MUTACIONES Los genes son notablemente estables, transmitiéndose de una generación a otra con gran fidelidad. Sin embargo, de vez en cuando sufren cambios que pasan a la descendencia. En sentido amplio, podemos definir la mutación como “todo cambio del material genético detectable y heredable”. Estos cambios incluyen cambios en la estructura cromosómica y cambios relacionados con el número de cromosomas. En sentido estricto, las mutaciones “son cambios puntuales en la secuencia de ADN”, generalmente originados como consecuencia de fallos en los mecanismos de replicación del ADN. Estas mutaciones son fuente de diversidad en el material genético. TIPOS DE MUTACIONES Las mutaciones pueden clasificarse de muy diversas maneras: a) Por su origen Pueden ser espontáneas o inducidas. Las espontáneas se producen sin la intervención de ningún factor externo y las inducidas son provocadas por la acción de un factor externo físico o químico. b) Por el tipo de células donde se localizan Pueden ser gamética o somática. La mutación gamética se da en las células de la línea germinal y los organismos originados a partir de estos gametos llevarán las mutaciones en todas sus células. Por tanto esta mutación se manifiesta en la descendencia. La mutación somática, se da en las células somáticas y por tanto no se manifiesta en la descendencia. c) Por la expresión Pueden ser dominantes o recesivas. La mutación dominante se manifiesta siempre, tanto en homocigosis como en heterocigosis. La mutación recesiva se manifiesta solo en homocigosis. El individuo lleva el gen mutado pero no lo manifiesta (portador). d) Por la viabilidad del mutante Pueden ser neutras, beneficiosas, patológicas, teratológicas y letales. La mutación neutra, no produce ni beneficio ni perjuicio. Es posible que sean importantes en los cambios de la evolución. La mutación beneficiosa, proporciona alguna ventaja al individuo. La mutación patológica, causa enfermedades al individuo. La mutación teratológica, causa malformaciones en el individuo. La mutación letal, provoca la muerte del individuo. Estas pueden ser dominantes o recesivas. Las dominantes producen la muerte en fase huevo. Las recesivas solo son mortales cuando están en homocigosis.

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e) Por la naturaleza de la alteración que provocan Pueden ser génicas, cromosómicas (estructurales) y genómicas. La mutación génica, afecta a la estructura o composición de un gen. La mutación cromosómica o estructural, alteran la morfología de los cromosomas y se detectan citológicamente (se ven al mirar con el microscopio). La mutación genómica, afecta al número de cromosomas. f) Por el cromosoma en el que está situada la mutación Pueden ser autosómicas o ligadas al sexo. La mutación autosómica, se localiza en un cromosoma autosómico. La mutación ligada al sexo, afecta a un gen localizado en los cromosomas sexuales. MUTACIONES GÉNICAS Son mutaciones a nivel molecular y por tanto no se observa ninguna alteración en las células del individuo mutante. Se producen por la alteración de la estructura de los genes, bien por cambio de bases, bien por pérdida de bases o bien por inserción de bases. Los cambios de bases se dan cuando hay apareamientos anómalos entre bases (C-A y G-T). Estos cambios se llaman: Transición cuando se cambia una base púrica por una púrica, o bien una base pirimidínica por otra base pirimidínica. Transversión cuando se cambia una base púrica por una pirimidínica o bien al contrario. TRANSICIÓN PÚRICA PÚRICA TRANSVERSIÓN TRANSVERSIÓN TRANSVERSIÓN PIRIMIDÍNICA PIRIMIDINICA TRANSICIÓN Si lo que se da es una adición de base o una pérdida de base (inserción, deleción), lo que aparece es una mutación génica por efecto de corrimiento de cuadro ADN TAG TGG TGC GAC GCA Sin mutación ARNm AUC ACC ACG CUG CGU

Proteína Ile Tre Tre Leu Arg

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ADN TAG TGG TGC GGC GCA Transición ARNm AUC ACC ACG CCG CGU

Proteína Ile Tre Tre Pro Arg ADN TAG TGG TGC GCC GCA Tranversión ARNm AUC ACC ACG CGG CGU

Proteína Ile Tre Tre Arg Arg ADN TAG TGG TGC TGA CGC A Se desliza la lectura Inserción ARNm AUC ACC ACG ACU GCG U

Proteína Ile Tre Tre Thr Ala ……………… ADN TAG TGG TGC GAG CA Se desliza la lectura Deleción ARNm AUC ACC ACG CUC GU

Proteína Ile Tre Tre Tre …………………….. Todas estas mutaciones se dan o bien de forma espontánea o bien de forma inducida. Las primeras se producen sin la intervención de factores externos. Se da en todas las especies con una frecuencia muy baja, aunque es mayor en eucariotas que en procariotas. Las mutaciones inducidas son provocadas por la acción de un factor externo físico o químico, como los rayos X, la luz ultravioleta, el gas mostaza, compuestos nitrogenados como el ácido nitroso, análogos de bases como el bromouracilo que sustituye a la timina y provocan errores en la replicación del ADN, fármacos, pesticidas, colorantes, conservantes de alimentos.

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Estas mutaciones puntuales, como ya hemos visto pueden ser transiciones o transversiones, pero conviene saber que también se las puede clasificar como: Mutaciones con cambio de sentido (sentido erróneo).-Estas son las mutaciones por cambio de base, ya sea una transición, ya sea una transversión que provoca el cambio de un aminoácido por otro, y pueden, dependiendo de la importancia del aminoácido cambiado, originar una proteína con una alteración leve en su función o afectar mucho a su función. Por ejemplo “la anemia falciforme” que aparece cuando hay un cambio del ácido glutámico por valina en la sexta posición de la cadena β. Como resultado de ello se produce una forma anómala de hemoglobina y convierte a los glóbulos rojos en células frágiles y rígidas que adoptan la forma de una hoz. Estos glóbulos en vez de desplazarse fácilmente por el torrente sanguíneo, pueden obstruir vasos sanguíneos, impidiendo que los tejidos reciban el oxígeno que necesitan para funcionar y mantenerse sanos. A diferencia de los glóbulos rojos normales, que permanecen aproximadamente 4 meses en

el torrente sanguíneo, los glóbulos rojos anómalos, más frágiles, se descomponen al cabo de

10 a 20 días, lo que suele provocar anemia. La anemia tiene lugar cuando la cantidad de

glóbulos rojos que hay en el cuerpo (o la cantidad de hemoglobina) está por debajo de lo

normal. Las personas que padecen anemia suelen encontrase débiles, se cansan con facilidad

y pueden tener aspecto de estar “hechas polvo”.

Mutaciones sin sentido.- En este caso, el cambio de una base por otra provoca la aparición

de un codón de terminación prematuro llamado codón sinsentido, como consecuencia de

ello se forma una proteína truncada (incompleta), que por lo general no es funcional. MUTACIONES CROMOSÓMICAS O ESTRUCTURALES Afectan a la estructura de los cromosomas y en muchos casos se pueden detectar citológicamente (al ver la célula). Estas anomalías son cambios en la disposición de los genes en el cromosoma y se originan por rotura espontánea de los cromosomas, potenciada a veces por ciertos factores externos. Hay cuatro tipos: Deleción Consiste en la pérdida de un fragmento cromosómico, con la consiguiente pérdida de un número más o menos grande de genes. La rotura puede ser intercalar ( en el interior del cromosoma o bien en una zona terminal. Ambas pueden detectarse durante la meiosis

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Una enfermedad causada por este tipo de mutación es el síndrome del maullido de gato, debido a una deleción en el brazo corto del cromosoma nº 5, llamada así por el sonido del llanto de estos niños. Es una enfermedad con retraso mental, baja tonicidad y alteraciones varias y que aparece con una frecuencia baja afectando más a las niñas. Inversión Consiste en el cambio de sentido de un segmento cromosómico dentro del propio cromosoma. Esto no implica necesariamente pérdida o ganancia de genes, aunque si pueda existir la pérdida funcional de alguno de ellos en la zona de la rotura. Se detecta durante la meiosis, ya que en el apareamiento de los homólogos se formará un bucle

Translocación Consiste en el cambio de lugar de un fragmento cromosómico, esta puede ser dentro del mismo cromosoma (intracromosómica) o bien el segmento puede situarse en otro cromosoma (intercromosómica)

Duplicación Consiste en la repetición de un segmento cromosómico de mayor o menor extensión. Supone por tanto un aumento en la cantidad de genes.

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MUTACIONES GENÓMICAS O NUMÉRICAS Son anomalías en el número característico de cromosomas de una especie y son las euploidías y las aneuploidías. Las euploidías son alteraciones en el número haploide total, por ejemplo 3n (triploidía), 4n (tetraploidía) y más de cuatro poliploidía. En algunas especies vegetales cultivadas por el hombre se ha inducido la poliploidía para de este modo tener vegetales más grandes o más vigorosos. Las aneuploidías son alteraciones por falta o exceso de un cromosoma. Si falta un cromosoma se llama monosomía y si hay un cromosoma más, se llama trisomía. En la especie humana las TRISOMÍAS más importantes son: Trisomía del par 21 ( síndrome de Down o mongolismo). Los individuos con

esta alteración presentan un cromosoma más en la pareja número 21. El riesgo de aparición de esta mutación aumenta con la edad de la madre y afecta a tres varones por cada dos hembras.

Trisomía del cromosoma X. Es una alteración gonosómica pues afecta a los cromosomas sexuales. Su cariotipo es 44 + XXX y su fenotipo es de hembra, donde en la mayoría de los casos son normales y fértiles. En algunos casos puede darse trastornos menstruales y menopausia precoz.

Síndrome de Klinefelter. Es una alteración gonosómica, su cariotipo es 44 +

XXY, su fenotipo es de varón con desarrollo e mamas, atrofia testicular, talla elevada, eunucoide, barba escasa, caderas anchas y estériles. Excepcionalmente puede haber individuos que presenten morfología masculina normal

Síndrome de duplo Y. Es una alteración gonosómica, su cariotipo es 44 +

XYY, es la mutación más frecuente en los varones nacidos. La mayoría de los individuos no se distinguen de la población normal, en otros casos son individuos violentos, comportamiento antisocial y bajo coeficiente intelectual

Síndrome de Turner (monosomía del cromosoma X).Es una alteración

gonosómica, su cariotipo es 44 + X, afecta exclusivamente a mujeres, presentan retraso en el crecimiento, infantilismo sexual y atrofia ovárica. El coeficiente intelectual aunque bajo puede alcanzar valores normales.

INFLUENCIA DE LAS MUTACIONES EN LA EVOLUCIÓN La evolución biológica se define como el conjunto de cambios que se van produciendo en las poblaciones de organismos y que se heredan a través del material genético de una generación a la siguiente. En todas las poblaciones de seres vivos se producen continuamente mutaciones que son fuente de variabilidad genética en una población, esto junto con la recombinación genética se traduce en la gran variabilidad genotípica necesaria para que se produzca la adaptación de las especies ante nuevas situaciones. Las nuevas mutaciones tienen una probabilidad mayor de ser perjudiciales que beneficiosas para los organismos, ya que son eventos aleatorios y se eliminan por

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selección natural (o te adaptas o mueres). Pero, en algunos casos, una mutación presenta alguna ventaja adaptativa y llega a instalarse en la población desplazando a los genes anteriores, es decir, en contadas ocasiones las mutaciones mejoran un gen, en estos casos los individuos mutados poseen ventajas adaptativas respecto a sus congéneres, por lo que el gen mutado con el tiempo y gracias a la selección natural, es posible que sustituya al gen original. La probabilidad de que este hecho ocurra es mayor cuando el organismo coloniza nuevos ambientes o se producen cambios ambientales importantes. En estos casos, la adaptación preexistente no es óptima para el nuevo ambiente y se seleccionan nuevas características. Una misma mutación puede ser beneficiosa en un ambiente y perjudicial en otro: por ejemplo, el aumento de la melanina es ventajoso en África, ya que protege contra la radiación UV, no ocurre lo mismo en la zona de Escandinavia, donde no hay ese riesgo de radiación, por ello aquí hay una piel clara que facilita la síntesis de vitamina D. Actualmente nadie pone en duda el origen evolutivo de los organismos, pero hasta los siglos XVIII y XIX no aparecieron las teorías evolutivas que sirvieron para explicar los mecanismos por los que se produce la evolución. Lamarck (1744-1829) fue el primero en presentar una teoría para explicar cómo los seres vivos evolucionan desde las formas más simples a las más complejas, según él los órganos se desarrollan con el uso y todo órgano que no se utiliza se elimina de forma gradual, es decir para el “el acto mantiene el órgano y se transmite a la descendencia” Su error está en considerar que un cambio externo y no en el material genético se puede transmitir a la descendencia. Darwin en 1859, en su obra “EL ORIGEN DE LAS ESPECIES”, propuso que la evolución se produce por selección natural, de manera que los individuos mejor adaptados al medio, serán los que sobrevivan. El se baso en cuatro observaciones, para formular su teoría:

a) La sobreproducción.-La mayor parte de las especies genera un número más elevado de descendientes que los que sobrevivirán hasta la madurez.

b) La lucha por la existencia.- Entre los organismos se establece una competencia por los recursos que existen en el medio, alimentos, luz, agua…., de manera que el crecimiento de la población se encuentra limitado por la disponibilidad de estos.

c) La variación.- Las especies presentan una serie de rasgos característicos y luego hay una gran variabilidad entre los individuos que las forman.

d) La supervivencia del más apto.- El hecho de que exista variación entre los individuos implica que los mejores adaptados o los que reúnen características más favorables tiene mayor posibilidad de sobrevivir y reproducirse.

La combinación de las leyes de Mendel y la teoría de Darwin sobre la selección natural fue el origen de la teoría sintética o neodarwinismo. Esta teoría admite que las variaciones sobre las que actúa la selección se heredan, según las leyes de Mendel, solventando un problema que Darwin no pudo resolver (la transmisión de las variaciones), dado que en su época no se conocían los experimentos de Mendel LAS MUTACIONES Y EL CÁNCER El término cáncer engloba un conjunto de enfermedades caracterizadas por la proliferación celular no controlada (inmortalidad celular), estas células sufren una serie

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de mutaciones que les permiten escapar de los procesos de control a los que están sometidas las células normales. Como consecuencia de estas transformaciones, las células proliferan de modo incontrolado y producen un tumor. Cuando además de proliferar de modo incontrolado, las células tumorales invades otros tejidos, se dice que el tumor es maligno y se pasa a hablar de cáncer. La extensión de las células cancerosas a otras zonas del cuerpo se conoce como metástasis. Las células cancerosas presentan múltiples alteraciones en su material genético, sin embargo, una sola mutación no suele ser causa de un tumor maligno, para que se desencadene un proceso canceroso, deben producirse diversas mutaciones que afecten a procesos de control distintos y que se adquieren y acumulan a lo largo de la vida del individuo. Estas mutaciones pueden ser:

• De carácter familiar. Aproximadamente un 20% de los casos de cáncer se relaciona con algún tipo de predisposición familiar.

• Por agentes mutágenos. Aproximadamente el 80% de los casos restantes se atribuye, en mayor o menor grado, a la acción de agentes externos, llamados agentes carcinógenos, como el tabaco, una dieta desequilibrada, exposición a diferentes tipos de radiaciones, infecciones víricas y el contacto con diferentes sustancias químicas.

Se conocen tres grupos de genes que, en caso de experimentar mutaciones, favorecen la aparición de un tumor: los protooncogenes, los genes supresores de tumores o antioncogenes y los genes moduladores.

• Los protooncogenes.-Son genes que están en todas las células y cuya función es intervenir en la síntesis de factores de crecimiento y en la reproducción celular (papel importante en el control del ciclo celular). Cuando sufren una mutación se convierten en oncogenes y producen factores de crecimiento hiperactivos que provocan divisiones celulares incontroladas.

• Los genes supresores de tumores.- En condiciones normales son genes que sintetizan proteínas que promueven la apoptosis de las células que están alteradas. Al mutar este tipo de genes, se elimina el control de la apoptosis y ello determina la proliferación de células defectuosas.

• Los genes moduladores.- Intervienen en la elaboración de las señales químicas que mantienen a las células en su espacio vital normal y por tanto limitan la capacidad de invadir otros tejidos. Las mutaciones de este tipo de genes permiten la invasión de oros tejidos y la metástasis en zonas alejadas del tumor.

Los tratamientos clásicos contra el cáncer están dentro del campo de la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia:

• La cirugía es el tratamiento más antiguo, se aplica especialmente en aquellos casos en los que el tumor está bien delimitado y no se ha extendido a otras partes del cuerpo.

• La radiación es una forma de energía que ataca de forma notable a las células que están dividiéndose de forma activa y rápida (células cancerosas) y en menor medida a las células que permanecen sin cambiar pero que se

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renueva de forma constante, como las células sanguíneas, las células del pelo y las células que recubren el tracto digestivo, de ahí sus efectos secundarios. Este tratamiento se utiliza frecuentemente antes de la cirugía, para “reducir el tumor” todo lo posible, pero también se aplica después para prevenir recaídas.

• La quimioterapia es la acción de fármacos, su función es destruir o detener el crecimiento de las células cancerosas atacando a los componentes que intervienen en su división (ADN, ARN, enzimas, ….). Pero sus efectos también los sufren las células sanas sobre todo las que se tienen que renovar continuamente, como las células sanguíneas, las células del pelo y las células que recubre el tracto digestivo, de ahí sus efectos secundarios como :bajada de las defensas, pérdida de pelo, vómitos, estreñimiento, diarrea…….. Una de las ventajas de esta terapia que no ofrece ni la cirugía ni la radioterapia, es que sirve para tratar de eliminar las células cancerosas, que se han extendido a otras partes del cuerpo.

Otros tratamientos más actuales son: • La terapia hormonal tratamiento del cáncer con hormonas. Se trata de una

terapia más dentro del arsenal disponible en el tratamiento de algunos tumores como el cáncer de mama y el de próstata que se producen y progresan estimulados por la acción de dichas hormonas. A este tipo de cánceres se les denomina tumores hormonodependientes. El tratamiento hormonal actúa alterando la producción o impidiendo la acción de los estrógenos o de la testosterona sobre los órganos diana.

• La Inmunoterapia, fundamentalmente creando vacunas contra determinados tipos de cáncer, como el cáncer del cuello del útero.

• La terapia génica, está en fase experimental y habrá que esperar unos cuantos años para que se pueda aplicar. Su objetivo es contrarrestar los cambios genéticos responsables de que las células se conviertan en cancerosas.

LA TERAPIA GÉNICA consiste en la inserción de una copia funcional normal de un gen defectuoso o ausente en el genoma de un individuo, en las células del tejido dañado, con el objetivo de restaurar la función normal de estos y de esta forma eliminar los síntomas de la enfermedad. Es una técnica en desarrollo y por ello su aplicación se lleva a cabo dentro de ensayos clínicos controlados. A pesar de que en un principio fue una técnica planteada exclusivamente con el fin de tratar enfermedades genéticas, lo cierto es que en la actualidad se propone para casi cualquier enfermedad como por ejemplo EL CÁNCER. En 1990 se realizó el primer procedimiento de terapia génica en una niña de 4 años que presentaba una enfermedad genética rara llamada “Inmunodeficiencia combinada severa”, caracterizada por la ausencia de un sistema inmunitario, por lo que la niña era vulnerable a cualquier infección, lo que determinaba una muerte en edad temprana. El procedimiento de la terapia consistió en extraer los glóbulos blancos (técnica ex vivo), dejar que las células crecieran en el laboratorio, insertando el gen que faltaba en ellos y después introdujeron estos glóbulos blancos modificados dentro de la circulación sanguínea del paciente. La niña mejoró, pudiendo asistir a la escuela, puesto que la

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terapia consolidó el sistema inmune. Este sistema no era curativo, ya que los glóbulos blancos tienen un tiempo limitado de vida por lo que el proceso debe de ser repetido. El apoyo a esta terapia fue cuestionado cuando algunos niños tratados desarrollaron enfermedades que en algún caso determinó su muerte, se vio que los vectores utilizados no eran los adecuados y los procedimientos tampoco, por lo que se paralizó esta terapia. A partir de 2003, tras una revisión de estos procedimientos, se reanudo esta vía de investigación. Posteriormente los científicos han intentado introducir genes en células humanas, centrándose en enfermedades causadas por un solo gen (monogénicas), como la fibrosis quística (afecta a los pulmones, intestinos, páncreas..), la anemia falciforme, la hemofilia o bien como ya se ha dicho en enfermedades adquiridas, como puede ser el cáncer En esta inserción se utiliza “UN VECTOR” QUE ENTREGA EL GEN TERAPEÚTICO A LAS CÉLULAS DIANA DEL PACIENTE. Los vectores más comunes en la actualidad son los virus (genéticamente alterados) y las bacterias. El problema de esta técnica es que es muy difícil conseguir que este vector utilizado localice solo a un único tipo de célula diana. Según las células modificadas se distinguen dos tipos de terapia génica, la somática y la embrionaria. La somática se desarrolla en células de tejidos adultos y puede hacerse como ya he dicho “in vivo”, es decir, dentro del paciente, administrándole el gen a través del vector o “ex vivo” , es decir, fuera del paciente y posteriormente se trasplanta las células ya modificadas , esta técnica es mucho más fácil de realizar. La embrionaria se realiza para corregir un defecto génico en el embrión que haya sido detectado en pruebas prenatales, esta última acarrea muchos problemas morales y no sé utiliza. Las estrategias terapéuticas dependen del mecanismo molecular responsable de la enfermedad y pueden consistir en:

• Restablecer la función alterada, introduciendo copias correctas del gen. • Mejorar la respuesta inmune del paciente contra el tumor. • Introducir genes que eliminen de forma selectiva las células cancerígenas.

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