomienda repetir los ciclos de tratamiento 2-4 veces

por ao.

Forma de administracin: hasta 10 ml se pueden aplicar directamente en forma

intravenosa, sin dilucin, inyectando lentamente (no menos de 3 min). Dosis mayores a

10 ml se administran por va intravenosa (entre 15 y 60 min) despus de diluirlas en una

solucin de perfusin estndar.

Tratamiento de los trastornos conductuales

Los pacientes con demencia requieren psicofrmacos en el 70-90% de