TOXICOLOGÍA

Una mutación es una alteración en la secuencia de ADN. Puede implicar desde un pequeño evento como la alteración de un solo par de bases nucleotídicas hasta la ganancia o pérdida de cromosomas enteros.

JAVIER JAPA19/11/2013

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INTRODUCCIÓN

Una mutación es una alteración en la secuencia de ADN. Puede implicar desde un pequeño evento como la alteración de un solo par de bases nucleotídicas hasta la ganancia o pérdida de cromosomas enteros.

La mutación fue introducido por el Botánico holandés Hugo de Vries que observó cómo inesperadamente entre la descendencia de una planta llamada "hierba del asno" (Oenothera lamarckiana) había individuos gigantes. 

Así en su obra de 1901 "La teoría de la mutación" Hugo de Vries definió el termino mutación (del latín mutare = cambiar) como: “cualquier cambio heredable en el material hereditario que no se puede explicar mediante segregación o recombinación”; y a los organismos que exhibían estos cambios los denominó “mutantes”.

Luego, la definición de mutación a partir del conocimiento de que el material hereditario es el ADN y de la propuesta de la Doble Hélice para explicar la estructura del material hereditario (Watson y Crick,1953), sería que: “una mutación es cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN” Así pues, la mutación en genética y biología, es una alteración o cambio en la información genética (genotipo) de un ser vivo y que, por lo tanto, va a producir un cambio de una o varias características, que se presenta súbita y espontáneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia. 

La unidad genética capaz de mutar es el gen que es la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN. En los seres multicelulares, las mutaciones sólo pueden ser heredadas cuando afectan a las células reproductivas (germinales).

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OBJETIVOS:

Investigar y comprender los conceptos de mutación y agentes mutágenos.

Diferenciar los tipos de mutación según su origen, efectos y alteración provocada.

Identificar los diferentes agentes mutágenos, y la manera en que podemos estar expuestos a ellos.

Ampliar nuestros conocimientos sobre biología celular y genética en cuanto a cromosomas y ADN, valorando que la expresión de la vida depende de estos compuestos biológicos.

MUTÁGENO

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En biología, un mutágeno (latín, "origen del cambio") es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Cuando numerosas mutaciones causan el cáncer adquieren la denominación de carcinógenos. No todas las mutaciones son causadas por mutágenos. Hay "mutaciones espontáneas", llamadas así debido a errores en la reparación y la recombinación del ADN.

Las mutaciones son alteraciones estables del material hereditario. Muchas de estas mutaciones afectan negativamente al organismo y son la causa de enfermedades genéticas. Pueden afectar a células sexuales o somáticas

La unidad genética capaz de mutar es el gen, y es la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN en los seres pluricelulares. Las mutaciones solo pueden ser heredadas cuando afectan a las células reproductivas.

El concepto de mutación fue introducido en 1901 por Hugo de Vries al observar cómo inesperadamente entre la descendencia de una planta llamada Oenothera lamarckiana había individuos gigantes.

Hay que destacar que, gracias a las mutaciones, actualmente existe gran biodiversidad. Si no fuera por las variaciones que producen las alteraciones en el ADN, no habría variabilidad fenotípica, ni adaptación a los cambios ambientales. Por lo tanto, las mutaciones tienen su

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parte positiva, ya que todo proceso biológico tienes sus ventajas e inconvenientes. Aunque también hay que decir que el cáncer es considerado como el producto final de uno o más fenómenos de mutación.

DESCUBRIMIENTO DE LA MUTAGÉNESIS

En la década de 1920, Hermann Müller, descubrió que los rayos X, causaban mutaciones en las moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) que utilizó en sus estudios de genética, y que también tenían efectos en la constitución genética de los humanos.

Tipos de agentes mutágenos

Estos agentes mutagénicos se pueden clasificar en:

Mutágenos químicos: son compuestos químicos capaces de alterar las estructuras del ADN de forma brusca, como por ejemplo el ácido nitroso (agente desaminizante), brominas y algunos de sus compuestos.

Mutágenos físicos: son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN. Son ejemplos la radiación ultravioleta que origina dímeros de pirimidina (generalmente de timina), y la radiación gamma y la alfa que son ionizantes. se considerar agentes físicos los ultrasonidos, con 400.000 vibraciones por segundo, que han inducido mutaciones en Drosophila y en algunas plantas superiores, y centrifugación, que también producen variaciones cromosómicas estructurales.

Mutágenos biológicos: son aquellos organismos “vivos” que pueden alterar las secuencias del material genético de su hospedador; como por ejemplo; virus, bacterias y hongos. Son ejemplo los transposones (fragmentos autónomos de ADN).

Factores que no son agentes mutágenos pero que determinan si una mutación tendrá lugar o no: temperatura, presión de oxígeno, envejecimiento.

Mutágenos que resultan de sustancias no carcinógenas metabolizadas, por ejemplo, el benzopireno es la sustancia resultante del metabolismo del hígado.

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MUTÁGENOS QUÍMICOS

La mutagénesis química se descubrió en 1942 cuando Carlota Averbach y J. M. Robson descubrieron que la mostaza nitrogenada (un ingrediente de los gases asfixiantes que se han utilizado en las guerras) producía mutaciones. Al final de la Segunda Guerra Mundial se conocían de 30 a 40 compuestos mutagénicos. Actualmente hay más de 6 millones de sustancias químicas de ese tipo, de los que 500.000 se utilizan en los procesos de fabricación.

En 1977 se creó la International Commission for Protection against Environmental Mutagens and Carcinogens que se dedica a la elaboración de normas de evaluación y de reglamentos sobre el uso y distribución de los agentes químicos mutágenos.

Se pueden clasificar según su modo de acción en:

Análogos de bases

Estos análogos de bases o tautómeros tienen similitud estructural con las bases nitrogenadas, como por ejemplo el 5-bromouracilo o la 2-aminopurina, que se incorporan en el ADN que se replica en lugar de las bases correspondientes timina y adenina.

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Cuando uno de estos análogos de bases se introducen en el ADN, la replicación ocurre normalmente aunque se pueden producir errores de lectura que resultan en la incorporación de bases erróneas en la copia de ADN. Es decir, el 5-bromouracilo es un análogo de la timina que contiene bromo en la posición del carbono-5 en lugar del grupo CH3 que aparece en la timina. La estructura normal (forma ceto) del 5-BU empareja con la adenina; sin embargo, el 5-BU puede cambiar con frecuencia a la forma enol o a una forma ionizada que empareja con la guanina. Ésta en otra replicación se apareará con su correspondiente citosina. Por lo tanto, se ha producido una transición de AT a GC.

Agentes que reaccionan con el ADN

Son moléculas que reaccionan directamente con el ADN, el cual no está replicándose, ocasionando cambios químicos en las bases lo que provoca apareamientos incorrectos. Se llama transición si se pasa de una base púrica a otra forma de apareamiento de otra base púrica o de una pirimidina en otra pirimidina;se denomina transversión si una purina se convierte en una pirimidina. Estos agentes son el ácido nitroso, la hidroxilamina, agentes alquilantes y otros. Los agentes alquilantes, junto con la luz ultravioleta son los agentes mutagénicos más potentes. Los compuestos más conocidos son el etil metano sulfonato (EMS), metil metano sulfonato (MMS), dietil sulfato (DES),etiletanosulfonato,mostaza nitrogenada, etc.

Etil metano sulfonato (EMS) introduce un metilo en la guanina provocando la transición GC a AT. El ácido nitroso elimina el grupo amino (desaminación) de adenina y citosina, convirtiendo estas bases en hipoxantina (H) y uracilo (U), respectivamente. Hidroxilamina añade un grupo hidroxilo (OH) al grupo amino de la citosina, haciendo que la base sufra un cambio tautomérico. Etiletanosulfonato y mostaza nitrogenada pueden producir mutaciones por adición de grupos metilo o etilo a la guanina, haciendo que se comporte como un análogo de base de la adenina y dando lugar a errores de apareamiento. La aflatoxina B1 es un carcinógeno poderoso que se une a la posición N7 de la guanina. La formación de este producto da lugar a la rotura del enlace entre la base y el azúcar, liberándose la base y el azúcar, generando un sitio apurínico.

Agente intercalantes

Son moléculas planas que se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Durante la replicación, esta conformación anormal puede conducir a inserciones o deleciones en el ADN, originando mutaciones por corrimiento de lectura. Las sustancias más características de este grupo son las acridinas (naranja de acridina), bromuro de etidio y proflavina.

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Los colorantes de acridina actúan insertándose ellos mismos entre dos bases púricas vecinas de un sólo filamento del ADN.

Reacciones oxidativas

Las formas reactivas del oxígeno (superóxidos, peróxidos y radicales hidroxilo) que se producen durante el metabolismo normal, la radiación, el ozono y ciertas drogas pueden dañar el ADN e inducir mutaciones provocando cambios químicos en el ADN. Por ejemplo, la 8-oxi-7,8 dihidrodesoxiguanina.

DETECCIÓN DE MUTÁGENOS QUÍMICOS (TEST DE AMES)

El test de Ames hace un uso práctico de las mutaciones bacterianas para detectar sustancias químicas potencialmente peligrosas en el medio. Como en las grandes poblaciones bacterianas se pueden detectar mutantes con sensibilidad muy alta, las bacterias se pueden utilizar para buscar productos químicos con mutagenicidad potencial. Esto es importante porque muchas sustancias mutágenas son también cancerígenas, es decir, capaces de causar cáncer en humanos y otros animales.

MUTÁGENOS FÍSICOS

Radiación

La radiación es un proceso físico mediante el cual la energía viaja por el espacio. Hay 2 formas principales de esta energía:

Electromagnética: se describe como ondas de energía eléctrica. Por ejemplo: rayos gamma, rayos X, radiación ultravioleta.

Corpuscular: está formado por partículas atómicas y subatómicas que se mueven a grandes velocidades y provocan daños cuando chocan con otras partículas incluyendo las moléculas biológicas. Por ejemplo: partículas alfa y partículas beta.

Ambos se conocen como radiaciones ionizantes, porque producen iones capaces de reaccionar física y químicamente al ponerse en contacto con las moléculas biológicas. Pero no todas las formas mutagénicas de la radiación producen iones. La luz ultravioleta es un potente mutágeno con menos energía que la radiación ionizante. Las longitudes de onda con baja frecuencia tienen poca energía mientras que las longitudes de onda de alta frecuencia tienen mucha energía.

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Agentes Múgatenos Físicos:

Aquí se incluyen las radiaciones atómicas, rayos X producen esterilidad en plantas, animales y hombre. También afectan a los tejidos como huesos, nervios, músculos, hígado, riñón, etc.

Medidas de la radiación

Dosimetría: es el método para medir la radiación. En biología las unidades que se suelen utilizar son; el roentgen, rad, rem, gray y sievert.

Roentgen: cantidad de radiación ionizante que produce 2.083x109 pares de iones en 1 cm3 de aire.

Rad: es la dosis de radiación que se absorbe, es decir, mide la radiación absorbida por el organismo y no la radiación producida. Es una cantidad igual a 100 ergios de energía absorbida por gramo de tejido irradiado.

Rem: equivalente humano del roentgen, la cantidad de radiación ionizante que produce los mismos efectos biológicos que un rad de rayos.

Sievert: es una unidad derivada del Sistema Internacional que mide la dosis de radiación absorbida por la materia.

La exposición habitual en países desarrollados es de 2 a 3 milisieverts en la población general.

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Fuentes de la radiación

El simple hecho de estar vivos nos expone a radiaciones que pueden causar mutación. Estamos expuestos constantemente a las radiaciones:

Radiaciones ambientales, proceden de fuentes naturales de la radiación como los rayos cósmicos, la luz solar y los minerales radiactivos de la corteza terrestre como el torio y el uranio, y el gas radón.

Radiaciones producidas por el hombre, como las usadas en exploraciones médicas porque pueden obtenerse rayos X producidos con una máquina(radiografías, TACs), las producidas en laboratorios de investigación, centrales nucleares porque en éstas pueden obtenerse rayos alfa, beta y gamma de fuentes radiactivas como el radio y el cobalto-90 y algunas plantas de manufactura. Muchos productos de consumo producen radiación y pueden ser un factor de exposición a la misma, como aparatos de televisión, detectores de humo, los relojes de esfera luminosa.También las radiaciones ionizantes que se utilizan para romper la dormancia de las semillas, para inhibir el brotado de las patatas durante su almacenaje, para eliminar parásitos y para esterilizar alimentos de consumo humano.Contribuciones del uso médico de los rayos X y los riesgos de irradiación en el trabajo son comparativamente menores a la exposición natural.Otra fuente de radiación fueron bombas atómicas y de hidrógeno, de las que hoy en día muchas personas todavía sufren sus efectos.

EFECTO BIOLÓGICO DE LA RADIACIÓN

Los efectos biológicos de la radiación consisten en alteraciones a diversos niveles de organización, como son las moléculas, los orgánulos y las células.

Radiación ionizante

Reacciones oxidativas Son radiaciones con pequeña longitud de onda y son por tanto más energéticas lo que conlleva que sean más "penetrantes". Es el principal mecanismo por el que la radiaciones interaccionan con la materia orgánica (y por lo tanto con el ADN)

En el proceso de penetración esta radiación de alta energía produce iones porque al chocar con los átomos hace que éstos liberen elecrones y estos electrones a su vez chocan con otros átomos liberándose nuevos electrones.El cambio del número de electrones transforma un átomo en un estado reactivo iónico. Como el 80% de la célula es agua, la radiación ionizante

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suele generar radicales libres, en forma de hidrógeno o de radicales hidroxilo (OH) ionizados, derivados ambos del agua.

Estos radicales reaccionan con otras moléculas de su misma clase para formar peróxido de hidrógeno (H2O2) cuyas moléculas tienen gran poder de reacción y puede destruir la estructura de las proteínas y del ADN. La lesión producida por la radiación induce trastornos del funcionamiento de los procesos metabólicos celulares llevándola a la muerte.

Daños cromosómicos: Dependiendo del momento de la división en el que se irradien

las células, una aberración cromosómica puede incluir una o dos cromátidas. Ejemplo: a) la irradiación en interfase, antes de que comience la síntesis de DNA, normalmente da lugar a roturas que más tarde aparecen como si se hubiesen producido cuando los cromosomas todavía no se hubiesen replicado (roturas cromosómicas). b) las roturas producidas en el período de interfase después de comenzar la síntesis del DNA normalmente aparecen separadamente en cada una de las dos cromátidas de un cromosoma (rotura de cromátidas)

Se ha sugerido que la irradiación, en lugar de roturas físicas únicas, ocasiona “lesiones” cromosómicas que luego estimulan intercambios entre partes del mismo cromosoma o de diferentes cromosomas, dando lugar, a su vez, a deleciones, translocaciones y otras aberraciones cromosómicas. Así pues, las cromátidas de un cromosoma irradiado pueden solaparse en un punto donde coinciden dos lesiones, dando lugar a intercambios completos o incompletos. Si el intercambio es completo, no se observa un daño morfológico aparente ya que hay una transferencia simétrica de material cromosómico entre las cromátidas hermanas. Tales intercambios pueden detectarse mediante técnicas de tinción diferencial. Los intercambios incompletos dan lugar a la pérdida de material en una o en las dos cromátidas. De igual manera, los intercambios inducidos por rayos X pueden dar lugar a inversiones o a translocaciones, aunque en este último caso debería ocurrir entre cromátidas no homólogas. La radiación puede producir aneuploidía por pérdida de cromosomas.

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Radiación no ionizante

Radiación ultravioleta La radiación ultravioleta puede dar lugar también a aberraciones cromosómicas, su efecto es considerablemente más suave que el de los rayos X debido a que son mucho menos penetrantes y no dan lugar a una trayectoria de iones y por consiguiente ha sido utilizada principalmente para estudiar mutaciones puntuales. Teniendo una longitud de onda demasiado larga como para producir iones, la radiación UV parece actuar afectando tan solo a aquellos compuestos que la absorben

directamente. En la célula, la absorción directa de los rayos UV está principalmente confinada a compuestos orgánicos con estructuras en forma de anillo, tales como los nucleótidos,siendo citosina y timina las bases que absorben especialmente las longitudes de onda UV.El mecanismo por el que se produce la mutación es el siguiente:la radiación UV provoca la inserción de una molécula de agua en el doble enlace C-C.También se rompen los dobles enlaces de timina por lo que las bases de timina pueden conectarse para formar un dímero. Esta íntima relación entre la radiación UV y los componentes del DNA también aparece al comparar el espectro de absorción de la radiación UV del DNA y las tasas de mutación ocasionadas por las longitudes de onda UV. Estudios in vitro indican que la formación de dímeros de timina puede ser el principal efecto mutagénico producido por los rayos UV. Tales dímeros distorsionan la hélice de DNA e impiden su replicación, como resultado la célula no se divide y puede morir.

También es posible una acción indirecta de la radiación UV porque puede actuar sobre varios precursores del DNA y sobre enzimas que a su vez afectan la mutación.Este proceso puede

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evitarse por fotorreactivación,es decir, exponiendo las células aradiaciones con longitudes de onda del espectro azul.

MUTÁGENOS BIOLÓGICOS

Las posibles fuentes de mutágenos biológicos pueden ser todos los preparados de naturaleza biológica utilizados en medicina profiláctica o terapéutica tales como vacunas, antitoxinas, sangre, suero y antígenos. Los mutágenos biológicos potenciales pueden ser microorganismos, especialmente virus, y algunos agentes químicos. En el caso de los virus se ha demostrado que pueden producir anomalías cromosómicas, desde la simple rotura, a la pulverización de los cromosomas, por ello la vacunación con virus vivos puede implicar un riesgo potencial. La contaminación viral como consecuencia de las transfusiones, como es el caso de la hepatitis produce roturas

cromosómicas tanto en la sangre como en la médula ósea de pacientes afectados de hepatitis. Las moléculas de ADN recombinante tienen un riesgo potencial debido principalmente a que dado que muchos tipos de ADN de células animales contienen secuencias comunes a virus tumorales, el añadir ADN de origen animal a estos nuevos sistemas de replicación o clonado del ADN podría significar la proliferación incontrolada de una información genética cancerígena.

EFECTOS DE LAS MUTACIONES

Los cambios en una la secuencias de un ácido nucleico debido a una mutación contempla la sustitución de nucleótidos pares-base e inserciones u omisiones de uno o más nucleótidos dentro de la secuencia de ADN. Aunque muchas de estas mutaciones sean mortales o causen una enfermedad grave, algunas solo tienen efectos secundarios, como los cambios que ocasionan en la sucesión de proteínas codificadas sin significancia alguna. Muchas mutaciones

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no causan ningún efecto visible, ya sea porque ocurren en los intrones o porque ellos no cambian la sucesión de aminoácidos debido a la redundancia de codones.

ENFERMEDADES

Xeroderma pigmentosum: variedad de procesos hereditarios que se caracteriza por gran sensibilidad a la luz solar, los pacientes tienen pigmentaciones cutáneas y formación de cánceres cutáneos. Los individuos afectados por este proceso no son capaces de reparar normalmente los daños causados al ADN por la luz ultravioleta.

Síndrome de Cockayne: proceso autosómico rara caracterizado por sensibilidad a la luz, retraso mental y muerte temprana.

Anemia de Fanconi: proceso autosómico rara caracterizado por disminución de las células sanguíneas circulantes y anomalías cromosómicas. Los individuos son sensibles a los rayos X y a otras radiaciones ionizantes. La reparación del ADN es defectuosa.

Síndrome de Bloom: proceso autosómica recesivo caracterizado por enanismo, deterioro de la inmunidad y sensibilidad a la luz solar. La fragilidad y translocación de los cromosomas indican una reparación defectuosa del ADN.

FACTORES QUE NO SON AGENTES MUTÁGENOS PERO QUE DETERMINAN SI UNA MUTACIÓN TENDRÁ LUGAR O NO.

Presión de oxígeno: el efecto que tiene el oxígeno en la mutación se debe a que forma peróxidos durante la irradiación, y como los peróxidos son moléculas altamente reactivas pueden ser responsables de algunas mutaciones. La actividad mutagénica del peróxido de hidrógeno puede estar afectados por enzimas (catalasas) producidos en el interior de la célula. La formación de peróxidos tiene lugar mediante el siguiente mecanismo: la radiación ioniza moléculas de agua, dando radicales de hidrógeno e hidroxilo (H+OH).En presencia de oxígeno los átomos de hidrógeno pueden formar fácilmente peróxido de hidrógeno porque H+O2 da HO2. HO2+H da H2O2 (peróxido de hidrógeno)

2HO2 da H2O2+O2. El efecto del oxígeno se demostró cuando Thoday y Red estudiaron que al disminuir la cantidad de oxígeno durante la irradiación de Vicia faba disminuía la frecuencia de mutación. También hay que decir que las fases espermáticas, al tener un contenido de oxígeno superior al de los espermatozoides presentan una susceptibilidad muy superior a la mutación causada por los rayos X.

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Temperatura: en Drosophila melanogaster choques térmicos muy altos o muy bajos dan lugar a un incremento de la frecuencia de los letales recesivos.

Envejecimiento: las semillas y granos de polen almacenados durante largos períodos de tiempo presentan un incremento de la tasa de mutación. Se basa en la idea de que las mutaciones espontáneas se producen con una velocidad bastante constante y que por tanto se acumulan con el tiempo.

CONCLUSIONES

Las mutaciones nos afectan a todos. Cualquiera de nosotros estamos expuesto a mutaciones de toda índole, los agentes mutágenos tanto físicos, químicos y biológicos no son tratables hasta ahora, podemos evitarlo.

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BIBLIOGRAFÍAS:

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Cummings, Michael. R. (1995) “Herencia humana”. Ed: Mc Graw-hill.

Griffiths, A.J.F. (2008) “Genética” 9ª edición. Ed: Mc

http://mutacionupelipb.webnode.es/agentes-mutagenicos/