Subdirecció General de Farmàcia i Productes Sanitaris Versión 1 (Enero 2004)

Generalitat de CatalunyaDepartament de Sanitat i Seguretat SocialDirecció General de Recursos Sanitaris

El control de las materias primas en la industria

farmacéutica ∗

1. Objeto y ámbito de aplicación

Este documento tiene por objeto definir, de acuerdo con lo establecido en las Normas de

Correcta Fabricación de Medicamentos (NCF) de la Unión Europea y la normativa

aplicable en la fabricación industrial de medicamentos, los criterios que deberían tener

en cuenta por parte de industria farmacéutica de Catalunya en el momento de controlar

las materias primas utilizadas en la fabricación de medicamentos. Estos criterios son

también los que se tendrán en consideración por parte del Servicio de Control

Farmacéutico y Productos Sanitarios al efectuar la evaluación de los procedimientos y

mecanismos de control de estas materias primas cuando efectúe las inspecciones de

verificación del cumplimiento de las NCF a los laboratorios farmacéuticos de Catalunya.

Este documento se ha redactado teniendo en cuenta el estado actual del conocimiento

en esta materia y se revisará periódicamente de acuerdo con los cambios tecnológicos o

legislativos que se puedan producir en este ámbito de las NCF.

2. Introducción y marco legal

Las Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos (NCF) de la Unión Europea

evidencian que la adquisición de las materias primas, tanto si se trata de productos

activos como de excipientes, es una operación importante y un punto crítico en el

proceso de fabricación de los medicamentos. Esta operación debe llevarla a cabo

personal que conozca a los proveedores de forma particular y a fondo.

∗ Documento consensuado en la Comisión Assesora sobre Garantía de Calidad en la FabricaciónIndustrial de Medicamentos, órgano consultivo del Departament de Sanitat i Seguretat Social, enmateria de garantía de calidad en la fabricación industrial de medicamentos, el cual está integradopor representantes de Farmaindustria, de la Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria– Sección Catalana, del Consell de Col·legis de Farmacèutics de Catalunya, de la Facultat deFarmàcia de la Universitat de Barcelona i de la Subdirecció General de Farmàcia i ProductesSanitaris del Departament de Sanitat.

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De acuerdo con estas Normas, las materias primas tienen que provenir solamente de

proveedores aprobados citados en las especificaciones y, siempre que sea posible,

directamente de los fabricantes. Estas especificaciones deberían ser discutidas

previamente con los proveedores. Además, se recomienda que todos los aspectos

relacionados con la producción y el control, incluidos los requerimientos sobre la

manipulación, el etiquetaje y el empaquetado, así como los procedimientos referentes a

las reclamaciones y devoluciones también sean discutidos con los proveedores.

Una vez aprobados los proveedores, es responsabilidad del laboratorio farmacéutico

fabricante asegurar la identidad del contenido de cada uno de los contenedores de

materias primas que se reciban de estos proveedores, por lo que es preciso que existan

procedimientos y medidas apropiados para hacerlo.

De acuerdo con las NCF, la identidad de un lote completo de primera materia

normalmente sólo se puede garantizar si se toman muestras individuales de cada uno de

los contenedores recibidos y se hace una prueba de identidad de cada muestra. Sin

embargo, se indica que sería permisible muestrear solamente un porcentaje de los

contenedores si se ha establecido un procedimiento validado que asegure que ningún

contenedor individual de primera materia haya sido etiquetado incorrectamente. Este

procedimiento puede admitirse en el caso de que:

- las materias primas procedan de un fabricante o planta de fabricación

monoproducto,

- las materias primas vengan directamente de un fabricante (o en envases

sellados en origen) con antecedentes de fiabilidad y que haya sido

inspeccionado regularmente por el laboratorio farmacéutico fabricante o por

un organismo oficialmente acreditado.

Los elementos mínimos que se han de tener en cuenta en esta validación son:

- la naturaleza y el estatus del fabricante de la primera materia o el

suministrador y su conocimiento de los requisitos de las NCF de

medicamentos,

- el sistema de garantía de calidad establecido por el fabricante,

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- las condiciones de fabricación en que se produce y se controla la primera

materia,

- la naturaleza de la primera materia y los medicamentos en los cuales se

utilizará.

Las NCF indican que esta validación es improbable en el caso de las materias primas

destinadas a la fabricación de medicamentos inyectables o cuando provengan de un

intermediario.

En un futuro, puede facilitarse la evaluación de los proveedores al haberse aprobado la

Guía de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) para los principios activos,

en la cual se definen los estándares de calidad para la fabricación y el control.

Actualmente esta guía ha sido incorporada como anexo 18 de la Guía de Normas de

Correcta Fabricación de Medicamentos de la Unión Europea.

Asimismo, se ha de tener presente que actualmente la Directiva 2001/83/CE, por la cual

se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, está en

proceso de revisión. En la propuesta de modificación de esta Directiva, que ha

presentado la Comisión Europea, se incluye la modificación del artículo 111, que prevé,

respecto al control y inspección de las empresas fabricantes de principios activos

farmacéuticos, ya sea a iniciativa de la autoridad sanitaria de un Estado miembro o bien

a petición de la propia empresa fabricante Se prevé que esta modificación de la Directiva

2001/83/CE será aprobada durante el año 2004.

3. Evaluación de proveedores

El proceso para la aprobación de proveedores de la industria farmacéutica es un proceso

complejo que pasa por diversas etapas. La finalidad es poder disponer de un proveedor

de confianza que pueda facilitar al laboratorio farmacéutico unas materias primas de la

calidad acordada de una manera consistente.

En el proceso de evaluación es básico conocer a fondo al proveedor, cómo son sus

características generales, su posición en el mercado y el sistema de calidad que aplica en

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la producción, así como si dispone de una certificación acreditativa otorgada por un

organismo oficial. En un primer momento esta información se puede obtener a través del

envío de una encuesta al proveedor, pero, a pesar de ello, puede ser necesario hacer

una evaluación in situ de este proveedor, mediante una auditoría.

En función del conocimiento que se tenga de este proveedor respecto a la calidad en la

fabricación de las materias primas, se pueden distinguir tres niveles de proveedores:

− Primer nivel: proveedores aprobados

− Segundo nivel: proveedores certificados

− Tercer nivel: proveedores validados

La aprobación, certificación y/o validación de un proveedor sólo se refiere a la primera

materia que se haya estudiado en el proceso de evaluación del proveedor.

Asimismo, se ha de tener en cuenta que, en el caso de principios activos farmacéuticos,

el proveedor de esta primera materia debe ser el que consta en la autorización de

comercialización de la especialidad farmacéutica y que cualquier cambio de este

proveedor tiene que ser autorizado previamente por la autoridad sanitaria que otorgó la

autorización de comercialización, mediante el procedimiento que esté establecido para la

autorización de estas variaciones.

4. Primer nivel: proveedores aprobados

El proceso de aprobación de un nuevo proveedor tiene que estar definido en un

procedimiento escrito. El laboratorio farmacéutico establecerá las actividades de

evaluación técnica necesarias para la aprobación de un proveedor, en función del tipo de

producto a suministrar y de su aplicación. Como mínimo, el proveedor tiene que aportar

una o diversas muestras de primera materia al laboratorio farmacéutico, el cual debe

proceder al control analítico completo con el fin de determinar que el producto

suministrado por el proveedor cumple todas las especificaciones establecidas.

En el caso de que se cumplan las especificaciones, el proveedor puede pasar a ser un

proveedor aprobado para la primera materia evaluada. En el caso de un proveedor

histórico, se puede evitar la fase de análisis de muestras si se dispone de los resultados

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analíticos realizados por el laboratorio farmacéutico de lotes suministrados con

anterioridad.

Aunque un proveedor esté aprobado es preciso que todos los envases de primera

materia recibidos en cada una de las entregas se muestreen e identifiquen

individualmente y que cada lote sea sometido por el laboratorio farmacéutico a un

análisis completo según las especificaciones autorizadas. Este análisis completo puede,

sin embargo, ser realizado sobre una muestra compuesta a partir de las muestras

tomadas de los diferentes envases que conforman el suministro de ese lote, siguiendo

los criterios que se indican en el punto 4 del anexo 8 de las NCF.

5. Segundo nivel: proveedores certificados

La certificación de un proveedor es un paso más, una vez éste ha sido aprobado, a

través del cual se establece una relación de mayor confianza entre el proveedor y el

laboratorio, tomando como base la experiencia del suministro. La certificación de un

proveedor permitirá al laboratorio la aplicación de planes de control de calidad reducidos

a la recepción del material de partida que éste suministre. El procedimiento mediante el

cual un laboratorio farmacéutico certifica a sus proveedores tiene que estar establecido

por escrito en un procedimiento normalizado de trabajo. Entre los elementos a

considerar en el proceso de certificación, se deberá tener en cuenta, como mínimo, los

resultados analíticos comparativos de 3 lotes de la primera materia, así como la

coherencia entre la especificación y el método analítico de las dos empresas.

Cuando un proveedor ha sido certificado, el laboratorio farmacéutico asume los

resultados analíticos del proveedor, en aquellos parámetros de especificación en que se

ha podido demostrar que existe una correlación aceptable entre los resultados de los dos

laboratorios de control de calidad. El laboratorio farmacéutico, por cada lote de producto

adquirido al proveedor certificado, utilizará y archivará el boletín de análisis del

proveedor como registro de calidad, juntamente con los resultados de los análisis

realizados por el propio laboratorio.

Solamente se pueden certificar aquellos proveedores de los cuales se dispone de

garantías suficientes entre el proceso de control de calidad del producto por parte del

proveedor y la entrega en las instalaciones del laboratorio farmacéutico. En este sentido,

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se tienen que reseñar como aspectos relevantes el precintado y la identificación correcta

de los envases de primera materia suministrados y su trazabilidad en el certificado de

análisis correspondiente.

Sin embargo, y aunque la certificación del proveedor puede permitir reducir los controles

a realizar sobre los productos recibidos, el laboratorio tendría que efectuar unos

controles mínimos sobre los diferentes lotes de productos recibidos. Estos controles

tendrían que ser la identificación del contenido de los envases recibidos y, en el caso de

los principios activos farmacéuticos, la determinación de la riqueza o parámetro

relacionado en una muestra homogénea del lote, obtenida siguiendo los criterios

establecidos en el punto 4 del anexo 8 de las NCF. Asimismo, en el caso de materias

primas susceptibles de contaminación microbiológica o alteración durante el almacenaje

y/o transporte, el laboratorio también tendría que efectuar los controles apropiados al

recibir estas materias primas.

El laboratorio farmacéutico tendría que efectuar al menos una vez al año el análisis

completo de un lote de cada primera materia sometida a análisis reducido.

6. Tercer nivel: proveedores validados

En este nivel se incluyen los proveedores para los cuales es posible establecer un

procedimiento validado que permita al laboratorio aplicar planes de muestreo reducido,

bajo las condiciones establecidas en el anexo 8 de las NCF.

Según lo que se indicaba en la introducción de este documento, el proceso de validación

de proveedores debe tener en cuenta diversos aspectos relacionados con el fabricante y

la primera materia que se propone validar, como son: la naturaleza y el estatus del

fabricante o suministrador, su conocimiento de los requisitos de las NCF de

medicamentos, su sistema de garantía de calidad, las condiciones de fabricación en que

se produce y controla la primera materia y la naturaleza de la misma, y los

medicamentos en los cuales se utilizará.

De acuerdo con lo que se establece en las NCF, el procedimiento de validación puede ser

aceptable cuando se evalúen materias primas que procedan de plantas monoproducto o

aquellas otras que se entregan en el envase original precintado y que proceden de

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fabricantes sobre la fiabilidad de los cuales se dispone de antecedentes, y que han

estado inspeccionados regularmente por el laboratorio farmacéutico, fabricante u

organismo oficialmente acreditado. La inspección periódica a los fabricantes validados ha

de tener en cuenta el sistema global de calidad que se aplica en la fabricación y el

control de calidad de la primera materia.

En el proceso de validación es recomendable incluir el establecimiento de unos acuerdos

técnicos entre el proveedor y el laboratorio que recojan al menos los aspectos

siguientes:

• Condiciones de suministro (especificaciones y métodos de control; envasado y

acondicionamiento; identificación y etiquetaje, documentación que acompaña los

lotes).

• La obligación del proveedor de no hacer ningún cambio que pueda afectar la

calidad del producto sin que haya la aceptación previa del laboratorio.

• El derecho a efectuar auditorías en cualquier momento.

• El procedimiento de reclamaciones.

En estos casos, además del control analítico reducido aplicable al proveedor certificado,

el laboratorio farmacéutico también podría realizar un muestreo y una identificación del

contenido sobre una parte de los envases de un mismo lote recibidos en cada suministro

al laboratorio. Habitualmente el número de envases que se toman para hacer estos

controles es igual a la raíz cuadrada de n-1, donde n es el número de envases recibidos

de un lote determinado.

Teniendo en cuenta lo que se establece en las NCF, es improbable que se pueda validar

al proveedor de una primera materia destinada a la fabricación de medicamentos

inyectables.

La definición de proveedores validados tendría que estar complementada por la

existencia en el laboratorio farmacéutico de un programa que:

• Establezca como se gestionan los errores en los suministros y la consiguiente

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recualificación del proveedor, que ha de prever una investigación completa y

documentada adecuadamente.

• Prevea la existencia de un documento, aprobado por el responsable de control de

calidad, para cada proveedor validado que cumpla los criterios establecidos en la

validación.

• El proveedor de la primera materia se somete a una evaluación periódica por

parte del laboratorio farmacéutico, en el caso de que no exista certificación de

organismos oficiales, mediante la auditoría de sus instalaciones y procesos, que

se deberían realizar con una frecuencia mínima de una vez cada cinco años.

7. Elementos de una auditoría

La auditoría se tiene que hacer de acuerdo con un procedimiento normalizado de trabajo

que contemple: el sistema de definición de objetivos, responsabilidades, formación del

auditor o el equipo auditor, forma de llevar a cabo la auditoría, instrumentos para

llevarla a cabo y forma de evaluarla, sistema de registro y informe de la auditoría.

La auditoría tiene que consistir en una visita al proveedor realizada por un auditor o

equipo de auditores cualificados. El ámbito de la auditoría dependerá de los objetivos a

cubrir. Si se trata de una auditoriía dirigida a la clasificación de un proveedor en el tercer

nivel (proveedor validado), se tiene que hacer una evaluación completa del sistema de

garantía de calidad establecido por el proveedor, que debe incluir una inspección de las

instalaciones de producción y laboratorio de control de calidad, así como toda la

documentación asociada a los procesos de fabricación y control de la primera materia.

Para llevar a cabo la auditoría puede ser útil la utilización de un cuestionario de

inspección. La auditoría debe quedar debidamente documentada mediante un informe

firmado por el auditor o el equipo auditor, en el cual se tiene que describir la visita

realizada y las conclusiones sobre la adecuación del sistema de calidad establecido.

8. Bibliografía

• Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos de uso humano y

Control de las materias primas en la industria farmacéutica 9/9

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veterinario. Edición 2002. Agencia Española del Medicamento. Madrid, 2002.

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