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FACULTAD DE FARMACIA Grado en Farmacia NANOPARTÍCULAS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Memoria de Trabajo Fin de Grado Sant Joan d‟Alacant Junio 2015 Autor: Miriam Clemente Pérez Modalidad: Revisión bibliográfica Tutor/es: Marta González Álvarez, María Isabel González Álvarez, Marival Bermejo Sanz.
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FACULTAD DE FARMACIA
Grado en Farmacia
NANOPARTÍCULAS EN EL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Memoria de Trabajo Fin de Grado
Sant Joan d‟Alacant
Junio 2015
Autor: Miriam Clemente Pérez
Modalidad: Revisión bibliográfica
Tutor/es: Marta González Álvarez, María Isabel González Álvarez, Marival
Bermejo Sanz.
1
ÍNDICE
I. Resumen…………………………………………........................................2.
II. Antecedentes……………………………………………………………….....3.
1. La barrara hematoencefálica…….………………………………………3.
2. Patologías relacionadas con el Sistema Nervioso Central
………......7.
III. Objetivos…………………………………………………………………...…12.
IV. Materiales y Métodos……………………………………………….…..…..12.
V. Resultados………………………………………………………………..….13.
1. Dendrímeros……………………………………………………………14.
2. Puntos Cuánticos………………………………………………………19.
3. Nanopartículas de plata………………………………………………20.
4. Nanopartículas Magnéticas………………………………………….22.
5. Nanopartículas de Oro………………………………………………..23.
6. Liposomas……………………………………………………………...24.
7. Micelas………………………………………………………………….25.
8. Nanotubos de Carbono……………………………………………….26.
9. Nanopartículas Poliméricas………………………………………….27.
10. Nanopartículas Lipídicas Sólidas……………………………………29.
11. Nanopartículas Poliméricas y Liposomas Híbridos……………….32.
12. Nanopartículas de Sílice………………………………………………33.
VI. Discusión…………………………………………………………………..36.
VII. Conclusiones………………………………………………………………39.
2
RESUMEN
El sistema nervioso central (SNC) es una estructura biológica que consta de
dos partes principales: el encéfalo y la médula espinal. Este sistema se
encarga de funciones esenciales para la vida relacionadas con la percepción
de estímulos, transmisión de información, elaboración de sensaciones, control
del movimiento, habilidades cognitivas, pensamiento, memoria, lenguaje y
generación de emociones.
Para que todas estas funciones de desarrollen correctamente se debe
mantener un microambiente adecuado y es por ello que las estructuras que
componen el SNC están protegidas dentro del organismo. Este sistema se
puede perturbar por traumas, infecciones, degeneración celular, defectos
estructurales, tumores, enfermedades autoinmunes y por accidentes
cerebrovasculares, dando lugar a diferentes enfermedades las cuales no tienen
cura definitiva.
Uno de los principales problemas que se plantea en el tratamiento de estas
enfermedades, tales como la epilepsia, Alzheimer, Parkinson, glioblastoma,
esclerosis Múltiple… es la dificultad que supone el acceso de los fármacos a
través de la conocida barrera hematoencefálica (BH).
El desarrollo de la nanotecnología ha abierto nuevas perspectivas para el
acceso de fármacos al SNC.
El presente trabajo analiza las características de cada una de las
nanopartículas utilizadas en el tratamiento de estas enfermedades, pudiendo
observar los beneficios y los inconvenientes de la aplicación de cada
nanopartícula contrastando teorías de diferentes estudios.
3
ANTECEDENTES
La posibilidad de utilizar la nanotecnología para acceder al SNC tiene un gran
impacto e interés a nivel científico por las potenciales posibilidades que ofrece
la nanomedicina en clínica. La investigación en esta área es relativamente
reciente y cada vez aparecen más publicaciones sobre este tema como se
puede observar en la gráfica (figura 1).
Figura 1. Evolución del número de publicaciones sobre nanopartículas en el
SNC.
La prevalencia de las patologías del SNC es aproximadamente del 30% y se
espera que este porcentaje aumente en el futuro ya que muchas de estas
patologías están asociadas al proceso de envejecimiento. El desarrollo de
fármacos en esta área no es óptimo ya que la posibilidad de encontrar
moléculas activas que tengan el comportamiento biofarmacéutico deseado es
un proceso largo y económicamente poco rentable. Este motivo unido al
despegue de la Nanotecnología ha hecho que la investigación farmacéutica
dirija sus esfuerzos al desarrollo de estrategias que permitan una mayor
efectividad de los fármacos ya conocidos.
1. LA BH
0
100
200
300
400
500
600
año 1995-2000
año 2000-2005
año 2005-2010
año 2010-2015
4
El tratamiento de las enfermedades neurológicas requiere el paso de los
fármacos a través de la BH. La BH es una estructura que se encarga de
preservar el microambiente de las estructuras del SNC. Las características de
la BH hacen posible el paso de ciertas sustancias, como son las sustancias
lipófilas, de pequeño peso molecular, sin carga eléctrica, y de ciertas
sustancias esenciales para el cerebro, como glucosa, iones, oxígeno,
aminoácidos esenciales, algunos lípidos, etc), pero impide el paso de otras
sustancias, como algunos fármacos.
La BH tiene algunas características particulares:
1.1. UNIONES ESTRECHAS.
Estas uniones se crean gracias a la presencia de células endoteliales,
astrocitos, pericitos, y una matriz extracelular. Estas células endoteliales, no
contienen ni fenestraciones ni vesículas de pinocitosis, por lo que impiden el
paso de ciertas sustancias a través del cerebro. Los astrocitos y los pericitos,
proporcionan resistencia eléctrica a la BH.
Figura 2. Estructura de la BH.1
Según Nicolazzo JA (2006)2 la matriz extracelular tiene un papel importante en
el mantenimiento de la integridad y la funcionalidad de las estructuras del SNC.
Todos estos componentes van a hacer que la membrana tenga baja
1 Mangas-Sanjuan V, Gonzalez-Alvarez M, Gonzalez-Alvarez I, Bermejo M. Drug penetration across the blood-brain
barrier: an overview. Ther Deliv.2010; 1(4): 535-562. 2 Nicolazzo JA, Charman SA, Charman WN. Methods to assess drug permeability across the blood-brain barrier. J
Pharm Pharmacol.2006; 58(3): 281-293
Astrocyte= astrocito
Perocyte=pericito
Efflux transporter=transportador de salida
Infflux transporter= transportador de entrada
Endothelial cells= células endoteliales
Tight junction=uniones estrechas
5
permeabilidad, impidiendo el paso de muchos fármacos y sustancias a través
de ella.
1.2. EXPRESIÓN DE TRANSPORTADORES EN LA BH.
La BHE se caracteriza por el elevado nivel de expresión de transportadores de
distintos tipos tales como transportadores carrier, bombas de iones,
transportadores mediados por receptor o transportadores activos de salida. En
la tabla 1 se resumen los transportadores más conocidos.
1.2.1. TRANSPORTADORES “CARRIER”.
Son transportadores específicos de captación que facilitan el acceso de
moléculas endógenas o exógenas al SNC. Según Uchida et al. (2011)3 uno de
los transportadores más estudiados es el LAT1, que además de introducir
aminoácidos también introduce numerosos fármacos como L-DOPA, por lo que
es un profármaco de gran interés en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. Otro transportador de este tipo sería GLUT 1, su principal función es
facilitar el paso de la glucosa a través de la BH, proporcionando energía al
cerebro4. Por lo tanto, personas con Alzheimer que tengan disminuidos los
niveles de GLUT 1 tendrán menos glucosa en el cerebro y por tanto menor
energía1.
Según un estudio de Kalvass et al. (2013)5 un número importante de
transportadores incluyendo ENT1 (median el acceso de los fármacos
nucleósidos), MCT1 (transportador de medicamentos de monocarboxilato) o de
la familia OATP (median la afluencia al cerebro de compuestos anfifílicos) han
sido identificados y pueden ser útiles para mediar el acceso de fármacos o
profármacos análogos estructurales de sustratos portadores.
1.2.2. TRANSPORTADORES MEDIADOS POR RECEPTOR.
3 Uchida Y, Ohtsuki S, Katsukura Y et al. Quantitative targeted absolute proteomics of human blood-brain barrier
transporters and receptors. J Neurochem.2011:117(2): 333-345. 4 Simpson IA, Carruthers A, Vannucci SJ. Supply and demand in cerebral energy metabolism: the role of nutrient
transporters. J Cereb Blood Flow Metab.2007; 27(11): 1766-1791. 5 Kalvass JC, Polli JW, Bourdet DL et al.Why clinical modulation of efflux transport at the human blood-brain barrier is
unlikely: the ITC evidence-based position. Clin Pharmacol Ther.2013;94(1): 80-94.
6
Este sistema, permite el paso de sustancias tales como la insulina hacia el
cerebro, mediante la unión de estas moléculas con los receptores de
membrana por un mecanismo de endocitosis.
Si bien este mecanismo es muy específico, se ha investigado su uso para la
liberación de fármacos de alto peso molecular en el cerebro.
La diferencia de estos transportadores con los carriers reside en que los
receptores mediados por receptor, como su propio nombre indica, tienen unos
receptores que se encargan de reconocer las moléculas o fármacos que se
pegan a ellos y así poder introducirlos al interior de la BH, mientras que los
carriers son transportadores que se encargan de capturar por ellos mismos
moléculas o fármacos para introducirlos de manera directa al cerebro a través
de la BH.
Tabla 1. Transportadores de la membrana de la BH2.
Transportador Sustrato Dirección BH
D. cerebro D. sangre
ATP asas Transportadores ABC
ABCB1 (PgP)
ABCC1-3 (proteínas MRP)
ABCC4-5
ABCG2 (BCRT)
Moléculas no polares
solubles en lípidos y
conjugados
nucleósidos
X
X
X
X
Portadores de
solutos
LAT1
GLUT1
ENT1
MCT1
OCTs
OATs
aminoácidos
glucosa
nucleósidos
Monocarboxilates
cationes orgánicos
aniones orgánicos
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Transportadores
mediados por
receptor
(RMT)
RMT Insulin
RMT Leptin
RMT Transferrin (TfR)
RMT
receptor 2 de la Apolipoproteina E
(ApoER2)
RMT LDL-receptor-conexo de la
proteina 1 (LRP1)
RMT factor de necrosis tumoral
(TNFα)
RMT factor de crecimiento
epitelial
RMT Receptor para la
Insulina
Leptina
Transferrina
lipoproteínas
Lipoproteínas,
amiloide - β ,
lactoferrina α
TNFa
EGF
Las proteínas
glicosiladas
X
X
X
X
X
X
X
X
X
7
glicosilación avanzada
Transporte de
adsorción
mediada
(AMT)
AMT proteínas cationizadas
AMT péptidos penetrantes de
células
albúmina cationizada
SynB5 / Pant ( 43-
58)
X
X
1.2. BOMBAS DE IONES.
Las bombas o intercambiadores de iones son transportadores que hacen
posible el paso de iones al cerebro. En la BH encontramos la bomba de sodio-
potasio, el intercambiador de sodio-hidrógeno y el intercambiador de cloruro de
bicarbonato.
1.3. TRANSPORTADORES ACTIVOS DE SALIDA.
Son transportadores no específicos que tienen como sustrato numerosos
fármacos. En un estudio de Nagengast et al. (2010) 6 se observó que el más
representativo es la glicoproteína P (Pgp), que limita el acceso al cerebro de
compuestos catiónicos y lipofílicos. Otros tipos de transportadores son la
familia BCRP (proteínas asociadas al cáncer de mama) y la familia de
proteínas MRP (proteínas asociadas a la resistencia de fármacos). Por lo
tanto, una estrategia obvia y prometedora para aumentar el acceso de estos
fármacos en el cerebro sería evitar o minimizar los efectos de los
transportadores de salida.
2. PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON EL SNC.
Existen numerosas enfermedades relacionadas con el SNC, entre las que se
encuentran el Parkinson, el Alzheimer, parálisis cerebral, epilepsia, esclerosis
múltiple, glioblastoma, meningitis, etc.
Parkinson y Alzheimer:
6 Nagengast WB, Oude Munnink TH, Dijkers EC et al. Multidrug resistance in oncology and beyond: from imaging of
drug efflux pumps to cellular drug targets. Methods Mol Biol.2010; 596:15-31.
8
Son las dos enfermedades neurodegenerativas más comunes que existen hoy
en día. El Alzheimer se caracteriza por la acumulación de agregados de
proteína beta-amiloide insoluble y ovillos neurofibrilares constituidos por
agregados de proteína tau-hiperfosforilada. Los indicios de la enfermedad de
Alzheimer comienzan cuando hay dificultades para la memoria y el aprendizaje
a menudo notado por los demás. En esta enfermedad se observa también
dificultad para el lenguaje y para la función ejecutiva frontal. Respecto al
Parkinson, los estudios realizados7,8 predicen que es la segunda enfermedad
neurodegenerativa más común en el mundo y afecta a 1-1,5 % de la población
mayor de 60 años. Se caracteriza por la degeneración de las neuronas de
dopamina de la sustancia negra, así como los cuerpos de Lewy (que son
inclusiones intracelulares compuestas por alfa-sinucleína) lo que se evidencia
con mayor o menor grado temblor en reposo, bradicinesia, rigidez y deterioro
de la marcha8. El tratamiento de enfermedad de Parkinson, se ha centrado en
la restauración de la neurotransmisión dopaminérgica9. El precursor de la
dopamina (L-DOPA) sigue siendo el candidato ideal para tratar la enfermedad
de Parkinson, mejorando las funciones motoras y la calidad de vida. Sin
embargo en un estudio de Chaudhuri et al10 (2013) se pudo ver que este
fármaco y sus agonistas tienen limitaciones farmacocinéticas de efectividad a
largo plazo relacionada con la tolerancia y la aparición de movimientos
hipercinéticos como son la corea, distonía y atetosis, conocidas como las
discinesias producidas por la L-DOPA. Se ha diseñado nuevas estrategias no
dopaminérgicas como fármacos dirigidos a la adenosina, glutamato, receptores
adrenérgicos y de serotonina, bloqueadores de los canales de calcio, etc, pero
no son eficaces porque faltaría un vehículo adecuado para cruzar la BH, para
ello se está investigando la utilización de nanopartículas capaces de albergar
7 Gerardo Leyva-Gómez , Hernán Cortés, Jonathan J. Magana, Norberto Leyva-García, David Quintanar-Guerrero and
Benjamín Florán. Nanoparticle technology for treatment of Parkinson‟s disease: the role of surface phenomena in reaching the brain. Drug Discovery Today.2015. 8. Anmu Xie , Jing Gao , Lin Xu , y Dongmei Meng. Compartidos Mecanismos de neurodegeneración en la enfermedad
de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.2014. 9 Meissner, W.G. et al.Priorities in Parkinson‟s disease research. Nat. Rev. Drug Discov.2011;10: 377–393.
10 Chaudhuri, K.R. et al.Motor and nonmotor complications in Parkinson‟s disease: an argument for continuous drug
delivery?.J. Neural Transm.2013;120:1305–1320.
9
fármacos en su interior y a la vez poder atravesar la BH11. En base al estudio
del Parkinson realizado por Olanow et al. (2013)12 además del L-DOPA,
también se utilizan otros agonistas de la dopamina que actúan activando los
receptores dopaminérgicos como son los derivados de la ergotamina (pergolida
y cabergolina) y no derivados de la ergotamina (pramipexol, ropinirol y
rotigotina), además de los inhibidores de la MAO-B (Monoamino Oxidasa)
(rasagilina y selegilina). La amantadina es otro fármaco antiparkinsoniano que
se ha utilizado por sus propiedades antidiscinéticas aunque su seguridad y
eficacia no se ha demostrado todavía. Por lo tanto por todas estas limitaciones
y sobre todo porque no son capaces de atravesar la BH las estrategias de
tratamiento se basan en buscar sistemas que sí la crucen como pueden ser las
nanopartículas.
En cuanto a la enfermedad de Alzheimer, según Sun-Ho (2014)13 los fármacos
utilizados hoy en día se basan solo en el tratamiento de los síntomas de la
enfermedad, regulando o retrasando el transcurso de la enfermedad. La FDA
(Food and Drug Administration) ha aprobado cinco medicamentos para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer:
Inhibidores de la Acetilcolinesterasa (IACE: Donepezilo, Rivastigmina,
Galantamina y Tacrina).
Antagonistas de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato):
Memantina14.
La administración de estos dos tipos de fármacos, mejora la sintomatología
motora, y conducen a la lenta progresión del deterioro cognitivo y funcional de
la enfermedad18. Recientemente, en un estudio de Arnt et al (2010)15 se ha
comprobado una alta afinidad por el 5-hidroxitriptamina (HT) 6 antagonista del
11
Kalia, L.V. et al.Novel nondopaminergic targets for motor features of Parkinson‟s disease: review of recent trials. Mov.
Disord.2013; 28: 131–144. 12
Olanow, C.W. and Schapira, A.H.Therapeutic prospects for Parkinson disease. Ann. Neurol.2013; 74: 337–347. 13
Sun-Ho, Hany Inhee ,Mook-Jung J. Objetivos Moleculares diversos para estrategias terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer. Med Sci coreana. 2014; 29 (7): 893-902. 14
Van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B, Malca Resnick E. Memantina MEM-MD-01 Grupo de Estudio. A las 24 semanas,
aleatorizado, controlado juicio de memantina en pacientes con enfermedad moderada a severa enfermedad de Alzheimer. Alzheimer Dis Asoc Disorders. 2007; 21:136-143. 15
Arnt J, Bang-Andersen B, Grayson B, Bymaster FP, Cohen MP, Delapp NW, Giethlen B, Kreilgaard M, McKinzie DL,
Neill JC, et al. Lu AE58054, un antagonista de 5-HT6, invierte el deterioro cognitivo inducido por fenciclidina subcrónica en un nuevo test de reconocimiento de objetos en ratas. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 1021-1033.
10
receptor de Lu AE58054 ([2- (6-fluoro-1H-indol-3-il) etil] - [3- (2,2,3,3, -
tetrafluoropropoxy ) bencil] amina) que mejora la tarea de reconocimiento de
objetos en un modelo de rata con deterioro cognitivo inducido por Fenciclidina.
La tabla 2 indica las diferencias principales entre Parkinson y Alzheimer
Tabla 2. Diferencias Parkinson y Alzheimer.
Los indicios clínicos Características patológicas Clásicas
AD
(Alzheimer)
Dificultades en el aprendizaje
y la memoria
Amiloide beta-proteína
La función ejecutiva frontal Los ovillos neurofibrilares
Habilidades del idioma
PD
(Parkinson)
Temblor de reposo Degeneración de neuronas de dopamina
La bradicinesia Con cuerpos de Lewy (LB)
Rigidez
Deterioro de la marcha
Esclerosis múltiple:
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune crónica
neuroinflamatoria que se caracteriza por una fuerte desmielinización, daño
axonal y neurodegeneración. La destrucción de la BH y el paso al cerebro de
células T y macrófagos se cree responsable del desarrollo de la enfermedad,
aunque su etiología es aún desconocida. En un estudio de Wenjing (2014) se
pudo observar que esta enfermedad se caracteriza por la disfunción del SNC,
transtorno visual y déficits motores y suele afectar más a la población joven de
entre 20-40 años, sobre todo a las mujeres16.
Epilepsia:
Argelia Rosillo de la Torre (2014;329-40) pudo estudiar que la epilepsia es una
enfermedad que se caracteriza por un trastorno crónico del cerebro, lo que va a
producir crisis convulsivas. La epilepsia es una enfermedad multidimensional
16
Wenjing Chengy, Guangjie Chen. Las quimiocinas y receptores de quimioquinas en la esclerosis múltiple.
Mediadores Inflamm. 2014; 659.206.
11
que afecta de manera emocional, psicológica, económica y social, debido a la
imprevisibilidad de los ataques17.
Glioblastoma:
El glioblastoma es un tumor cerebral maligno primario más común entre los
adultos de más de 65 años. El pronóstico de estos pacientes es malo, teniendo
una supervivencia de 18-21 meses después de ser diagnosticados, aun
sometiéndose a tratamientos agresivos18. El glioblastoma múltiple es el tipo de
tumor cerebral más agresivo del SNC y se caracteriza por una alta tasa de
proliferación, migración, invasión y por la secreción de numerosos factores
angiogénicos19. El tratamiento es difícil debido a la capacidad limitada que tiene
el cerebro para repararse a sí mismo y por otro lado, este tumor es altamente
invasivo y resistente a las terapias20. Las opciones terapéuticas que existen en
la actualidad (terapia de radiación, quimioterapia y terapia génica) no ofrecen
perspectivas alentadoras.
Parálisis cerebral:
La parálisis cerebral es un trastorno motor que afecta principalmente a niños.
La etiología de la enfermedad según el trabajo de Travis Dailey (2013)21 se
basa en la interrupción del suministro de oxígeno provocando en el cerebro un
ambiente hipóxico-isquémico. A esta teoría hay que sumarle los factores
genéticos y los adquiridos. Entre los factores genéticos se encuentran, el
nacimiento prematuro, bajo peso al nacer, parto múltiple, y condiciones
médicas de la madre. Entre los factores adquiridos, pueden ser infecciones
virales (meningitis) y una lesión cerebral traumática durante el parto. El
17
Argelia Rosillo-de la Torre, Gabriel Luna-Bárcenas, Sandra Orozco-Suárez, Hermelinda Salgado-Ceballos, Perla
García, Alberto Lazarowski, Luisa Rocha Front. Biosci Pharmacoresistant epilepsy and nanotechnology .(Elite Ed). 2014;6:329-40. 18
Nils D Arvoid , David A Reardon . Opciones y resultados del tratamiento para el glioblastoma en el paciente anciano
Clin Interv Envejecimiento. 2014; 9: 357-367. 19
targetingUdita Agrawala, Gousia Chashoob, Parduman Raj Sharmab, Ashok Kumarb,Ajit Kumar Saxenab, S.P.
Vyasa.Tailored polymer–lipid hybrid nanoparticles for the delivery of drugconjugate: Dual strategy for brain Colloids and
Surfaces B.Biointerfaces .2015;126: 414–425. 20
Verma J, Lal S, Van Noorden CJ. . Nanoparticles for hyperthermic therapy: synthesis strategies and applications in
glioblastoma.Int J Nanomedicine.2014;9:2863-77. 21
Dailey T 1 , Mosley Y , Pabón M , Acosta S , Tajiri N , van Loveren H , Kaneko Y , Borlongan CV. Avanzando la
medicina de cuidados críticos con la terapia de células madre y la hipotermia para la parálisis cerebral.Neuroreport 2013; 24 (18): 1067-1071.
12
tratamiento de esta enfermedad se basa en terapia con células e hipotermia.
Ambas opciones han dado resultados satisfactorios.
En definitiva, el resumen presentado sobre las patologías más comunes del
SNC muestra la incapacidad de los tratamientos actuales para revertir estas
situaciones. Por ello, la investigación de muchos grupos de trabajo se centra en
la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas, el desarrollo de nuevas moléculas
activas o el estudio de los mecanismos de acceso al cerebro para intentar
desarrollar sistemas que permitan el paso de mayor cantidad de fármacos a
través de la BH.
OBJETIVO
El presente trabajo de fin de grado tiene por objeto abordar el estudio de las
diferentes nanopartículas que son capaces de atravesar la BH facilitando el
acceso de fármacos al SNC para el tratamiento de numerosas enfermedades
que hoy en día no tienen una cura definitiva.
MATERIALES Y MÉTODOS
El trabajo se ha llevado a cabo realizando una búsqueda bibliográfica utilizando
la base de datos Pubmed. Para ello se introdujeron múltiples combinaciones de
los siguientes términos: “nanopartículas”, “SNC”, “BH”, “enfermedades del
SNC”, “liposomas”, “nanopartículas de oro”, “nanopartículas de plata”,
“nanotubos de carbono”, “aplicaciones de las nanopartículas en el SNC” como
criterios de búsqueda.
Debido a la gran cantidad de artículos disponibles se acotó la búsqueda
utilizando filtros. En este caso los filtros utilizados han sido para obtener
documentos de revisión (review), que contengan resumen (abstract), que
hayan sido descritos para humanos, que se hayan publicado en los últimos 5
años y que estén disponibles.
13
Se han revisado los resúmenes y las referencias de cada artículo y se han
seleccionado los más relevantes en este tema en cuestión.
RESULTADOS
El desarrollo de la nanotecnología ha supuesto una revolución en muchos
campos de la medicina. En concreto, en el área de las enfermedades que
afectan al SNC la llamada nanomedicina abre un amplio abanico de
posibilidades terapéuticas que pueden facilitar el acceso de medicamentos al
cerebro cuando la entrada de éstos presenta algún problema.
Las nanopartículas utilizadas en la administración de fármacos para terapia o
para diagnóstico son sólidos coloidales que varían su tamaño de 2 nm a 100
nm, ya que nanopartículas de tamaño superior pueden activar al sistema
inmunitario y no supondrían ninguna ventaja terapéutica22.
Una de las principales ventajas de este tipo de partículas frente a las
micropartículas es que las nanopartículas se pueden administrar por vía
parenteral y gracias a su pequeño tamaño no formarán agregados impidiendo
la formación de trombos23. Además, cuando se pretende obtener una
liberación sostenida de fármaco, las nanopartículas, se pueden recubrir con
ciertos materiales como polímeros o tensioactivos hidrofílicos, como por
ejemplo el Tween 80 (polisorbato).
La bibliografía describe distintos tipos de nanopartículas, nanotubos de
carbono, nanocristales, puntos cuánticos, nanofibras, filtros nanoporosos,
nanohilos, nanopartículas de óxidos metálicos, nanocapilares, micelas,
dendrímeros, liposomas, entre otros27.
En el presente trabajo de investigación se va a detallar los diferentes tipos de
nanopartículas que se utilizan y su aplicación en las enfermedades del SNC.
22
Bawarski N, Chidlowsky E, Bharali DJ, Mousa SA.Emerging nanopharmaceuticals.Nanomed Nanotech Biol Med.
2008;4:273-282. 23
Goldberg M, Langer R, Jia X. Nanostructured materials for applications in drug delivery and tissue engineering. J Biomat Sci. 2007;18:241-68.
14
1. DENDRÍMEROS.
Los dendrímeros son macromoléculas tridimensionales arborescentes, que
pertenecen a la familia de los polímeros, sintetizadas mediante reacciones de
condensación.
Figura 3. Estructura de un dendrímero cargado con fármaco a) y estructura de
un dendrímero conjugado con fármaco b).
Los dendrímeros utilizados en la administración de fármacos oscilan entre 10 y
100 nm de diámetro y cuentan con múltiples grupos funcionales en su
superficie. Estas características hacen que estos nanodispositivos sean
excelentes candidatos para la administración de fármacos24. El fármaco puede
encontrarse encapsulado en el interior del dendrímero o puede estar unido
covalentemente a superficie del dendrímero (figura 3). Aunque la mayoría de
los fármacos son hidrofóbicos cuando se unen a las porciones internas
hidrofóbicas del dendrímero los grupos hidrofílicos siguen expuestos en la
superficie haciendo que el resultado sea un complejo soluble. De esta manera
los dendrímeros son capaces de mejorar la solubilidad, la biodistribución, y la
eficacia de muchos fármacos. La internalización de los dendrímeros al interior
de la BH se produce a través de una endocitosis dependiente de energía. Los
dendrímeros pueden funcionar como una esponja de protones para facilitar el
escape de los endosomas y lisosomas. Este mecanismo de esponja se
produce por que los dendrímeros contienen un gran número de aminas
secundarias y terciarias con un pKa por debajo de pH fisiológico. Estas aminas
permiten la unión de los protones liberados a la ATPasa y posteriormente
24
Reinier Oropesa-Nuñez, Ulises J. Jáuregui-Haza. Las nanopartículas como portadores de fármacos: características y
perspectivas. Instituto Superior de Tecnologías y Ciencias Aplicadas. Avenida Salvador Allende esq. Luaces, Plaza de la Revolución, La Habana, CubaCurr Med Chem. 2012;19(19):3070-102.
15
causan la hinchazón osmótica y la rotura de la membrana del endosoma para
liberar los dendrímeros atrapados.25
La primera familia de dendrímeros que fue sintetizada, caracterizada y
comercializada fue la poliamidoamina (PANAM) (figura 4). Estos dendrímeros
tienen un tamaño comprendido entre 11,1 y 12,4 nm. En general los
dendrímeros PANAM se consideran portadores ideales para la administración
de fármacos debido a su alta solubilidad acuosa, gran variedad de grupos de
superficie y una arquitectura única según se predijo en un estudio de
Madaswamy et al.26. Para aplicaciones médicas, se utilizan aquellos
dendrímeros PANAM con grupos químicos como –NH2, -OH, -COOH en su
superficie27.
La estructura de los dendrímeros PAMAM se construye a partir de un núcleo
con una molécula de amoníaco (NH3 ) o etilendiamina (C2H8N2) al que se unen
ramificaciones con grupos amino R-NH2 y/o amida -CONH2-R. Los dendrímeros
crecen hasta alcanzar un punto crítico en el que crecimiento está limitado por
impedimento estérico. El efecto estérico se observa a partir de la séptima
ramificación (G7) y hace que el rendimiento sintético de generaciones entre el
G7 y el G10 sea muy bajo e impide la síntesis de dendrímeros de mayor
tamaño.
Figura 4. Estructura de dendrímero PANAM.
25
Xu L, Zhang H, Wu Y. Dendrimer advances for the central nervous system delivery of therapeutics. ACS Chem
Neurosci. 2014;5(1):2-13. 26
Madaswamy S. Muthu , David Tai Leong , Lin Mei , Si-Shen Feng. Aplicación y el desarrollo de estrategias para la
nanomedicina avanzada. 2014; 4 (6): 660-677. 27
Silva NP, Menacho FP, Chorilli M. Dendrímeros como potencial plataforma en los sistemas de administración de fármacos basados en la nanotecnología. IOSR Diario de Farmacia. 2012; 2 (5): 23-30.
16
Por otro lado se encuentran los dendrímeros de polipropilenimina que se han
estudiado por su potencial para aplicaciones médicas, aunque se ha observado
que la presencia de muchos grupos amina catiónicos provoca una toxicidad
significativa. Estos dendrímeros están disponibles comercialmente hasta la
generación 528. Otros dendrímeros como los de éter poliarilo han sido
evaluados para la administración de fármacos, pero se encontró que requieren
de grupos solubilizantes en su periferia ya que tienen escasa solubilidad en
agua.
Por otro lado, también se ha diseñado dendrímeros biodegradables basados en
polilisina, poli(amina disulfuro), poliéter, poliéster que después de varias
modificaciones de su superficie, han desarrollado actividades antivirales,
antibacterianas, quimioterapéuticas, y candidatos portadores de vacunas.
Algunos de estos dendrímeros son capaces de introducirse en el SNC por
mecanismos no invasivos, además de ser seguros y eficaces durante un largo
período de tiempo29, por ello se modifica la superficie de los dendrímeros, para
reducir su toxicidad inherente. Una de las estrategias que propuso Jain (2010)30
para modificar su superficie es mediante la PEGilación, que ofrece otras
ventajas además de la reducción de la citotoxicidad, como es una mayor
biodisponibilidad oral, una mejor distribución del fármaco en el lugar de acción,
solubilidad mejorada, aumento de la carga de fármaco, entrega sostenida y
controlada del fármaco.
Vidu et al (2014)31 reportaron que la asociación dendrímero-fármaco era
satisfactoria para el tratamiento de enfermedades como el tumor cerebral, ya
que a pH bajo, el fármaco se desprende fácilmente del dendrímero actuando de
manera rápida sobre el tumor cerebral32. Esta estrategia solo es efectiva para
el tumor cerebral, puesto que para otras patologías del SNC al mantenerse un
28
Burçin Yavuz , Sibel Bozdağ Pehlivan ,y Nursen Ünlü . Sistemas dendriméricos y sus aplicaciones en entrega drogas
ocular. ScientificWorldJournal. 2013; 2013: 732.340. 29
Ruxandra Vidu, Masoud Rahman, Morteza Mahmoudi, Marius Enachescu, Teodor D. Poteca, and Ioan Opris. Nanostructures: a platform for brain repair and augmentation. Front Syst Neurosci. 2014;8:91. 30
Jain K, Kesharwani P, Gupta T, NK Jain. Toxicidad Dendrímero: Vamos a cumplir el reto .Revista Internacional de Farmacia. 2010; 394 (1-2): 122-142. 31
Vidu R, Rahman M, Mahmoudi M, Enachescu M, Poteca TD, Opris I. Nanostructures: a platform for brain repair and
augmentation.Front Syst Neurosci. 2014;8:91.
17
pH neutro, el fármaco no se liberaría tan fácilmente del dendrímero. Para otras
enfermedades como las neurodegenerativas, una posible estrategia para
facilitar la liberación del fármaco, es utilizar la sensibilidad a la luz del enlace
dendrímero-fármaco para producir la liberación32.
Las aplicaciones descritas hasta la fecha son:
1.1. Aplicación de los Dendrímeros en la parálisis cerebral.
La parálisis cerebral es una enfermedad con un diagnóstico precoz muy
complicado por lo que tiene síntomas muy graves, por lo tanto está siendo un
reto para la ciencia el desarrollo de nuevas terapias que intenten mitigar esos
síntomas y permitir imágenes de diagnóstico eficaces de manera temprana.
En un estudio con conejos con parálisis cerebral realizado por Balakrishnan
(2013)32, se introdujo un dendrímero conjugado con N-Acetilcisteína y se
observó notable mejoría en la función motora que se asoció a una mejoría de
la mielinización, de la lesión neuronal, de la lesión oxidativa, de la inflamación y
de la reposición de glutatión en los astrocitos (figura 5). Por lo tanto la
liberación selectiva de N-acetilcisteína a las células gliales, ayuda a disminuir la
toxicidad neuronal.
32
Bindu Balakrishnan,Elizabeth Nance,Michael V Johnston,Rangaramanujam Kannan, Sujatha Kannan.Nanomedicine in cerebral palsy. Int J Nanomedicine. 2013;8:4183-95.
18
Figura 5. Esquema del tratamiento realizado a los conejos
Otro de los dendrímeros que ha tenido relevancia en la parálisis cerebral ha
sido el PANAM de generación 4 (G4-NH2), que introducido de manera eficaz en
el parénquima cerebral junto con agentes antiinflamatorios mejora la actividad
de las neuronas y de la microglía según predijo Thiagarajan (2013)33.
1.2. Aplicación de dendrímeros en la enfermedad de Alzheimer.
E-PAM-R, un éster de arginina biodegradable del dendrímero PAMAM G4-OH
que actúa como neuroprotector frente al Alzheimer. La administración
intraperitoneal de nanocápsulas con núcleo lipídico cargado con fármacos tales
como Indometacina o Resveratrol produjo la disminución de la expresión de
microglia activada y citocinas proinflamatorias en un modelo de rata con
enfermedad de Alzheimer35.
1.3 Aplicación de dendrímeros en el tratamiento del Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH).
En la enfermedad del VIH, los dendrímeros tienen un papel importante en el
bloqueo de su replicación, al unirse a proteínas o enzimas específicas del VIH,
probablemente por impedimento estérico, teniendo un efecto antiviral34.
Los nanoportadores basados en dendrímeros en la enfermedad del VIH se
crearon para transportar de manera específica Lamivudina y Efavirenz a las
células MT-2 (línea celular humana productora de HTLV-I (retrovirus
Oncovirinae) y células M/M (células epiteliales de Micropliegues)
respectivamente. Una de las estrategias que se aplicó fue utilizar manosa como
excipiente para modificar las dianas de superficie, lo que se tradujo en un
mayor efecto antiviral del fármaco Lamivudina. El dendrímero unido a manosa
es capaz de introducir una cantidad de Efavirenz 12 veces superior a las
33
Thiagarajan G, Greish K, Ghandehari H. Charge affects the oral toxicity of poly(amidoamine) dendrímeros.Eur J
Pharm Biopharm. 2013;84(2):330-4. 34
Raveen Parboosing,Glenn E. M. Maguire, Patrick Govender, and Hendrik G. KrugerViruses. Nanotechnology and the
Treatment of HIV Infection. 2012; 4(4): 488–520.
19
células M/M que la que se aprecia cuando se administra el fármaco libre y 5,5
veces mayor que la que incorpora el dendrímero conjugado con glicina35.
Los resultados sugieren que la estrategia de utilizar dendrímeros como
nanovehículos aumenta la eficacia y reduce la toxicidad.
2. PUNTOS CUÁNTICOS.
Los Quantum Dots (puntos cuánticos) son nanopartículas semiconductoras
fluorescentes que representan una estrategia importante para el diseño y
creación de vehículos que permitan la administración de fármacos a través de
la BH36. Se ha descrito que penetran a través de la BH mediante transporte
mediado por receptor a través de la proteína transferrina.37 Están formadas por
un núcleo metálico cristalino y una carcasa que protege al núcleo. Sus
características de brillo, fotoestabilidad a largo plazo, tamaño modificable y su
estrecho espectro de emisión han convertido a estos nanosistemas en una
tecnología de imagen revolucionaria encontrándose diversas aplicaciones en el
SNC tanto a nivel diagnóstico como de tratamiento
2.1. Aplicación de los puntos cuánticos en VIH.
Uno de los problemas que presenta la enfermedad del VIH en el cerebro, es
que al no penetrar fármaco a través de la BH, el virus en el cerebro seguiría
replicándose incluso cuando las concentraciones de virus en sangre periférica
son indetectables.
Los Quantum Dots (puntos cuánticos) permiten administrar los fármacos
antivirales contenidos en su interior a través de la BH. Con esta estrategia se
ha mejorado la eficacia del fármaco Saquinavir y el Anprenavir al permitir su
encapsulación en puntos cuánticos debido a una mayor solubilidad del fármaco
35
Simi Gunaseelan,a Krishnan Gunaseelan, Manjeet Deshmukh, Xiaoping Zhang,Patrick J. Sinko. Surface Modifications of Nanocarriers for Effective Intracellular Delivery of Anti-HIV Drugs .Adv Drug Deliv Rev. 2010; 62(4-5): 518–531. 36
Cheki M, Moslehi M, Assadi M.Marvelous applications of quantum dots.Eur Rev Med Pharmacol Sci.
2013;17(9):1141-8. 37
Xu G, Mahajan S, Roy I, Yong KT. Theranostic quantum dots for crossing blood-brain barrier in vitro and providing
therapy of HIV-associated encephalopathy. Front Pharmacol. 2013;4:140.
20
y un aumento de la biodisponibilidad sistémica como se observa en un estudio
de Mahajan et al38. El uso de estos nanodispositivos y la terapia TARGA
(Terapia Antiretroviral de Gran Actividad) de manera conjunta permite un mayor
acceso de fármaco al cerebro a través de la BH y una disminución significativa
de la replicación del VIH a nivel cerebral.
2.2. Aplicación de puntos cuánticos en imagen y diagnóstico del
glioblastoma.
Diversos estudios de Ayaz et al (2011)39 han demostrado que la administración
de puntos cuánticos a dosis elevadas en la cola de ratas afectadas por
gliosarcoma permiten la obtención de una imagen nítida del tumor.
3. NANOPARTÍCULAS DE PLATA.
Las nanopartículas de plata pueden penetrar en la BH mediante difusión pasiva
o mediante endocitosis mediada por receptor.40
Las nanopartículas de plata tienen propiedades antimicrobianas bien conocidas
y estudiadas, pero además también tienen otras propiedades como
antiinflamatorias, antifúngicas, y antivíricas41.
Estas nanopartículas son eficaces frente a bacterias gram negativas y positivas
y contra cepas resistentes a antibióticos. Su actividad antimicrobiana depende
de su concentración y tamaño. Los antibióticos administrados junto con estas
nanopartículas tienen una mayor eficacia debido a una acción sinérgica39.
También son agentes antifúngicos frente a hongos comunes como Candida
Albicans. Estas nanopartículas inhiben el proceso de germinación normal al
alterar su membrana celular39. Además, estas nanopartículas son capaces de
eliminar la infección en etapas iniciales del VIH-I, al unirse a la glicoproteína
38
Mahajan SD, Law WC, Aalinkeel R, Reynolds J, Nair BB, Yong KT, Roy I, Prasad PN, Schwartz SA. Nanoparticle-
mediated targeted delivery of antiretrovirals to the brain.2012;509:41-60.
39
Ayaz Mahmood Khawaja Int J Surg .The legacy of nanotechnology: Revolution and prospects in neurosurgery. 2011;9(8):608-14. 40
Yang Z, Liu ZW, Allaker RP, Reip P, Oxford J, Ahmad Z, Ren G. A review of nanoparticle functionality and toxicity on
the central nervous system. J R Soc Interface. 2010 ;7 (4):411-22. 41
Liangpeng Ge , Qingtao Li ,Meng Wang , junio Ouyang , Xiaojian Li ,y Malcolm MQ Xing. . Partículas de nanoplata en aplicaciones médicas: la síntesis, el rendimiento y la toxicidad. Int J Nanomedicina. 2014; 9: 2399-2407.
21
120 e inhibir al grupo de diferenciación CD4 donde se produce la infectividad39.
Las vías de acceso de estas nanopartículas al SNC pueden ser diversas. Las
nanopartículas depositadas en la cavidad nasal pueden entrar en el cerebro a
través del bulbo olfatorio. Otra puerta de entrada al cerebro es desde la
circulación sistémica atravesando la BHE si su tamaño es adecuado.
3.1. Aplicación en la enfermedad del VIH.
Las nanopartículas de plata han sido estudiadas por su potencial actividad
antimicrobiana. Sin embargo hoy en día se está estudiando su capacidad
antiviral sobre diversos tipos de virus siendo uno de los más importantes a
tratar el VIH42. Elechiguerra et al (2011)40 fueron los primeros en descubrir las
propiedades antivirales de las nanopartículas de plata, observando que el
tamaño de estas nanopartículas está relacionado de manera directa con la
interacción que se produce con el VIH, ya que solo las partículas entre 1-10 nm
son capaces de enlazar con el virus. Los sitios de interacción se ha visto que
son en los azufres de la glicoproteína 20. La capacidad de inhibir al VIH-I fue
determinada por ensayos in vitro y se ha visto que inhibe las etapas iniciales de
la infección del VIH mediante bloqueo de la adsorción y de la infectividad.
3.2. Aplicaciones de las nanopartículas de plata en el Glioblastoma.
Locatelli E (2014)43 recientemente ha sintetizado nanopartículas de plata
recubiertas con PEG (Polietilenglicol) en cuyo interior albergan al fármaco
Alisertib para el tratamiento del glioblastoma (tumor cerebral maligno). Se ha
podido observar como la combinación de este fármaco con las nanopartículas
de plata reduce el tamaño de manera significativa del tumor en comparación
con el fármaco administrado de manera aislada.
Sin embargo, el uso de nanopartículas no está exento de complicaciones.
Estudios realizados por Win-Shwe (2011) 44 sobre las aplicaciones de estas
42
Stefania Galdiero, Annarita Falanga, Mariateresa Vitiello , Marco Cantisani , Veronica Marra, Massimiliano
Galdiero.Silver Nanoparticles as Potential Antiviral Agents Molecules. 2011;16(10):8894-918. 43
Locatelli E, Naddaka M, Uboldi C, Loudos G, Fragogeorgi E, Molinari V, Pucci A, Tsotakos T, Psimadas D, Ponti J,
Franchini MC. Targeted delivery of silver nanoparticles and alisertib: in vitro and in vivo synergistic effect against glioblastoma. Nanomedicine (Lond). 2014;9(6):839-49. 44
Win-Shwe TT, Fujimaki H.Nanopartículas y neurotoxicidad. Int J Mol Sci. 2011; 12 (9): 6267-80.
22
nanopartículas en el SNC han permitido constatar que presentan cierta
neurotoxicidad por inducción de estrés oxidativo a elevadas concentraciones.
Las nanopartículas pueden inducir la inflamación, apoptosis y el estrés
oxidativo mediante la liberación de diversos mediadores. Dependiendo de la
producción de sustancias tóxicas (por ejemplo, NO (óxido nitroso), o
mediadores no-tóxicos (por ejemplo, citoquinas anti-inflamatorias,
neurotrofinas), pueden conducir a la neurodegeneración o neuroregeneración42.
Por esta razón hay que continuar la investigación y sopesar el riesgo-beneficio
del uso este tipo de nanopartículas.
4. NANOPARTÍCULAS MAGNÉTICAS.
Las nanopartículas magnéticas son nanopartículas de óxido de hierro a base
de magnetita o hematita. Los métodos por los cuales se obtienen son mediante
coprecipitación química, descomposición térmica o microemulsión. Actúan
principalmente en el teranóstico (diagnóstico y terapia simultánea) solos o
conjugados con otras nanopartículas. Según un estudio de Muthu (2014) 45 el
recubrimiento de este tipo de nanopartículas con dextrano mejora la
dispersabilidad y la estabilidad en agua de estas nanopartículas por lo que se
facilita la administración.
4.1. Aplicación de las nanopartículas magnéticas en el Glioblastoma.
Según un estudio de Verma (2014), la terapia hipertérmica que se utiliza en el
Glioblastoma consiste en inyectar nanopartículas de óxido de hierro en el
interior del tumor y aplicar calor para destruir de manera específica las células
tumorales46. Esta terapia también es útil para la liberación controlada de
fármacos al interior del cerebro. El sistema consiste en una nanopartícula de
óxido de hierro rodeada por un polímero sensible al calor, por lo que al aplicarle
calor a este sistema liberaría de manera controlada el fármaco de su interior.
4.2. Aplicación de las nanopartículas magnéticas en la epilepsia.
45
Madaswamy S. Muthu , David Tai Leong , Lin Mei , y Si-Shen Feng. Nanotheranostics ˗ aplicación y el desarrollo de
estrategias para la Nanomedicina Theranostics avanzada. Theranostics. 2014; 4 (6): 660-677. 46
Verma J, Lal S, Van Noorden CJ. Nanoparticles for hyperthermic therapy: synthesis strategies and applications in
glioblastoma.Int J Nanomedicine. 2014;9:2863-77 .
23
La propiedad que tienen estas nanopartículas de liberar de manera controlada
el fármaco utilizando un campo magnético se utiliza también para la epilepsia.
Esta terapia consiste en unos microchips implantables en el cerebro
compuestos por tereftalato de polietileno flexible que contienen en su interior
nanopartículas magnéticas cargadas con fármaco. Una vez activando el campo
magnético, el fármaco se liberaría de manera controlada para evitar que se
produzca la epilepsia.
5. NANOPARTÍCULAS DE ORO (AuNPs).
El oro a tamaño nanométrico tiene unas propiedades que lo hacen único para
su aplicación clínica (tabla 3). Las nanopartículas de oro pueden atravesar la
BH por un mecanismo transcelular tanto activo como pasivo.47. La obtención de
estas nanopartículas se puede hacer por el método de plantilla, el método
electroquímico o por el método de crecimiento mediado por semillas. Turkevich
et al. desarrollaron en 1951 un método sintético para la creación de AuNPs
haciendo reaccionar tetracloroaurato de hidrógeno (HAuCl4) con ácido cítrico
en agua hirviendo48.
Tabla 3. Propiedades y aplicaciones de las nanopartículas de oro44.
Propiedades Área de aplicación
Actividad REDOX Dispositivos electrónicos y detección
electroquímica
Superficie mejorada para dispersión
RAMAN (SERS) Imagen y detección
Superficie de resonancia de PLASMON
(SPR)
Sensores colorimétricos y terapia
fototérmica.
Fluorescencia Fabricación de sensores y materiales
para la ciencia
5.1. Aplicaciones de las nanopartículas de oro en el Glioblastoma.
47
Etame AB, Diaz RJ, O'Reilly MA, Smith CA, Mainprize TG, Hynynen K, Rutka JT. Enhanced delivery of gold
nanoparticles with therapeutic potential into the brain using MRI-guided focused ultrasound. Nanomedicine. 2012;8(7):1133-42. 48
Yeh YC, Creran B, Rotello VM. Gold nanoparticles: preparation, properties, and applications in
bionanotechnology.Nanoescala.2012;4(6):1871-80.
24
Una de las propiedades más importantes de estas nanopartículas es la
resonancia de plasmones, que consiste en liberar calor cuando se le emite una
luz infrarroja sobre él, siendo eficaz en la terapia del Glioblastoma.
Kurzrock et al. (2012) 49 demostraron que estas nanopartículas conjugadas con
péptidos (como las nanopartículas de oro con Paclitaxel y el péptido angiopep),
podían ser útiles en el tratamiento de las metástasis cerebrales como
alternativa a la extracción quirúrgica ya que son mejor tolerados que otros
tratamientos antitumorales.
6. LIPOSOMAS.
Los liposomas o vesículas lipídicas son un tipo de nanopartículas formadas
generalmente por una bicapa lipídica y en cuyo interior se encuentra un núcleo
hidrófilo donde se encontraría el fármaco. Los liposomas son capaces de
atravesar la BH mediante trancitosis mediada por receptor y una vez dentro
rompe la membrana que los envuelve y libera su contenido. El tiempo de
circulación de los liposomas es limitado, pero aumenta cuando se recubre su
superficie con polietilenglicol (PEG)50. La bicapa lipídica de los liposomas
contribuye a impedir la hidrólisis y la degradación oxidativa del fármaco que se
encuentra en su interior, disminuyendo la toxicidad.
6.1. Aplicación de los liposomas en el glioblastoma:
Uno de los primeros liposomas que se creó para la terapia del glioblastoma
estaba cargado con doxorrubicina y decorado con ligandos que permitían el
paso de los liposomas a través de la BH para liberar la doxorrubicina y hacer su
efecto en el glioblastoma51.
6.2. Aplicación de los liposomas en la enfermedad de Parkinson:
49
Kurzrock R, Gabrail N, Chandhasin C,Moulder S, Smith C, Brenner A, et al. Safety, pharma- cokinetics, and activity
of GRN1005, a novel conjugate of Angiopep-2, a peptide facilitating brain penetration, and paclitaxel, in patients with advanced solid tumors.2012;11:308–16. 50
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Tendencias de desarrollo clínico de liposomas y lípidos nanopartículas sistemas de liberación .Pharm Sci.2014; 103 (1): 29-52. 51
Gabathuler R. Approaches to transport therapeutic drugs across the blood–brain barrier to treat brain diseases. Neurobiol Dis. 2010;37:48–57.
25
En la enfermedad de Parkinson también se utilizan los liposomas que albergan
Apomorfina para disminuir el efecto de primer paso en el hígado y para mejorar
la distribución del fármaco en el cerebro52.
6.3. Aplicación de los liposomas en la enfermedad de Alzheimer:
En la enfermedad de Alzheimer, los liposomas también se utilizan junto con el
anticuerpo anti TRF (antitransferrina) para poder atravesar la BH y fusionado
con un anticuerpo anti-beta amiloide para reducir hasta en un 47 % la placa
amiloide generada en la enfermedad de Alzheimer53.
6.4. Aplicación de los liposomas en la enfermedad del VIH:
También se han utilizado este tipo de nanopartículas en la enfermedad del VIH,
para poder introducir al cerebro fármacos como Zidovudina, Lamivudina, o
Nelfinavir48.
7. MICELAS.
Las micelas son partículas coloidales con un tamaño del intervalo de 5-100 nm.
Las micelas se componen de dos partes: una parte interior hidrofóbica y una
parte exterior hidrofílica. Además de la orientación pasiva, las micelas pueden
combinarse con ligandos para conseguir una orientación activa, y así tener
mayor selectividad por las células tumorales y disminuir la toxicidad54. La
penetración de las micelas a través de la BH se realiza mediante transcitosis
mediada por receptor. La figura 6 muestra los distintos tipos de estructura
micelar. Kabanov et al (2010) fueron de los primeros en realizar esta
orientación activa de las micelas anclando P-85 Pluronic y anticuerpos murinos
policlonales contra α 2 –glicoproteína para liberar Haloperidol en el cerebro.
52
Owens, D.E, Peppas, N.A. Opsonization, biodistribution, and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles. Int. J. Pharm.2006; 307: 93–102. 53
Yu YJ, Zhang Y, Kenrick M, Hoyte K, Luk W, Lu Y, et al. Boosting brain uptake of a thera peutic antibody by reducing its affinity for a transcytosis target. Sci Transl Med.2011;3:44-84. 54
Chris Oerlemans , Wouter Bult , Mariska Bos , Gert Tormenta , J. Frank W. Nijsen , y Wim E.Pharm. Las micelas
poliméricas en la terapia anticáncer: Focalización de Imágenes.Res. 2010; 27 (12): 2569-2589.
26
Figura 6. Diferentes tipos de estructuras micelares.
8. NANOTUBOS DE CARBONO.
Los nanotubos de carbono son una forma alotrópica del carbono C60, que
consiste en una o varias láminas de grafeno enrolladas sobre sí mismas, sin
costura, dispuestas de manera concéntrica para formar cilindros tapados, y en
su mayoría compuestos por hexágonos de carbono y regiones muy tensas en
las puntas, donde pentágonos de carbono son la forma predominante, con un
tamaño de 1-50 nm y con propiedades eléctricas, mecánicas y térmicas
particulares55. Las principales técnicas para la síntesis de nanotubos son: la
ablación láser, deposición química de vapor y descarga de arco. Estos
nanotubos se caracterizan por tener la pared simple o pared múltiple
dependiendo del número de tubos (figura 7). Los nanotubos de carbono se
insertan en la BH y permiten la liberación del fármaco. La penetración de los
nanotubos de carbono a través de la BH se realiza principalmente mediante
endocitosis mediada por receptor, aunque otros mecanismos como la difusión y
la fagocitosis también son factibles.56
8.1. Aplicación de los nanotubos en el Glioblastoma.
Al igual que las nanopartículas de oro, estas nanopartículas son capaces de
emitir calor siendo útiles en la terapia hipertérmica del Glioblastoma.
55
Lu CT, Zhao Y, Wong HL, Cai J, Peng L, Tian XQ. Current approaches to enhance CNS delivery of drugs across the
brain barriers. Int J Nanomedicine.2014;9:2241-57. 56
Pérez-Martínez FC, Guerra J, Posadas I, Ceña V. Barriers to non-viral vector-mediated gene delivery in the nervous
system. Pharm Res. 2011;28(8):1843-58.
27
Figura 7. Nanotubos de carbono. La figura A es la disposición de un nanotubo
de una única pared, mientras que la figura B es un nanotubo de múltiples
paredes.
9. NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS.
Las nanopartículas poliméricas tienen un amplio rango de tamaños entre 1-
1000 nm. Los fármacos se pueden asociar a ellos mediante adsorción o
mediante enlaces covalentes que los mantienen ligados a su superficie. Estas
nanopartículas se sintetizan mediante nanoprecipitación. Se caracterizan por
su buena estabilidad. Su penetración en la BH se realiza mediante endocitosis
mediada por receptor.
9.1. Aplicación de las nanopartículas poliméricas en la depresión:
Las nanopartículas poliméricas con butilcianoacrilato recubiertas por
polisorbato 80 son capaces de atravesar la BH, por lo que este tipo de
partículas se ha utilizado para la introducción de fármacos al cerebro como
Doxorrubicina, Dalargina, Loperamida y antagonistas del receptor NMDA (N-
metil-D-aspartato) según un estudio de Muthu et al (2014)57. Aunque esto ha
sido un logro, se han obtenido datos de que estas nanopartículas cargadas por
ejemplo con Loperamida y albúmina no duran mucho tiempo en el lugar de
acción y por ello no han sido aprobadas por la FDA58. Sin embargo, algunas
nanopartículas polimérica basadas en PLGA (poli poliéster (D , L- lactida -co -
glicolida) sí que han sido aprobada por la FDA debido a sus características
57
Muthu MS, Leong DT, Mei L, Feng SS. Nanotheranostics - application and further development of nanomedicine
strategies for advanced theranostics. 2014;4(6):660-77. 58
J. Kreuter, T. Hekmatara, S. Dreis, T. Vogel, S. Gelperina, K. Langer. Covalent attachment of apolipoprotein A-I and apolipoprotein B-100 to albumin nanoparticles enables drug transport into the brain. J. Control. Release.2007; 54–58.
28
biodegradables59. Nanopartículas poliméricas de PLGA conjugada con un
heptapéptido glicosilado y cargada con Loperamida han conseguido atravesar
la BHE y que el fármaco ejerza su efecto como agonista opioide en el
cerebro50. En definitiva, debido a las propiedades de estas nanopartículas de
producir la liberación prolongada del fármaco Lorepamida son una buena
alternativa para el tratamiento de enfermedades del cerebro 55.
9.2. Aplicación de las nanopartículas poliméricas en el Glioblastoma.
Otra de las aplicaciones de las nanopartículas poliméricas es en el
glioblastoma. Ljubimova (2008) pudo observar que para el tratamiento de esta
enfermedad, las nanopartículas recubiertas por polisorbato y un péptido
facilitan la penetración de estas nanopartículas a través de la BH promoviendo
la remisión del glioblastoma a largo plazo. También pueden asociarse a
oligonucleótidos antiangiogénicos inhibiendo la angiogénesis del tumor y
aumentando así la tasa de supervivencia.60 Estudios recientes muestran que el
inconveniente de estas nanopartículas es que suelen quedar residuos de los
disolventes orgánicos que se utilizan al comienzo de la polimerización así como
monómeros tóxicos61.
9.2. Aplicación de las nanopartículas poliméricas en la enfermedad
de Parkinson:
Otra de las aplicaciones de las nanopartículas poliméricas es en la enfermedad
de Parkinson. Según un estudio de Esteves (2015), estas nanopartículas junto
con ácido retinoico producen un efecto neuroprotector de las neuronas
dopaminérgicas reduciendo así los síntomas que produce esta enfermedad62.
Una de las ventajas de utilizar este tipo de nanopartículas es que se conoce
muy bien su desarrollo y hay mucha información sobre la toxicidad de los
materiales.
59
G. Tosi , L. Costantino , F. Rivasi , B. Ruozi , E. Leo , A.V. Vergoni , R. Tacchi , A. Bertolini , M.A. Vandelli , F. Forni. Targeting the central nervous system: In vivo experiments with peptide-derivatized nanoparticles loaded with Loperamide and Rhodamine-123.2007. 60
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Esteves M, Cristóvão AC, Saraiva T, Rocha SM, Baltazar G, Ferreira L, Bernardino L. Retinoic acid-loaded polymeric nanoparticles induce neuroprotection in a mouse model for Parkinson's disease. Front Aging Neurosci. 2015;6;7:20.
29
10. NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS.
Las nanopartículas lipídicas sólidas son un tipo de nanopartícula con un
tamaño comprendido entre 100-400 nm, con una matriz compuesta de lípidos
que se mantienen en estado sólido tanto a temperatura ambiente como a
temperatura corporal, dispersada en un agente tensioactivo acuoso. Estas
nanopartículas son biodegradables y biocompatibles, con baja toxicidad y
fáciles de obtener 63. Las nanopartículas lipídicas sólidas pueden penetrar en la
BH por medio de la difusión.
10. 1. Aplicación de las nanopartículas lipídicas sólidas en tumores
cerebrales.
Allard E. (2011) 64 señala que la Camptotecina es un fármaco con mucho
potencial en la terapia del glioblastoma maligno debido a su elevada
citotoxicidad sobre las células cancerígenas, pero es un fármaco muy inestable
y se administra de manera muy aislada y esporádica debido a su pobre perfil
farmacéutico (baja solubilidad en agua y baja estabilidad a pH fisiológico) y por
sus graves efectos tóxicos en humanos65. Este fármaco ha sido encapsulado
en liposomas, micelas y en partículas poliméricas de PLGA, pero no se han
obtenido buenos resultados con estos sistemas ya que sufren falta de
selectividad en cuanto a la orientación hacia los tejidos tumorales. Las
nanopartículas lipídicas sólidas además de contener lípidos también contienen
surfactantes como el polisorbato 80 que ayudan a mejorar la penetración de los
fármacos al cerebro66. El tamaño de las partículas es importante para
encapsular al fármaco y además ser accesible al cerebro, por lo que se
estandarizó por debajo de 200 nm67. La síntesis de estas nanopartículas
cargadas con Camptotecina y compuesta por tres lípidos y polisorbato se
63
Joshi, M.D., Müller, R.H. Lipid nanoparticles for parenteral delivery of actives. Eur. J. Pharm. Biopharm.2009; 71: 161–172. 64
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Gaumet, M., Vargas, A., Gurny, R., Delie, F. Nanoparticles for drug delivery: the need for precision in reporting particle size parameters. Eur. J. Pharm. Biopharm.2008; 69: 1–9.
30
realizó mediante la técnica de homogeneización a alta presión y a elevada
temperatura68. La Camptotecina es citotóxica para los humanos y más todavía
asociada a las nanopartículas lipídicas sólidas debido a que junto a estas
penetra más fármaco al cerebro y además los excipientes utilizados en la
matriz pueden inhibir la actividad de las células59. Por ello se debe utilizar en
casos extremos.
Otro fármaco utilizado en los tumores del SNC encapsulado en nanopartículas
lipídicas sólidas catiónicas es el Etopósido (figura 8). La encapsulación del
Etopósido en estas nanopartículas que contienen lípidos de alto punto de
fusión disminuirá la toxicidad y aumentará la eficacia del fármaco en las células
diana según predijo Jones, A.R (2007). Se ha observado que el modulador 5-
HT cuando interacciona con el receptor 5-HT permite una estrategia terapéutica
al facilitar la penetración de fármacos al cerebro a través de la vía mediada por
receptor (RMT)69.
Otro fármaco utilizado en el glioblastoma multiforme es el Docetaxel, pero tiene
el inconveniente de que no tiene la capacidad para atravesar la BH como
muchos de los fármacos mencionados con anterioridad, para ello se encapsula
en el interior de nanopartículas lipídicas sólidas junto con Ketoconazol, un
conocido inhibidor del citocromo P-450 y de la Pgp. Se ha observado que estas
nanopartículas producen la liberación controlada del fármaco y que es el
Ketoconazol el primero que se libera, por la diferencia de lipofilia que hay entre
los dos compuestos siendo menor la del Ketoconazol por lo que estaría en la
superficie de la nanopartícula, para producir la inhibición de la p-glicoproteína
que regula el flujo de salida del fármaco produciéndose una mayor absorción
del fármaco. En un estudio de Venishetty (2013) 70 se ha observado también
que estas formulaciones son estables incluso hasta 6 meses y permiten una
eficiencia en la encapsulación del 90 %. Su administración permite observar
68
Martins, S., Tho, I., Ferreira, D.C., Souto, E.B., Brandl, M. Physicochemical properties of lipid nanoparticles: effect of lipid and surfactant composition. Drug Dev. Ind. Pharm.2011;37: 815–824. 69
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Vinay Kumar Venishetty, Rojarani Komuravelli, MPharmc, Madhusudana Kuncha, Ramakrishna Sistla, Prakash V.
Diwan. Increased brain uptake of docetaxel and ketoconazole loaded folate-grafted solid lipid nanoparticles. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine.2013;9: 111–121.
31
una mayor biodisponibilidad en el cerebro de Docetaxel disminuyendo a las dos
horas, lo que significa que se distribuye hacia los tejidos.
Figura 8. Representación de una nanopartícula catiónica cargada con
Etopósido y en su superficie un modulador 5-HT.
10.2. Aplicación de las nanopartículas lipídicas sólidas en la
enfermedad de Parkinson.
La aplicación de estas nanopartículas tiene varias ventajas: son estables en el
tiempo; tienen un período de validez incluso de hasta 3 años, permiten una
liberación controlada de los fármacos durante varias semanas, presentan
capacidad de vectorización por la posibilidad de funcionalizarlas en superficie,
tienen la capacidad de albergar altas cargas de fármacos y poseen baja
toxicidad. Espósito et al (2012)71 trabajaron con Bromocriptina, un agonista del
receptor de dopamina, encapsulado dentro de nanopartículas lipídicas sólidas,
formadas por una mezcla de Triestearina/Migliol, y poloxámero como
estabilizador. Esta formulación administrada por vía nasal, mostró una
reversión de la catalepsia y de la acinesia en un modelo de ratones con la
enfermedad de Parkinson inducida por Haloperidol, lo que confirma que hay
una conexión directa entre la nariz y el cerebro. Por otro lado, Tsai et al
(2011)72 formularon Apomorfina, un agonista del receptor de Dopamina, en
nanopartículas lipídicas sólidas de monoestearato de glicerilo aumentando la
biodisponibilidad oral y la distribución regional en el cerebro produciendo la
71
Esposito, E. et al. Nanoparticulate lipid dispersions for bromocriptine delivery: characterization and in vivo study. Eur. J. Pharm. Biopharm.2012; 80: 306–314. 72
Tsai, M.J. et al. Oral apomorphine delivery from solid lipid nanoparticles with different monostearate emulsifiers:
pharmacokinetic and behavioral evaluations. J. Pharm. Sci.2011; 100:547–557.
ETP: Etopósido
5-HT moduline: modulador 5-HT
32
mejora en modelos de ratas con enfermedad de Parkinson producida por 6-
OHDA (6-Hidroxidopamina). Los resultados mostraron una alta fluorescencia
en el cerebro al utilizar este tipo de nanopartículas junto con la Apomorfina
indicando una alta focalización en el interior del cerebro, ya que estas
nanopartículas controlan la hidrólisis de este fármaco aumentando su
disponibilidad en el cerebro. Kondrasheva et al (2012)73han diseñado un nuevo
portador para la L-DOPA consistente en nanopartículas lipídicas sólidas con
PLGA que, administrado de forma nasal, proporciona una recuperación
duradera de la función motora mejorando la eficacia del fármaco. Ngwuluka et
al (2011)74 utilizó un copolímero de metacrilatos y lípidos en forma de
nanopartículas del sistema (MCN) para la administración oral de L-DOPA.
Estas nanopartículas se fabricaron empleando la tecnología de vinculación
Multicross. Los autores encontraron que la nanopartícula había liberado la L-
DOPA y llegaron a la conclusión de que el sistema de liberación desarrollado
podría encontrar aplicación en la administración de fármacos por vía en forma
oral para liberación sostenida. En definitiva utilizando este tipo de
nanopartículas se aumentaría la concentración de L-DOPA en el cerebro.
10.3. Aplicación de las nanopartículas en la enfermedad de Alzheimer:
Este tipo de nanopartículas también se utiliza en la enfermedad de Alzheimer.
Joshi et. Al (2010)75 trabajaron con Tartrato de Rivastigmina, un inhibidor
reversible de la colinesterasa, que se utiliza en la enfermedad de Alzheimer
encapsulado en nanopartículas lipídicas funcionalizadas con PLGA y
polaxámero 407 como estabilizador. Tras la administración se observó una
recuperación más rápida de la memoria, lo cual es indicativo de que la
liberación en el cerebro se había realizado de manera efectiva.
11. NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS Y LIPOSOMAS HÍBRIDOS.
73
Kondrasheva, I.G. et al.Efficacy and safety of nasal administration of„„Nano-L-DOPA‟‟ based on PLGA nanoparticles. Engineering.2012; 5: 27–29. 74
Ngwuluka, N.C. et al. Fabrication, modeling and characterization of multicrosslinked methacrylate copolymeric nanoparticles for oral drug delivery. Int. J.Mol. Sci.2011; 12:6194–6225. 75
Joshi, S.A. et al. Rivastigmine-loaded PLGA and PBCA nanoparticles: preparation, optimization, characterization, in vitro and pharmacodynamics studies. Eur. J. Pharm. Biopharm.2010;76: 189–199.
33
Se ha creado un tipo de nanopartículas híbridas entre nanopartículas
poliméricas y liposomas para el tratamiento del glioblastoma múltiple76. Estas
partículas constan de tres capas:
1. Un núcleo biodegradable de PGLA para fármacos poco solubles en
agua.
2. Una monocapa lipídica que rodea al núcleo (proporciona estabilidad
frente a la salida del fármaco al exterior).
3. Una corona exterior de lípidos PEG (proporciona un medio para unir
ligandos).
Estas nanopartículas se crearon con el fin de reducir la neurotoxicidad que
producían los demás dispositivos en los tejidos vecinos al tumor.
11.1 Aplicación de las nanopartículas poliméricas y liposomas híbridos en
el Glioblastoma:
Estas nanopartículas son una estrategia terapéutica para llevar a cabo la
liberación selectiva de fármacos como el Paclitaxel a las células tumorales del
cerebro. Para ello se conjugó el derivado hemisuccinato del Paclitaxel con el
grupo amino-lisina de la célula diana del tumor cerebral. La liberación del
fármaco se produce desde el interior del núcleo hacia la monocapa lipídica,
donde las moléculas de agua son atraídas por las moléculas de lípidos
facilitando la difusión del fármaco. Las moléculas de agua tienen restringida la
salida más allá de la monocapa lipídica impidiendo que se produzca la erosión
y la hidrólisis de la nanopartícula y así ralentizar la salida del fármaco77. Por lo
tanto estas nanopartículas híbridas son más eficaces para tratar el glioblastoma
que la administración de ambas nanopartículas por separado ya que se suman
las propiedades de ambas mejorando la supervivencia y la apoptosis de las
células tumorales así como la reducción de su toxicidad.
12. NANOPARTÍCULAS DE SÍLICE (SiNPs).
76
C. Clawson, L. Ton, S. Aryal, V. Fu, S. Esener, L.F. Zhang. Synthesis and characteri-zation of lipid–polymer hybrid nanoparticles with pH-triggered poly(ethyleneglycol) shedding. Langmuir . 2011;9: 10556–10561. 77
L.F. Zhang, J.M. Chan, F.X. Gu, J.W. Rhee, A.Z. Wang, A.F. Radovic-Moreno,Self-assembled lipid–polymer hybrid nanoparticles: a robust drug deliveryplatform, ACS Nano. 2008;2: 1696–1702.
34
Las nanopartículas de sílice se han utilizado ampliamente por su naturaleza no
tóxica y por tener una química superficial que permite la modificación de la
superficie de la partícula78. Las nanopartículas de sílice mesoporosas tienen un
tamaño de poro que va desde pocos nanómetros a micrómetros, y pueden
albergar moléculas de distintos tamaños (figura 9). A diferencia de las
nanopartículas de sílice puras, las mesoporosas tienen una serie de
propiedades que las hacen atractivas, como tener una gran superficie, un
volumen de poro elevado, uniforme, un tamaño de poro sintonizable y baja
densidad de masa79. Para mejorar la capacidad de carga de estas
nanopartículas se ha creado recientemente un tipo de nanopartículas de sílice
mesoporosas huecas, con una gran cavidad de carga en su interior en
comparación con la original, lo cual abre posibilidades para perspectivas futura
de aplicación en diagnóstico por imagen y en terapia del cáncer72. Este tipo de
nanopartículas penetra la BH recientemente ayudados por macrófagos que se
utilizan como vectores y mediante endocitosis penetran en la BH.80 En la
terapia del cáncer cuando el fármaco se une de manera covalente a las
nanopartículas de sílice, el fármaco se libera mediante la ruptura de estos
enlaces covalentes, otro modo de carga del fármaco es mediante adsorción
física del fármaco a las paredes internas del poro. La liberación del fármaco
está regulada por un sistema de “portero” que permite la apertura y el cierre de
los poros según sea conveniente por dos tipos de estímulos: sistemas de
liberación del fármaco por estímulos externos, y sistemas de liberación del
fármaco por medio de diferencias en las condiciones químicas de los entornos
celulares interna y externa. Estos estímulos son el pH, oxidación-reducción,
degradación enzimática, la temperatura, la electricidad, campos magnéticos, y
fotoirradiación81.
78
Tang FQ, Li LL, Chen D. Nanopartículas de sílice mesoporosas: Síntesis, biocompatibilidad y entrega de la droga. Adv. Mater. 2012; 24 (12):1504-1534. 79
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Madsen SJ1, Baek SK, Makkouk AR, Krasieva T, Hirschberg H. Macrophages as cell-based delivery systems for
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Meng H, Xue M, Xia T, Ji Z, Tarn DY, Zink JI, et al. El uso de tamaño y una característica de diseño copolímero para mejorar la biodistribución y la mayor efecto permeabilidad y retención de nanopartículas de sílice mesoporosa cargadas de doxorrubicina en un modelo de tumor de xenoinjerto murino. ACS Nano. 2011; 5 : 4131-44.
35
Lin y colaboradores (2014) 82 usaron un sistema de nanopartículas de sílice
mesoporosa asociado a un sistema a base de sulfuro de cadmio y
nanocristales para la liberación controlada de fármacos y neurotransmisores.
Este sistema de partículas es biocompatible y se utilizó con éxito para
investigar las interacciones neuroquímicas en astrocitos.
Figura 9. Estructura de una nanopartícula de sílice mesoporosa.
12.1. Aplicaciones de las nanopartículas de sílice en imagen y
diagnóstico.
La elección de utilizar este material luminiscente es debido a que la medición
de la luminiscencia es muy sensible (solo una molécula de detección es
posible), realizado con facilidad y versátil. Esto permite que los límites de
detección sean bajos y permite, por lo tanto, un diagnóstico precoz. También
podría aplicarse para llevar a la visualización directa de los tejidos tumorales en
tiempo real durante el proceso quirúrgico proporcionando una guía directa a los
cirujanos para la resección del tumor efectiva y completa83. Este tipo de
nanopartículas permite el diagnóstico y la terapia de manera simultánea, por lo
que la terapia con nanopartículas de sílice proporciona a las especies cargadas
un aumento de la resistencia mecánica y estabilidad química, protección frente
a la degradación química, resistencia a la luz, y un ambiente casi constante en
términos químicos84. En 2011, Tan et al. 85 desarrollaron una nanopartícula
conjugada a un aptámero fluorescente para realizar imágenes y visualizar las
82
Surya K. Mallapragadaa, Timothy M. Brenzaa, JoEllyn M. McMillanb, Balaji Narasimhana, Donald S. Sakaguchic, Anup D. Sharmaa, Svitlana Zbarskac, Howard E. Enabling nanomaterial, nanofabrication and cellular technologies for nanoneuromedicines Gendelmanb. 2015. 83
Renata Pasqualini,corresponding, Marco Montalti, Luca Petrizza, Luca Prodi, Enrico Rampazzo, Nelsi
Zaccheroni,Serena Marchiò. Luminescent Silica Nanoparticles for cancer diagnosis Wadih Arap. 2013; 20(17): 2195–2211. 84
Ambrogio MW, Thomas CR, Zhao YL, Zink JI, Stoddartt JF. Nanopartículas de sílice mecanizada: una nueva frontera en teranóstico Nanomedicina. Accounts of Chemical Research. 2011; 44 : 903-913. 85
Medley CD, Bamrungsap S, Tan W, Smith JE. Nanopartículas-aptamer conjugados para la detección de células cancerosas. Anal Chem. 2011; 83 : 727-734.
36
células tumorales. En este ensayo, las nanopartículas recubiertas de sílice
magnética y el fluoróforo se utilizaron para reconocer y aislar células tumorales
de poblaciones de células mixtas utilizando un campo magnético externo. Por
lo tanto para el diagnóstico de tumores se utilizan estas nanopartículas para
realizar imágenes de fluorescencia e imágenes por resonancia magnética.
12.2. Aplicaciones de las nanopartículas de sílice en el tratamiento
de los tumores.
La quimioterapia es el tratamiento convencional del cáncer. Sin embargo, hay
algunas limitaciones en cuanto a los agentes quimioterapéuticos existentes,
tales como la hidrofobicidad, la baja eficiencia en cuanto a la focalización,
efectos secundarios tóxicos, y la eficacia terapéutica satisfactoria. Para superar
estas limitaciones, SiNPs biocompatibles se han empleado como nano-
vehículos para el diagnóstico focalizado y la terapia de tumores. La
camptotecina (CPT) y sus derivados son uno de los fármacos anticancerígenos
más prometedores; sin embargo, su gran hidrofobicidad limita sus aplicaciones
clínicas. Con el fin de transferir CPT de manera eficiente en los tejidos
tumorales sin modificación de la molécula, Lu et Al (2013) reportó un método
para encapsular CPT en nanopartículas de sílice mesoporosas y estudió la
liberación del agente antitumoral en las células cancerígenas y la inducción de
la apoptosis86.
DISCUSIÓN
En este trabajo de investigación se ha podido observar que las principales
ventajas del uso de nanopartículas para la administración de fármacos se debe
principalmente a la posibilidad de transportar una gran cantidad de fármaco al
órgano diana ya que su pequeño tamaño evitaría la formación de agregados y
trombos, a diferencia de las micropartículas, y por la aparición de materiales
biodegradables que permiten evitar o minimizar la toxicidad de los
nanosistemas.
86
Xu Wu , MS, Min Wu , Julia Zhao Xiaojun. Desarrollo reciente de sílice nanopartículas como vectores de entrega
para el cáncer de Imágenes y Terapia; 2014;10 (2): 297-312.
37
La nanotecnología permite que la liberación del fármaco sea mínimamente
invasiva debido a su tamaño nanométrico que permite a estos dispositivos
atravesar poros y membranas celulares.
Otra de las grandes ventajas que ofrece es el control de la liberación
aumentando la efectividad del fármaco, esto también disminuiría la toxicidad
que va asociada a los medicamentos ya que la liberación estaría asociada a las
necesidades del paciente y focalizada en el órgano o tejido diana.
Por otra parte, una de las limitaciones principales que presentan las
nanopartículas es que pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario del
huésped cuando se administran por vía intravenosa y ser retiradas por los
fagocitos de la circulación. Esta limitación se ha conseguido obviar mediante el
recubrimiento de las nanopartículas con copolímeros biodegradables como el
Tween 80 (Polisorbato) o el polietilenglicol PEG.
De entre los diferentes tipos de nanopartículas utilizadas en las patologías del
SNC, destacan los dendrímeros como candidatos excelentes por tener un
pequeño tamaño y por la gran cantidad de grupos funcionales que tiene puede
albergar una gran cantidad de fármaco. Además mejoran la solubilidad, la
biodistribución y la eficacia de muchos fármacos. De entre los dendrímeros los
mejores candidatos serían los dendrímeros PANAM ya que cumplen con estos
requisitos, los demás tipos como los de polipropilenimina tienen una elevada
toxicidad por lo que tienen escasa utilidad. Otro de los candidatos ideales
serían las nanopartículas de oro, que por sus propiedades tales como su
potencial REDOX y su fluorescencia las hacen únicas para la aplicación
médica.
Las nanopartículas de plata tienen una elevada neurotoxicidad por lo que no
son buenos candidatos para trabajar en este campo. Además las
nanopartículas poliméricas se realizan con disolventes orgánicos dejando
residuos que pueden producir toxicidad neuronal, por lo que tampoco serían
ideales. Por último decir que las nanopartículas de sílice podrían llegar a ser
buenas candidatas en la terapéutica del SNC si se llegara a aumentar su
38
capacidad de albergar fármaco en su interior ya que esto supone su principal
limitación.
Las nanopartículas de oro, al ser candidatos ideales para la terapéutica del
SNC, se pueden investigar para el tratamiento futuro del glioblastoma e intentar
dar una solución definitiva a esta enfermedad. Para ello se podría intentar
encapsular en el interior de estas nanopartículas ácidos nucleicos esféricos
programados para atacar y silenciar el gen BCL2like12 de las células
cancerosas del glioblastoma (gen causante de la enfermedad). De esta manera
se atacaría de manera directa a las proteínas que mantienen a las células
cancerosas inmortales. Esto aumentaría la supervivencia en un 20 %, y se
reduciría el tumor aproximadamente de 3 a 4 veces más.
Otras de las limitaciones que presentan estas nanopartículas es que su
administración oral se hace difícil por lo que se tienen que introducir mediante
medios invasivos (inyectables), también sus métodos de producción tienen un
coste elevado por lo que se hace difícil su producción.
La aplicación de la tecnología para el tratamiento de patologías del SNC ya es
una realidad. En la se están realizando ensayos clínicos con distintos tipos de
nanopartículas para el tratamiento de este tipo de enfermedades (tabla 4).
Tabla 4. Ejemplos de nanopartículas en ensayos clínicos para enfermedades
del SNC.
Código de registro Título no científico Fecha de registro
REec-2015-1452 Estudio de extensión pediatrico de la idursulfasa-IT administrada junto con Elaprase® en pacientes con síndrome de Hunter y deterioro cognitivo
miércoles, 22 abril 2015
REec-2015-1449 Un ensayo clínico para determinar si ADS- 5102 es segura y eficaz en personas con movimientos anormales inducidos por drogas en la enfermedad de Parkinson.
lunes, 20 abril 2015
REec-2015-1411 Ensayo Clínico para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del spray intranasal de Midazolam comparado con placebo administrado por la nariz (intranasal) en el tratamiento de series de crisis en un centro que monitoriza la epilepsia.
lunes, 23 febrero 2015
REec-2015-1399 Un estudio para ver como de efectivo y seguro 2dosis de medicamento del estudio, LND1011001 son en comparación con un placedo cuando se da a pacientes con
martes, 17 febrero 2015
39
Enfermedad de Alzheimer de media a moderada
REec-2014-1296 Estudio clínico de fase 2 en sujetos con esclerosis múltiple progresiva para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dos dosis orales de laquinimod,
lunes, 22 diciembre 2014
REec-2015-1394 Estudio para evaluar la eficacia de darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida (D/C/F/TAF) versus al régimen de un inhibidor de la proteasa potenciado (IPp) combinado con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF) en infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH 1)
martes, 17 febrero 2015
REec-2015-1387 Estudio que investiga una nueva medicina - Doravirina en pacientes diagnosticados con VIH-1 sin tratamiento previo para esta enfermedad
lunes, 16 febrero 201
CONCLUSIONES
La revisión bibliográfica llevada a cabo ha permitido conocer las aplicaciones
de la Nanotecnología en el tratamiento de las patologías más comunes del
SNC. El panorama investigador es muy alentador pero falta mucho camino por
recorrer. El objetivo de la investigación futura de la terapéutica de las
enfermedades del SNC es orientar hacia tratamientos no invasivos, sistemas
farmacéuticos con la capacidad de atravesar la BH, liberación prolongada,
suficiente capacidad de carga, biodegradabilidad y baja toxicidad. En definitiva,
la utilización de nanopartículas introduce mejoras para poder encontrar una
cura definitiva a este tipo de enfermedades además de un diagnóstico más
precoz aumentando las posibilidades de supervivencia.
