nefro_2

Vol. 1 • Núm. 2 • Junio 2005

Formación Médica Continuada

Ne f r o l o g í a eH i p e r t e n s i ó n

• Actualización

¿Se puede prevenir la nefropatía diabética?A. Martínez Castelao

Hipertensión vasculorrenalF. de Álvaro Moreno

• Novedades terapéuticas

• Comentarios bibliográfi cos

• Guías prácticas

• Casos clínicos

• Imágenes diagnósticas

Contraportadapublicidad

Form

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PubFICHA TÉCNICA

• Redacción, publicidad y suscripciones:Acción Médica, S.A.c/ Fernández de la Hoz, 61, entreplanta28003 MadridTfno.: 91 536 08 14 • Fax: 91 536 06 07e-mail: [email protected]

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www.accionmedica.com

• Editor: Javier Baglietto

• Asesor científico: Eduardo Rocha

• Redacción: Celerina Ramírez, Mamen Gómez, Daniel Dorrego, Rosana Jiménez, Felipe Contreras

• Diseño y maquetación: Jaime González, Domingo Roldán, Agustín Sánchez, Nuria Martínez

• Secretaria de redacción: Carmen González

S.V.: Solicitado • ISSN: 1699-5511 • Dep. legal: M-XXXXX-2005

Formación Médica Continuada

Ne f r o l o g í a eH i p e r t e n s i ó n

Sociedad Española de Nefrología

Vol. 1 • Núm. 2 • Junio 2005 99

Junta Directiva de la SEN

Director

Andrés Purroy Unanua. Pamplona

Comité

Manuel A. Arias Rodríguez. Santander

Jesús Bustamante Bustamante. Valladolid

Elvira Fernández Giráldez. Lérida

Evaristo Fernández Ruiz. Cádiz

Ángel L. Martín de Francisco. Santander

Alejandro Martín Malo. Córdoba

Joaquín Ortuño Mirete. Madrid

Francisco Rivera Hernández. Ciudad Real

José Carlos Rodríguez Pérez. Las Palmas

José Matías Tabernero Romo. Salamanca

Comité de Redacción

Presidente

Ángel Luis de Francisco

Vicepresidente

Rafael Pérez García

Secretario

Roberto Alcázar

Tesorero

Joan Fort

Vocales

M.ª Antonia Álvarez de Lara

Alfonso Otero

Concepción Laviades

Emilio González Parra

F M C

Sumario

Actualización

❍ ¿Se puede prevenir la nefropatía diabética? .................................................................... 104Alberto Martínez Castelao

❍ Hipertensión vasculorrenal .......................................................................................... 120Fernando de Álvaro Moreno

Novedades terapéuticas

❍ Aldosterona: algo más que sodio y potasio .................................................................... 130Marta Purroy Irurzun, Andrés Purroy Unanua

Comentarios bibliográficos

❍ Nefropatías glomerulares y tubulointersticiales ............................................................... 140Evaristo Fernández Ruiz

❍ Insuficiencia renal crónica .......................................................................................... 149Elena Oliva Dámaso, José Carlos Rodríguez Pérez

❍ Insuficiencia renal aguda y medio interno ..................................................................... 155José Matías Tabernero Romo

❍ Depuración extrarrenal crónica ................................................................................... 165Alejandro Martín Malo

❍ Trasplante renal ........................................................................................................ 172Manuel A. Arias Rodríguez

❍ Riñón y diabetes ....................................................................................................... 182Joaquín Ortuño Mirete

❍ Hipertensión arterial y riesgo vascular ........................................................................... 188Elvira Fernández Giráldez

100

4 FMC: Nefrología e Hipertensión • Vol. 1 • Núm. 2 • Junio 2005

Imágenes diagnósticas

Caso clínico

Guías prácticas

❍ Lupus eritematoso sistémico precedido de púrpura trombocitopénica trombótica ....................199R.J. Sánchez, J. Martínez Ara, M.L. Picazo, A. Torre, S. Ros, C. Riñón

❍ Bronquiectasias y síndrome nefrótico ........................................................................... 203Sara Anaya, Agustín Carreño

Coordinador: Jesús Bustamante Bustamante❍ Guías clínicas prácticas K/DOQI ™ en la enfermedad y el metabolismo óseos

en la enfermedad renal crónica (1.ª parte) ...................................................................... 194

Test de evaluación .................................................... 204

F M C 101Sumario

FMC: Nefrología e Hipertensión • Vol. 1 • Núm. 2 • Junio 2005 5

F M C

Update

❍ Can diabetic nephropathy be prevented? ...................................................................... 104Alberto Martínez Castelao

❍ Renovascular hypertension ......................................................................................... 120Fernando de Álvaro Moreno

Therapeutic novelties

❍ Aldosterone: rather more than sodium or potassium ...................................................... 130Marta Purroy Irurzun, Andrés Purroy Unanua

Bibliographic comments

❍ Glomerular and tubulo-interstitial nephropathies ........................................................... 140Evaristo Fernández Ruiz

❍ Chronic renal failure ................................................................................................. 149Elena Oliva Dámaso, José Carlos Rodríguez Pérez

❍ Acute renal failure and body failures ............................................................................ 155José Matías Tabernero Romo

❍ Chronic renal replacement therapy .............................................................................. 165Alejandro Martín Malo

❍ Renal transplantation ................................................................................................ 172Manuel A. Arias Rodríguez

❍ Kidney and diabetes ................................................................................................. 182Joaquín Ortuño Mirete

❍ High blood pressure and vascular risk .......................................................................... 188Elvira Fernández Giráldez

Contents

102


Diagnostic images

Case report

Practical guidelines

❍ Systemic lupus erythematosus preceded by thrombotic thrombocytopenic purpura ............... 199R.J. Sánchez, J. Martínez Ara, M.L. Picazo, A. Torre, S. Ros, C. Riñón

❍ Bronchiectasies and nephrotic syndrome .........................................................................203Sara Anaya, Agustín Carreño

Assessment test ..................................................... 204

Coordinator: Jesús Bustamante Bustamante❍ Practical K/DOQI ™ guidelines in clinical diseases and bone metabolism and in chronic

renal disease (1st part) ................................................................................................. 194

F M C 103Contents


F M C

Alberto Martínez CastelaoServicio de Nefrología. HUB. IDIBELL. Hospitalet de Llobregat, Barcelona.

Correspondencia:Alberto Martínez Castelao. Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. IDIBELL. Feixa Llarga s/n. 08907 Hospitalet de Llobregat. Barcelona.E-mail: [email protected]

¿Se puede prevenir la nefropatía diabética?

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad con repercusión orgánica muy importante, con complicaciones mi-cro- y macroangiopáticas. Su frecuencia está incrementándose en el mundo debido a cambios en la alimentación y estilo de vida, además de por otra serie de factores. El paciente diabético presenta un riesgo vascular muy elevado, superior al de la población no diabética, que le lleva a sufrir complicaciones cerebrales, cardiacas, renales y vascu-lares periféricas y, con frecuencia, a la muerte por causa vascular. Una de las complicaciones más graves de la DM es la nefropatía diabética (ND), que puede conducir a la insuficiencia renal hasta a un 40% de los pacientes. El objetivo de este trabajo es insistir en la necesidad de diagnosticar precozmente la DM y aprender a detectar lo antes posible la presencia de nefropatía diabética, para disminuir la morbimortalidad asociada a la nefropatía con las medidas de profilaxis y tratamiento de que disponemos hoy día. La prevención es posible si se actúa precozmente y aplicando todas las medidas que pueden contribuir a frenar los factores de su progresión: control del metabolismo de la glucosa, control de la presión arterial, metabolismo lipídico, proteinuria y otros factores.

❍ Palabras clave: nefropatía diabética, microalbuminuria, proteinuria, macroangiopatía, microangiopatía.

Can diabetic nephropaty be prevented? Diabetes mellitus (DM) is a condition with highly severe organic impact, causing macro- and microangiopathic complications in the affected patients. Its frequency increases world-wide because of changes in nutrition, in lifestyle, and in a number of other factors. The diabetic patient evidences a very high cardiovascular risk, which much exceeds that of the non-diabetic population, and which leads him (her) to cerebral, cardiac, renal and peripheral vascular complications and which often leads to cardiovascular death. One of the more severe complications of DM is diabetic nephropathy (DN), which may lead to renal insufficiency in up to 40% of the patients. The aim of the present chapter is to stress the need for early diagnosis of DM and to learn how to assess, as early as possible, the presence of DN, so as to reduce the DN-associated morbimortality rates with the use of the prophylactic and therapeutic measures presently available. Prevention is indeed possible if we may implement early action and use all those measures that may contribute in slowing progression factors, such as control of glucose metabolism, of arterial blood pressure, of the lipid metabolism, of proteinuria, and of a number of other factors.

❍ Key words: diabetic nephropathy, microalbuminuria, proteinuria, macroangiopathy, microangiopathy.

ACTUALIZACIÓN104


nución de la función renal. La presencia de retinopatía diabética es un criterio de diagnóstico de ND, pero su ausencia no es motivo suficiente para descartarla.

La ND es en la actualidad la primera causa de in-suficiencia renal crónica terminal (IRCT) con re-querimiento de tratamiento sustitutivo renal (TSR) (Figura 2). En Estados Unidos, hasta un 44,4% de todos los nuevos pacientes que inician TSR son dia-béticos(4).

En nuestro medio, la Sociedad Española de Nefrología refirió una incidencia en 1998 del 20%, con diferencias de unas regiones a otras que van desde los 11 pacientes por millón de habitantes del País Vasco hasta los 73 de Canarias(5).

En la actualidad, más de un tercio de los pacien-tes dia béticos padecen ND. Previsiones elaboradas en 1997 por el Estudio farmacoeconómico sobre nefropa-tía diabética en España evaluaban en más de 136.000 el número de posibles pacientes con ND para el año 2009(6).

F M C 105A. Martínez Castelao

L a diabetes mellitus (DM) se ha convertido en un serio problema de salud a nivel mundial, ya que afecta a 140 millones de personas, aunque sólo

60 millones están diagnosticadas(1) (Figura 1). Datos de Wild et al. estiman en 2,8% (171 millones) el nú-mero de diabéticos en el año 2010. Esa cifra puede in-crementarse hasta alcanzar el 4,4% (366 millones) de la población del planeta en el año 2030(2).

Se estima que del 6 al 8% de la población española actual (más de dos millones de personas) padece DM. Goday calcula que la población con DM-2 conocida puede hallarse entre 1 y 1,25 millones de personas; y si incluimos los casos no diagnosticados, la cifra puede llegar los dos millones(3).

Una de las complicaciones más graves de la enfer-medad es la nefropatía diabética (ND), entendiendo como tal la afección renal en el paciente diagnosticado de DM, con proteinuria superior a 300 mg/día en au-sencia de otra patología renal. Se acompañará muy fre-cuentemente de hipertensión arterial (HTA) y dismi-

World Health Organization. The World Health Report 1997.

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África América Mediterráneo Este

Europa Sureste asiático

Pacífico Oeste

año 1995 año 2000 año 2025

Año 2004: se calculan 135 millones

Año 2025: se estiman 300 millones

FIGURA 1. La diabetes mellitus en el mundo: prevalencia actual y tendencias


F M C ¿Se puede prevenir la nefropatía diabética?

Nos encontramos ante una enfermedad que ocasiona un elevado coste social, estimado hace cinco años en más de 1.800 millones de dólares en Estados Unidos y más de 800 millones en Europa. Para España podría cifrarse en más de 210 millones de euros al año.

La evolución de la nefropatía diabética

❍ Historia natural de la nefropatía diabética en la DM-1

La Figura 3 ilustra, sobre un esquema modificado de Breyer et al., la evolución o historia natural de la ND en la DM-1(7). La lesión fundamental es una expan-sión mesangial con posterior glomerulosclerosis focal (Kimmelstiel-Wilson) y, sobre todo, difusa.

Mogensen et al. estratificaron la progresión de la ne-fropatía diabética de la DM-1 en 5 estadios. Hoy día sabemos que no son estrictamente extrapolables a la diabetes tipo 2, la cual puede seguir una evolución na-tural muy diferente(8).

106

FIGURA 3. Historia natural de la evolución de la ND en la DM-1

Adaptada de Breyer J. Am J Kidney Dis 1992; 20 (6): 533-47.

MBG: membrana basal glomerular; EUA: excreción urinaria de albúmina; HTA: hipertensión arterial; FG: filtrado glomerular.

Nefropatía preclínica

Nefropatía incipiente

Comienzo proteinuria

Nefropatía establecida

Insuficiencia renal terminal

Hiperfiltración ↑ EUA

HTA↓ FG↑ Presión arterial

↑ ↑ Creatinina

↑ Cambios estructuralesEngrosamiento MBGExpansión mesangial

0 5 20 30Años

↑ ↑↑↑↑

FIGURA 2. Causas de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT)

USRDS 1999.

150

100

50

0

Tasa

mill

ón

hab

./añ

o

DiabetesHipertensión

Glomerulonefritis

Otras

1988 89 1997**90 91 92 93 94 95 96

Año

* Ajustada según edad, sexo y raza

** Preliminar


❍ Historia natural de la nefropatía diabética en la DM-2(9) (Figura 4)

Aunque en los pacientes con DM-2 que presentan mi-croalbuminuria o proteinuria establecida pueden detec-tarse lesiones clásicas de nefropatía tipo Kimmelstiel-Wilson, un elevado porcentaje de ellos presenta lesio-nes vasculares inespecíficas y lesiones intersticiales con mímima afectación glomerular o, incluso, sin ella.

El patrón de afectación histológica del diabético tipo 2 puede corresponder a lesiones típicas de diabetes o bien a lesiones tubulointersticiales, con o sin hialino-sis arteriolar, o esclerosis glomerular global(8).

Ruggenenti et al.(10) establecen tres categorías evolu-tivas: ❍ Clase I: lesiones histológicas de glomerulopatía dia-

bética típica. ❍ Clase II: lesiones predominantes de nefroangioescle-

rosis. ❍ Clase III: lesiones glomerulares diferentes de la dia-

betes.

Factores clínicos de progresión de la NDPueden disminuir la progresión de la ND:❍ El estricto control de la presión arterial (PA)❍ El control metabólico de la glucemia.❍ El control adecuado de los lípidos y sus alteraciones.❍ La intensificación y progresión de la proteinuria.

Los cuatro aspectos son fundamentales e interdepen-dientes. De su precoz y adecuado control dependerá la reducción en la progresión de la ND y en el riesgo vascular del paciente diabético.

En las Tablas 1 y 2 se reflejan algunos aspectos del estudio UKPDS que aportan evidencia sobre la impor-tancia del control estricto de la PA y su repercusión sobre la micro- y macroangiopatía diabéticas.

En la DM-2, De Zeeuw et al., en un análisis post hoc del estudio RENAAL (11), han estimado que la in-tensidad de la proteinuria influye sobre la evolución de la nefropatía diabética. En dicho estudio, los pa-cientes con proteinuria basal igual o superior a 3 g/día presentaban 5,2 veces más probabilidad de alcanzar el

FIGURA 4. Historia natural de la nefropatía diabética en la DM-2

Anemia

Diabetes clínica tipo 2

Cambios funcionales

Cambios estructurales

HTA

Normo- albuminuria

Microalbuminuria

Proteinuria

Insuficiencia renal Diálisis y TR

Riesgo continuo cardiovascular

Modificada de Mogensen, 2001.



F M C ¿Se puede prevenir la nefropatía diabética?

TABLA 1. Efectos del control glucémico estricto sobre las complicaciones micro- y macrovasculares de la DM

Porcentaje de reducción del riesgo por cada 0,9% de caída en la HbA1c

12% para cualquier criterio de valoración relacionado con la diabetes p = 0,02925% para los criterios de valoración microvasculares p = 0,009924% para la extracción de cataratas p = 0,04621% para la retinopatía a los 12 años p = 0,01533% para la albuminuria a los 12 años p = 0,00005416% para el infarto de miocardio p = 0,052

TABLA 3. Detección precoz de la nefropatía diabética. Detección de microalbuminuria

Despistaje de la microalbuminuria en DM-1❍ Entre 12 y 70 años❍ Cuantif. 3 veces, + 2 valores patológicos❍ Si negativo ➞ repetir 1/año❍ Si positivo ➞ repetir 3/año

❍ Seguimiento: endocrinólogo / ped. endocrin.❍ Confirmación proteinuria ➞ nefrólogo

Despistaje de la microalbuminuria en DM-2❍ Igual. médico de familia

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-53.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 38). BMJ 1998; 317: 703-13.

TABLA 2. Efectos del control estricto de la PA sobre las complicaciones micro- y macrovasculares de la DM

objetivo de duplicación de la creatinina plasmática y 8,1 veces más probabilidad de llegar a la insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) que los pacientes con proteinuria inicial inferior a 3 g/día. De ello parece deducirse que cuanta mayor reducción pueda lograr-se en la excreción urinaria de proteínas, mayor grado

de protección renal proporcionaremos: por tal razón insistimos en que la proteinuria debe ser “diana” pro-ritaria de tratamiento.

La progresión de la nefropatía puede valorarse equi-vocadamente desde el punto de vista de evaluación de la función renal, si nos atenemos a la determinación de


Control estricto de la PA (144/82 mmHg) frente a control menos estricto de la PA (154/87 mmHg). Efectos en la reducción del riesgo

24% en todos los criterios de valoración relacionados con la diabetes p = 0,004632% en las muertes relacionadas con la diabetes p = 0,01944% en ictus p = 0,01334% en todos los criterios de valoración macrovasculares p = 0,01937% en todos los criterios de valoración microvasculares p = 0,0092

108


la creatinina o del aclaramiento de creatinina por los métodos habituales, dado que podemos subestimar el grado de insuficiencia renal(12).

Debe calcularse el filtrado glomerular por medios isotópicos o, de forma más sencilla y eficiente, aplican-do fórmulas adecuadas (la de Cockcroft-Gault, la del estudio MDRD abreviada, etc.).

Implicaciones clínicas y terapéuticas de la progresión de la nefropatía diabética

❍ Control metabólico: proteínas y metabolismo hidrocarbonado. Implicaciones dietéticas

El control deficiente de la glucemia es un factor de predicción de mayor riesgo cardiovascular y mayor mortalidad posterior en diálisis. En el metabolismo de la insulina intervienen el riñón (30 a 40%) y el hígado (60%).

La hipoglucemia es un hecho frecuente en la nefro-patía diabética debido a la propia insuficiencia renal o al aumento de los requerimientos periféricos de glu-cosa (insulina, infecciones, sepsis). Las necesidades de insulina suelen ir disminuyendo conforme aumenta la gravedad de la insuficiencia renal.

Los fármacos hipoglucemiantes son la segunda cau-sa en importancia de hipoglucemia en el diabético con insuficiencia renal. Biguanidas y sulfonilureas deben ser evitadas en el diabético en presencia de insuficien-cia renal. La metformina puede contribuir a provocar

acidosis láctica. Acarbosa, nateglinida o las modernas glitazonas pueden ser utilizadas en presencia de IR, con adecuada vigilancia de la glucemia, HbA1c y fun-ción renal(13,14).

La dieta constituye un elemento importante de con-trol en estas fases de la ND. La restricción proteica es necesaria para frenar la aceleración hacia la ND. Pero, conforme avanza, la insuficiencia renal ha de ser ade-cuadamentre balanceada para evitar la desnutrición y el riesgo de hipercatabolismo. Debe ajustarse la ingesta proteica a 0,6-0,8 g/kg/día, con un 60 a 65% de car-bohidratos, reducción de grasas saturadas a 1/3 de las calorías totales y reducción de peso, especialmente en la DM-2.

❍ Nefropatía incipiente: microalbuminuria (Tabla 3)

Detección y tratamiento de microalbuminuria en pacientes con diabetes mellitus (Tablas 4 y 5)(13,14)

La determinación seriada de microalbuminuria debe practicarse rutinariamente desde el diagnóstico de la diabetes, dado que el grado de microalbuminuria se correlaciona con el desarrollo de nefropatía y con la afectación cardiovascular.

La detección debe hacerse en todos los DM-1 y DM-2, con el objeto de valorar no solamente el riesgo de ND y su progresión, sino también el riesgo cardio-vascular.

TABLA 4. Manejo del paciente diabético tipo 1 y 2 en la fase de microalbuminuria

DM-1❍ HbA1c < 7%❍ Ingesta proteica < 0,8 g/kg/d❍ Cese del hábito tabáquico❍ Ejercicio❍ Control PA (< 130/85 mmHg): IECA,

cacioantagonista (no DHP), alfabloqueante, diurético, betabloqueante

❍ Reducción mAlb en 50%. Cuantificación 4/año❍ Control endocrinólogo/ped. endocrinólogo

DM-2❍ Medidas higiénico-dietéticas, igual❍ PA < 130/85 mmHg❍ ARA II, control de K y creatinina pl.❍ Control HTA sistólica❍ Diuréticos y otros antihipertensivos❍ Control mAlb 2/año❍ Control médico familia y asistencia

especializada si no se consigue control PA y metabólico



F M C

Se aconseja recurrir a métodos cuantitativos, deter-minando la EUA en orina nocturna o de 12 horas, aun-que la práctica habitual aconseja la determinación del cociente albúmina/creatinina (A/c) en la primera orina de la mañana.

Un cociente de excreción de albúmina/creatinina > 30 mg/g y < 300 mg/g sitúa al paciente, varón o mu-jer, en riesgo de desarrollar ND. Un cociente < 30 mg/g debe obligar a repetir la prueba anualmente. Si el co-ciente es positivo, > 30 y < 300 mg/g, debe confirmar-se. Dos muestras positivas son indicativas de presencia de microalbuminuria y ND incipiente.

Si el cociente es > 300 mg/g, indica ND estableci-da. Si una muestra es inferior a 30 mg/g, una segunda muestra se sitúa entre 30 y 300 mg/g y una tercera su-pera los 300 mg/g, debe remitirse el paciente al nefró-logo, para establecer el estadio convenientemente.

En el caso de los pacientes mayores de 70 años, el be-neficio de la detección es menor que en los más jóvenes.

Las evidencias actuales aconsejan el tratamiento de la microalbuminuria con inhibidores de la enzima con-versora de la angiotensina (IECA) en la DM-1 o con ARA II en la DM-2(15).

Datos recientes del estudio BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial) indican que es posible prevenir la aparición de microalbumi-

nuria. Dicho estudio, practicado en 1.204 diabéticos tipo 2, normoalbuminúricos, ha mostrado que los pa-cientes tratados con trandolapril 2 mg/día en combina-ción con verapamil 180 mg/día presentan una dismi-nución del riesgo de desarrollar microalbuminuria del 61%, respecto a los que no recibieron dicho tratamiento combinado, o a los que recibieron sólo verapamil(16).

Progresión de la microalbuminuria. IRMA-2El estudio IRMA-2 (15) ha demostrado que irbesartán reduce significativamente la progresión de la nefropa-tía incipiente hacia la nefropatía establecida en el pa-ciente con DM-2, siendo este beneficio independiente del control de la PA puesto que los dos grupos de tra-tamiento con irbesartán (150 y 300 mg/día) muestran PA similar a la del grupo placebo.

Los pacientes tratados con 150 mg/día de irbesartán mostraron una redución del riesgo de progresar a pro-teinuria abierta del 39%, y los tratados con 300 mg/día, una reducción del 70% en dicho riesgo.

Los hallazgos del estudio vienen a confirmar que puede alcanzarse el objetivo de frenar la evolución de la nefropatía si se identifican precozmente los pacientes de riesgo y se aplican tempranamente las medidas te-rapéuticas, como el tratamiento con irbesartán u otro ARA II.

TABLA 5. Definición de microalbuminuria y macroalbuminuria (proteinuria)

Orina 24 h Muestra orina aislada cociente Orina minutada (mg/24 h) albúmina/creatinina (mg/g o µg/mg) (µg/min)

Normal < 30 < 30 < 20Microalbuminuria 30-299 30-299 20-199Proteinuria ≥ 300 ≥ 300 ≥ 200

Remuzzi et al. (2002) ......................................................... < 30 mg alb/g creat.ESH & ESC (2003) ................................................................ Hombres .........< 22 Mujeres ..........< 31NKF (2003) ........................................................................... Hombres .......... < 17 Mujeres ..........< 25

Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Clinical practice. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2002; 346: 1145-51.

¿Se puede prevenir la nefropatía diabética?110


❍ Progresión de la ND: Proteinuria. Síndrome nefrótico. Insuficiencia renal

En DM-1, el estudio de Lewis et al. demostraba ya en 1993 que el tratamiento con un IECA, captopril, fre-naba la progresión de la ND(17).

La proteinuria es nefrotóxica y debe ser un objeti-vo prioritario de tratamiento para frenar la progresión de la ND. Así lo demuestran los recientes estudios IDNT (18) y RENAAL (19).

Antes de que la acentuación de la proteinuria alcan-ce rango nefrótico se debe intensificar el tratamiento con IECA, ARA II o combinación de ambos, siempre bajo vigilancia estricta de la función renal y el potasio (Tablas 6 y 7).

❍ Hipertensión arterial (HTA)La incidencia de HTA es el doble en el paciente diabé-tico respecto a la población no diabética. HTA y dia-betes comparten similares factores de riesgo, como son la obesidad y la resistencia a la insulina.

Numerosas evidencias avalan el papel que la HTA ejerce sobre las complicaciones micro- y macrovascu-lares en el diabético a nivel de retina, riñón, sistema nervioso y cardiovascular.

Una vez desarrollada la microalbuminuria, HTA y progresión de la proteinuria están íntimamente relacio-nadas, tanto en la DM-1 como en la DM-2. La HTA es un factor de predicción de progresión de la nefropatía en la DM-1, de tal manera que la reducción de la PA

TABLA 7. Paciente diabético en la fase de insuficiencia renal progresiva

DM-1 y DM-2❍ Creatinina pl > 1,5 mg/dL (h) o

1,3 mg/dL (m)❍ Dificultad control metabólico: glucemia,

hipoglucemiantes orales, K❍ Dificultad control PA❍ Evitar nefrotoxicidad❍ Coordinación médico familia-

endocrinólogo-nefrólogo❍ Tratamiento dislipemia

– cifras “diana” en DM– estatinas vs. fibratos

❍ Otros factores: homocisteína, vitamina B12, ácido fólico, Fe

❍ Anemia: – precoz – favorece riesgo CV, HVI,

retinopatía, polineuropatía ➞ r-Hu-EPO

❍ Hiperparatiroidismo secundario ❍ Enfermedad ósea adinámica

TABLA 6. Manejo del paciente con DM en la fase de protenuria establecida

DM-1❍ > 200 μg/min, 300 mg/g creatinina

o 500 mg/24 h❍ 2 de 3 determinaciones en 3 meses❍ Dieta proteínas < 0,8 g/kg/día❍ Control metabólico, igual❍ Control PA < 120/75 mmHg si prot ≥ 1 g/día❍ Control por nefrólogo. Unidades

Endocrino-Nefrológicas

DM-2❍ Medidas generales higiénico-

dietéticas ❍ Control glucémico❍ Control de PA❍ Control lipídico (col-HDL, LDL, trigl.) -

riesgo CV❍ Despistaje de otras nefropatías

no diabéticas



F M C

TABLA 8. Prevención de incidencia de diabetes tipo 2 según diferentes estudios

* Placebo p = 0,001p = 0,039

IECA o ARA II CA CAPPP HOPE LIFE INSIGHT INVEST (n = 10.985) (n = 9.297) (n = 9.193) (n = 6.321) (n = 22.576)

Seguimientomedio (años) 6,1 5 4,8 4,5 2,7Nuevos casos(tto. convencional)* 380 (7%) 155 (5,4%)* 319 (8%) 176 (5,6%) 176 (7,7%)Nuevos casos(IECA, ARA, o CA) 337 (6%) 102 (3,6%) 241 (6%) 136 (4,3%) 136 (6,6%)RRR para IECA,ARA o CA 14% 34% 25% 23% 24%

Modificada de Verdecchia P. Reunión SEH-LEHLA, Barcelona (marzo, 2005).

disminuye la microalbuminuria. La velocidad de des-censo del FG puede ser enlentecida en un 50 o en un 60%, pero no detenida.

En las fases avanzadas de la ND, más del 50% de pacientes con DM-1 desarrollan HTA, habiéndose descrito una correlación positiva entre la HTA sistólica y la velocidad de deterioro de la función renal. Pero también la HTA diastólica es un factor de progresión de la nefropatía, hecho mejor constatado en la DM-2. Schrier et al.(20) han demostrado en el estudio ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial) que el descenso de la PA diastólica puede frenar la evo-lución de la ND en diabéticos tipo 2.

En la DM-2, la HTA puede preceder al diagnóstico de la ND e incluso al de la propia DM. No es infre-cuente detectar la diabetes al estudiar la HTA en el paciente añoso. Por ello cabe decir que prácticamente el 100% de los pacientes diabéticos tipo 2 presenta HTA.

Los estudios más recientes (HOT (21), UKPDS (22), HOPE y MICROHOPE (23) y otros) insisten en que el control de la HTA es fundamental para frenar la pro-gresión de la ND.

El estudio HOT (21), que incluye a 1.500 pacientes diabéticos, muestra cómo se reduce la incidencia de

eventos cardiovasculares y la mortalidad cuando se op-timiza la reducción de la PA sistólica y diastólica.

El UKPDS (22) ha demostrado que en la DM-2 el estricto control de la PA disminuye el riesgo de com-plicaciones micro- y macrovasculares, así como el de muerte.

Por ello, todos los estudios coinciden en la importan-cia de controlar las cifras de presión arterial en el dia-bético, por debajo de 130/85 mmHg. La PA ideal debe situarse por debajo de 120/75 mmHg cuando existe proteinuria > 1 g/día.

Guías más recientes y manejo de la HTA en la DM-2 con ND asociada El Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7)(24) insiste en la necesidad de asociar dos o más fármacos para lograr un adecua-do control de la PA en el paciente diabético, inferior a 130/80 mmHg, y cómo IECA y ARA II son fármacos indicados para logarlo.

Las guías europeas (European Society of Hyper-tension, European Society of Cardiology) subrayan (position statement 13) la necesidad de control de la PA asociando fármacos para obtener PA por debajo de



130/80 mmHg, estando especialmente indicados los IECA en la DM-1 y los ARA II en la DM-2(25).

El Documento español de Consenso 2002 sobre Prevención y Tratamiento de la ND (14) insiste en lograr un descenso inferior a 130/80 mmHg y una reducción en la excreción urinaria de albúmina (EUA) del 50%. Debe prestarse atención a la HTA sistólica aislada, fre-cuente en el diabético tipo 2. En estos pacientes el ob-jetivo es reducir la PA sistólica a menos de 160 mmHg cuando la PA sistólica inicial es superior a 180 mmHg y disminuir la PA sistólica en 20 mmHg cuando la PA sistólica de partida está entre 160-179 mmHg.

Prevención primaria de la DM con el tratamiento antihipertensivoUn aspecto importantísimo hoy día es que, dado el in-cremento enorme de la DM, contribuyamos a no in-ducir la aparición de DM de novo con los tratamientos antihipertensivos que administramos al paciente hi-pertenso. La Tabla 8 resume datos de estudios recien-tes con la incidencia de DM de novo según los diversos tratamientos antihipertensivos.

Progresión de microalbuminuria a proteinuria (nefropatía establecida)Los estudios IDNT (con irbesartán)(18) y RENAAL (con losartán)(19), realizados en DM-2 con nefropatía establecida, demuestran que irbesartán y losartán son nefroprotectores en DM-2 con nefropatía establecida y que ambos fármacos son bien tolerados. Hay que desta-car en ambos estudios que el máximo efecto nefropro-tector se obtuvo con la dosis máxima de ARA II (300 mg/día con irbesartán; 100 mg/día con losartán).

Ello viene a remarcar la importancia de un estricto control de la PA, muy difícil de obtener en este tipo de pacientes y que obliga a asociar varios fármacos para intentar el control de su PA.

Las pautas de tratamiento antiproteinúrico y anti-hipertensivo actualizadas: ¿IECA, ARA II o ambos?Las evidencias proporcionadas por los tres estudios con ARA II probablemente indican que en la actualidad, como señala la ADA(26), la primera indicación de trata-miento de la DM-2 con proteinuria debe ser un ARA II.

Estudios recientes indican que el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) pue-de ser más eficaz que el bloqueo simple, como señalan los estudios de Jacobsen en DM-1(27) y Mogensen (es-tudio CALM)(28). Los datos del estudio ONTARGET, próximos a publicarse, proporcionarán seguramente nuevas evidencia en este sentido.

❍ Dislipemia. Obesidad. Riesgo vascularLa obesidad se asocia con frecuencia con ambos tipos de DM, pero especialmente con la DM-2. La dislipemia que acompaña a la DM-2 suele mostrar un patrón en el que predominan las lipoproteínas ricas en triglicéridos(29).

Las lipoproteínas en la DM son más aterogénicas, fenómeno sin duda en relación con las complicacio-nes cardiovasculares de la diabetes. El estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) ha mostrado que el riesgo cardiovascular aumenta de 2 a 4 veces en el diabético respecto al no diabético y esos mismos hechos han sido corroborados en la literatura por nu-merosos autores.

No está suficientemente aclarado que la dislipemia induzca el desarrollo de ND en la clínica, aunque sí ha sido demostrado en la experimentación animal.

Sin embargo, algunos estudios, como los de Da-nesh(30), muestran que la inhibición de proteínas impli-cadas en la geranilización y fosforilización pueden ser frenadas bajo tratamiento con estatinas (concretamen-te, con sinvastatina). Se cree que estos efectos pleiotró-picos de las estatinas, no directamente ligados al des-censo del colesterol y de las lipoproteínas aterogénicas, pueden inducir nefroprotección.

DM, atero-arterioesclerosis y riesgo vascularEn la Figura 5 se muestran los factores que contribu-yen a incrementar el riesgo cardiovascular en el pacien-te diabético y, muy especialmente, en el de tipo 2.

Como es bien conocido, tanto la morbilidad como la mortalidad vascular están incrementadas en la pobla-ción diabética con respecto a la población no diabética. Las enfermedad vascular constituye la primera causa de mortalidad en estos pacientes.

Las Tablas 9 y 10 muestran los criterios de prevención cardiovascular del Documento de Consenso 2002.



F M C

TABLA 9. Criterios de derivación a la asistencia especializada

❍ Aumento o persistencia de la microalbuminuria en DM-1 o DM-2, a pesar de la instauración del tratamiento adecuado

❍ Aparición de insuficiencia renal: Cr sérica ≥ 1,4 mg/dL en varones y 1,3 mg/dL en mujeres.❍ Presencia de proteinuria en DM-1 o DM-2❍ HTA no controlada > 130/80, a pesar de tratamiento

Documento de Consenso 2002. Nefrología 2002.

FIGURA 6. Intervención multifactorial en DM y ND

Los fármacos anti-SRA son imprescindibles para frenar la progresión de la enfermedad renal (máxima inhibición de la SRA posible).

PREVENCIÓN multifactorial + de factores de riesgo + de progresión y CV

Antiagregación plaquetar Glucosa/resistencia a la insulina

Tabaco Hipo KHiper PDieta

AnemiaDislipemia

Control PAHomocisteína

FIGURA 5. La DM-2 y los factores de riesgo vascular

HipertensiónInflamación

❍ Fibrinógeno❍ CRP❍ PAI-1

Alteracionesfibrinólisis/coagulación

❍ Fibrinógeno❍ PAI-1❍ t-PA

AGE❍ AGE proteínas❍ AGE autoAb/IC

Activación monocitos

DM-2Resistencia a

insulinaHiperinsulinemiaHipergliceridemia

Dislipemia❍ D-LDL❍ TGRL❍ ▼-HDL

Disfunción endotelial❍ Moléculas de

adhesión solubles❍ PAI-1

Estrés oxidativo❍ F2-isoprostanos❍ EO6 epitopos❍ Ox-LDL autoAb/IC



TABLA 10. Medidas de protección renal y cardiovascular en la nefropatía diabética

Objetivos❍ Control estricto de la presión arterial (< 130/80 mmHg)

La mayoría de los pacientes necesitarán 2 o más fármacos antihipertensivos Con proteinuria > 1 g/24 h, intentar lograr nivel < 125/75 mmHg (el descenso debe ser paulatino, sobre todo en ancianos, y debe descartarse hipotensión ortostática)

❍ Reducir la proteinuria (< 1 g/24 horas)❍ Control de la glucemia (HbA1c ≤ 7%)

Con insuficiencia renal, insulina. Con filtrado glomerular > 30 mL/min (reatinina > 2mg/dL) pueden usarse gliquidona (otras sulfonilureas pueden acumularse y las biguanidas están contra-indicadas), tiazolidinendionas (troglitazona, pioglitazona), repaglinida, nateglinida y acarbosa

❍ Cese del hábito tabáquico❍ Control de la dislipemia (colesterol LDL < 100 mg/dL; colesterol HDL > 45mg/dL en varones y

> 55 mg/dL en mujeres; triglicéridos < 150 mg/dL)❍ Antiagregación plaquetaria

Dosis bajas de AAS como prevención cardiovascular primaria y secundaria

Terapéutica❍ Medidas no farmacológicas

Dieta adecuada para el control metabólico y restricción de sal (< 6 g/día) Control del exceso de peso Restricción de proteínas en casos de insuficiencia renal Ejercicio físico (al menos pasear 60 minutos, 4 o 5 días por semana)

❍ Fármacos antihipertensivos– Primer escalón:

IECA (de preferencia en DM-1) o ARA II (de preferencia en DM-2) Uso alternativo en caso de intolerancia Controlar creatinina y potasio séricos 1 o 2 semanas después de su instauración

– Segundo escalón: Diuréticos tiazídicos (12,5-25 mg/24 h) En insuficiencia renal moderada-avanzada, diurético de asa

– Tercer escalón: Antagonistas del calcio o betabloqueantes o alfabloqueantes Los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos se considerarán de primera elección en caso de contraindicación de IECA y ARA II (verapamil y diltiazem presentan mayor capacidad antiproteinúrica que las dihidropiridinas) Los betabloqueantes estarán especialmente indicados en cardiopatía isquémica

– Cuarto escalón: Antagonistas del calcio o alfabloqueantes o betabloqueantes si no se han usado antes Otras alternativas: agentes de acción central (moxonidina)

AAS: ácido acetilsalicílico; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: antagonista de los receptores de la angiotensina II.

Documento de Consenso sobre Prevención y Tratamiento de la ND 2002, Nefrología.



F M C

❍ La anemia Es más precoz en el diabético con IRC que en el no diabético y debe ser tratada tempranamente, dado que puede mejorar la situación de ángor hemodinámico, así como frenar la progresión de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), de la nefropatía y de la retinopatía y a mejorar la calidad de vida del diabético(31). Los agentes eritropoyéticos externos han cambiado profundamente

la problemática en estas situaciones y pueden ayudar desde fases precoces a aminorar los efectos deletéreos de la anemia sobre la HVI y factores de riesgo vascular.

❍ La malnutrición Merece especial atención y prevención, por su frecuente asociación con la insuficiencia renal. Es obvio que nos referimos a fases ya avanzadas de insuficiencia renal.

TABLA 11. Beneficios de la intervención multifactorial en pacientes con DM-2 y normoalbuminuria


Gaede et al. NEJM 2003; 348: 383-93.

DM 2 + mAlb (n = 160)

0,0 2,00,5 1,0 1,5 2,5

Mejor, terapia intensiva

Mejor, terapia convencional

OBJETIVOS DE TRATAMIENTO PARA EL GRUPO DE TERAPIA CONVENCIONAL Y EL GRUPO DE TERAPIA INTENSIVA

Variable Terapia convencional Terapia intensiva 1993- 2000- 1993- 2000- 1999 2001 1999 2001

Presión arterial sistólica (mmHg) < 160 < 135 < 140 < 130Presión arterial diastólica (mmHg) < 95 < 85 < 85 < 80Hemoglobinaglicosilada (%) < 7,5 < 6,5 <6,5 < 6,5Colesterol sérico total en ayunas (g/dL) < 250 < 190 < 190 < 175Triglicéridos séricos en ayunas (g/dL) < 195 < 180 < 150 < 150Tratamiento con inhibidores de la ECA independientemente de la presión arterial No Sí Sí Sí

Terapia con aspirina:Para pacientes con isquemia conocida Sí Sí Sí SíPara pacientes con enfermedad vascular periférica No No Sí SíPara pacientes sin enfermedad coronaria cardiacao enfermedad vascular periférica No No No Sí

Variable Riesgo relativo (IC 95%) Valor de pNefropatía 0,39 (0,17-0,87) 0,003Retinopatía 0,42 (0,21-0,86) 0,02Neuropatía autonómica 0,37 (0,18-0,79) 0,002Neuropatía periférica 1,09 (0,5-42,22) 0,66

116


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Referencias bibliográficas

ResumenLa prevención y abordaje multidisciplinar de la nefro-patía diabética implica:❍ Régimen de vida, alimentación y ejercicio adecuados.❍ Eliminación del hábito tabáquico.❍ Control metabólico hidrocarbonado riguroso.❍ Control eficaz y suficiente de la PA (IECA, ARA II,

otros antihipertensivos).❍ Tratamiento precoz y eficaz de la dislipemia.❍ Correción precoz de la anemia.❍ Concienciación de los profesionales y del propio pa-

ciente de la educación integral, que supone la aplica-ción precoz de todas las pautas conocidas de profi-laxis y tratamiento de la ND.

A modo de resumen, la Figura 6 presenta en forma de diagrama la necesidad de intervención multifactorial sobre los factores implicados en la progresión de la ne-fropatía diabética y el daño vascular.

En la Tabla 9 se muestran específicamente los crite-rios de derivación a la asistencia especializada del pa-ciente diabético de difícil control.

Los estudios de Gaede et al.(32) muestran que la pre-vención y el abordaje multidisciplinar de la ND son imprescindibles para un adecuado manejo del paciente diabético. Y una buena coordinación entre los diversos profesionales que atienden a estos pacientes es la base para lograr la adecuada detección y prevención de la ND (Tabla 11).



F M C

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F M C

Fernando de Álvaro MorenoServicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Correspondencia:Fernando de Álvaro Moreno

Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid.

e-mail: [email protected]

Hipertensión vasculorrenal

La hipertensión vasculorrenal constituye la causa más frecuente de hipertensión arterial secundaria (HTA), y su incidencia depende de la situación clínica. Probablemente se da en menos del 1% de los pacientes con HTA leve, pero puede ser la causa del 10-45% en pacientes con HTA grave o maligna. En esta revisión, el autor insiste en la necesidad de confirmar fehacientemente el diagnóstico de causalidad entre presencia de estenosis de la arteria renal (EAR) y HTA o insuficiencia renal, con el fin de evitar la intervención sobre lesiones arteriales asintomáticas, en las cuales la reparación de la estenosis es innecesaria y no carente de ries-gos para el riñón y la vida del paciente. Aunque existen numerosos protocolos de actuación, la aproximación diagnóstica debe ser flexible e individualizada. Asimismo, se examinan los principales motivos de preocu-pación en torno al tratamiento de las estenosis de las arterias renales, teniendo en cuenta que la mayor área de inseguridad en el tratamiento de la HTA-VR se encuentra en la valoración de las situaciones en las que la revascularización percutánea presenta ventajas respecto a un tratamiento médico óptimo, o viceversa.

❍ Palabras clave: estenosis de las arterias renales, hipertensión vasculorrenal, diagnóstico, revascularización.

Renovascular hypertension. Renovascular hypertension is the most frequent cause of secondary high arterial blood pressure (HBP); its incidence varies according to the patient’s clinical condition and, although it probably occurs in less than 1% of the patients with mild HBP, it might well be the cause in 10-45% of the cases in patients with severe or malignant HBP. In the present review, the author stresses the need to ascertain as closely as possible the causality diagnosis between the presence of renal artery stenosis (RAS) and HBP or that of renal failure so as to avoid intervention on asymptomatic arterial lesions in which repair of the stenosis is unnecessary and might entail risk both for the involved kidney and for the patient’s life. Even though there are a number of intervention protocols, the diagnostic approach must at all times be flexible and individualised. Likewise, the major current points of contention regarding the management of atherosclerotic renal artery disease are discussed, bearing in mind that the main area of uncertainty in the management of renovascular hypertension is that of the assessment of situations in which percutaneous revascularisation may be superior to optimal pharmacologic treatment and vice versa.

❍ Key words: renal artery stenosis, renovascular hypertension, diagnosis, revascularization.

ACTUALIZACIÓN120


Ésta supone el 10% de los casos diagnosticados de HTA-VR, y en la angiografía muestra una apariencia característica, con un aspecto arrosariado que afecta a los dos tercios distales de las arterias renales principa-les. Aparece con mayor frecuencia en mujeres jóvenes, aunque muchos casos no se diagnostican hasta después de los 40 años.

En general, más del 90% de los casos de HTA-VR se debe a una estenosis de arteria renal causada por placas de arterioesclerosis que afecta al ostium o a la arteria renal proximal y que se extiende habitualmente por la aorta perirrenal(6). En un estudio poblacional de una cohorte de ancianos, se ha descrito una prevalen-cia de EAR del 6,8%. La mayor parte de estos casos de estenosis no producen HTA-VA o no son diagnos-ticadas. En un porcentaje elevado de estos pacientes la presencia de EAR se asocia con afectación coronaria y enfermedad arterial de las extremidades inferiores. La mayoría de los pacientes son hombres con historia de fumador, el 50% tienen dislipemia y el 20% padecen diabetes(7).

La estenosis de arteria renal es una causa importante de hipertensión e insuficiencia renal potencialmente reversible.

Se ha descrito que, de entre los 60 millones de pa-cientes americanos con hipertensión, el 1%-5% tienen estenosis de la arteria renal(8). La HTA-VR conduce a hipertensión maligna en el 10-45% de los pacientes y representa el 10-20% de los casos de enfermedad renal terminal(9).

ClínicaLa estenosis de la arteria renal se manifiesta princi-palmente de dos formas: la hipertensión vasculorrenal (HTA-VR), producida como consecuencia de la acti-vación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y la nefropatía isquémica, que se desarrolla por la reduc-ción del filtrado glomerular y la pérdida de masa renal secundaria a la isquemia renal inducida por la estenosis de la arteria renal.

Los signos clínicos que sugieren presencia de EAR son: ❍ Aparición brusca de hipertensión en personas mayo-

res de 50 años de edad.

F M C 121F. de Álvaro

E l papel de la estenosis de la arteria renal como causa de hipertensión (HTA) quedó incues-tionablemente demostrada a nivel experimental

por Goldblatt et al. en 1934. Se desconoce la prevalen-cia precisa de la hipertensión vasculorrenal (HTA-VR), que varía notablemente en función de la población estudiada. La HTA-VR es la causa más frecuente de hipertensión secundaria. Su incidencia depende de la situación clínica. Probablemente ocurre en menos del 1% de los pacientes con HTA leve(1), pero puede ser la causa del 10-45% en los pacientes con HTA grave o maligna(2).

En pacientes sometidos a estudios angiográficos por cardiopatía isquémica o por arteriopatía obstructiva vascular periférica se ha encontrado estenosis de las ar-terias renales en un porcentaje de casos que va desde el 14% hasta el 42% (4-13% bilateral)(3,4).

La HTA-VR constituye una compleja alteración que responde a varias causas y presenta diversas manifesta-ciones. Las causas más comunes son la displasia fibro-muscular y la arterioesclerosis. Aunque en este apar-tado ambas enfermedades se analicen conjuntamente por su capacidad de producir HTA secundaria, se trata obviamente de dos trastornos distintos cuyo tratamien-to y estrategias de diagnóstico difieren de forma sus-tancial.

Debe establecerse una clara diferenciación entre tres expresiones relacionadas en parte pero empleadas para procesos muy diferentes: ❍ La estenosis de la arteria renal (EAR) se refiere a la

presencia anatómica de una lesión obstructiva en la arteria renal.

❍ La hipertensión arterial vasculorrenal (HTA-VR) de-signa la presencia de hipertensión (dependiente de renina) que sobreviene como resultado fisiológico de la EAR.

❍ La nefropatía isquémica (NI) alude a la pérdida pro-gresiva de función renal debido, al menos en parte, a la isquemia renal inducida por alteraciones vascu-lares renales.En niños, la coartación de la aorta es una de las cau-

sas más comunes de hipertensión, mientras que la HTA-VR se origina por displasia fibromuscular, fre-cuentemente bilateral(5).


F M C

❍ HTA de difícil control con más de 3 medicamentos hipotensores❍ Empeoramiento brusco de la función renal, especialmente tras IECA/ARA II❍ Edema pulmonar de causa no bien establecida❍ HTA de aparición brusca o deficiente control en pacientes previamente bien controlados❍ Soplos abdominales❍ Retinopatía hipertensiva grave❍ Asimetría renal en pruebas de imagen❍ Hipopotasemia de causa no justificada en paciente hipertenso

Hipertensión vasculorrenal

plemente, son tratados. Sólo los pacientes que no res-ponden al tratamiento médico constituyen objeto de investigación formal para el diagnóstico de estenosis de la arteria renal y para una eventual revasculariza-ción(10).

La demostración de una EAR en un paciente con hi-pertensión o con alteración de la función renal no im-plica necesariamente evidencia de HTA-VR o NI. In-cidentalmente, puede hallarse una EAR clínicamente no significativa (asintomática) en pacientes con hiper-tensión arterial o con insuficiencia renal de otras etio-logías. Pueden también encontrarse EAR en pacientes con presión arterial normal; es, pues, importante ase-gurar lo más posible el diagnóstico de causalidad entre la presencia de EAR y la HTA o la insuficiencia re-nal, para evitar la intervención sobre lesiones arteriales asintomáticas –en las que la reparación de la estenosis es innecesaria y no carente de riesgo para el riñón y la vida del paciente–. Aunque existen numerosos proto-colos de actuación, la aproximación diagnóstica debe ser flexible e individualizada.

Pruebas de estudio y diagnóstico de la HTA-VR

❍ Pruebas diagnósticas de imagenEn situaciones de sospecha clínica fundada deben uti-lizarse las pruebas diagnósticas de imagen para esta-blecer el diagnóstico de estenosis de arteria renal. El patrón oro para tal diagnóstico se basa en la arterio-grafía renal selectiva, una técnica invasiva y, como tal,

122

❍ Incremento marcado de la presión arterial en pacien-tes previamente bien controlados.

❍ Presencia de hipertensión maligna o hipertensión no controlada con más de 3 medicamentos hipotensores en dosis adecuadas. La presencia de un soplo abdominal, insuficiencia

cardiaca congestiva de causa no bien explicada, la en-fermedad arterioesclerótica de otras localizaciones y la manifestación de una hipopotasemia pueden ser indi-cio de HTA-VR (Tabla 1).

El empeoramiento brusco de la función renal tras la instauración de tratamiento hipotensor, principalmen-te con inhibidores de la enzima convertidora de la an-giotensina (IECA) o bloqueantes de los receptores de la angiotensina (ARA II), puede revelar una NI. Un tamaño llamativamente reducido de los riñones obser-vado en las exploraciones de imagen puede ser signo de isquemia renal.

Antes de que estuvieran disponibles los tratamientos con IECA y ARA II, menos del 50% de los pacientes con HTA-VR alcanzaban un aceptable control de la presión arterial. En esos tiempos, la búsqueda de una EAR tratable se ponía en marcha ante la evidencia de una HTA grave no controlable con la medicación hipo-tensora(10). Después de la introducción del tratamiento con IECA, el 82-96% de los pacientes con HTA-VR alcanzan un aceptable control de presión arterial(11). Como consecuencia del tratamiento precoz con agen-tes bloqueadores del sistema renina-angiotensina en pacientes con lesiones iniciales de la arteria renal, pro-bablemente nunca son diagnosticados sino que, sim-

TABLA 1. Posibles indicadores de hipertensión secundaria de origen vasculorrenal (HTA-VR)



sujeta a complicaciones derivadas de la técnica de pun-ción arterial, del paso de un catéter por arterias habi-tualmente con arterioesclerosis avanzada y del uso de agentes yodados, potencialmente tóxicos. Todas estas complicaciones son, sin embargo, inevitables en el caso de precisar revascularización por angioplastia, por lo que esta técnica será imprescindible como parte final del estudio y como tratamiento.

Existen, no obstante, varias pruebas menos invasivas y muy útiles para el diagnóstico. El mayor problema de éstas está relacionado con su sensibilidad y especifici-dad, ya que podría no detectar una estenosis potencial-mente corregible.

En la Tabla 2 se enumeran las pruebas de imagen más importantes junto con el grado de sensibilidad y especificidad de cada una.

Gammagrafía renal con test de captoprilEsta prueba de imagen tiene la peculiaridad de propor-cionar datos sobre la funcionalidad de la lesión arterial y es la prueba más utilizada con este fin en el diagnós-tico de HTA-VR.

En riñones normales se verifica una rápida captación del trazador radiactivo; en un riñón isquémico, tras la administración de captopril se produce un descenso en la captación y excreción del radionucleótido, y el resul-tado se mide por comparación con el riñón no afecta-do. Además de la ayuda diagnóstica de la estenosis de la arteria renal, proporciona datos sobre la funcionalidad de la lesión y posibilidad de una respuesta favorable tras la revascularización. En la práctica, la interpretación de muchos estudios es difícil.

Ecografía renal y DopplerLas arterias renales son identificadas utilizando los ul-trasonidos en modo B, y las medidas Doppler se toman a lo largo de la arteria renal. La presencia de una EAR se identifica por un incremento en la velocidad de la sangre a través de una luz arterial estrechada. Uno de los criterios diagnósticos más aceptados es la relación del pico de velocidad sistólica de la arteria renal con el pico de velocidad sistólica de la aorta adyacente mayor de 3,5. La presencia de una lesión proximal es inferida por la presencia de ondas tardus o parvus en los vasos distales, una medida indirecta con excelente valor pre-dictivo.

Esta técnica posee como ventajas la facilidad de ma-nejo y su gran disponibilidad en la mayoría de los cen-tros hos pitalarios. Puede emplearse para detectar re este-nosis en pacientes sometidos a una angioplastia previa.

En cambio, entre sus inconvenientes se hallan el con-sumo elevado de tiempo en cada exploración, debido a la minuciosidad que exige, y su dificultad de ejecución: de hecho, la experiencia y sagacidad del operador con-dicionan en gran medida la sensibilidad y especificidad de la prueba. Pocos estudios han descrito el valor de la ultrasonografía en la predicción de EAR clínicamente significativa, pero se ha llegado a describir una sensi-bilidad y especificidad del 98% (comparable a la de la angiorresonancia o a la de la TAC helicoidal), en algu-nos casos.

Angiorresonancia magnética con gadolinioEn los centros donde está disponible, esta técnica es la más utilizada actualmente para la detección de

TABLA 2. Pruebas de imagen para el diagnóstico de la estenosis de arteria renal

Tipo de prueba Sensibilidad (%) Especificidad (%)

Gammagrafía con test de captopril 78-90% 88-95%Eco-Doppler renal 92-98% 97%Angiorresonancia con gadolinio 83-100% 92-97%TAC helicoidal 87-100% 82-100%Arteriografía renal 98% 100%


F M C Hipertensión vasculorrenal

estenosis arterial debido a su elevada sensibilidad y es-pecificidad. Tiene múltiples ventajas, como la escasa nefrotoxicidad del gadolinio y que no es necesaria una punción arterial; y, también, algunas contraindicacio-nes, especialmente en pacientes con prótesis o clips vas-culares metálicos o que padecen claustrofobia.

Esta técnica tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad del 96%(12). En la detección de estenosis de pequeñas arterias accesorias es menos efectiva.

TAC helicoidal con contraste intravenosoEs otro test no invasivo, ya que no precisa punción ar-terial, y con una elevada resolución para la detección de estenosis de arteria renal. Tiene una sensibilidad simi-lar a la de la angiorresonancia con gadolinio. La elevada cantidad de contraste yodado limita su uso en pacientes con un deterioro significativo de la función renal. Otra dificultad importante son las calcificaciones arteriales, que impiden la visualización de la luz, y hacen precisas técnicas de supresión del calcio. La sensibilidad para detección de estenosis de arteria renal es del 98%, y la especificidad, del 94%. La sensibilidad y especificidad para estenosis de las arterias renales principales es de 100% y 97%, respectivamente(13).

La reconstrucción de las imágenes por el software utilizado en la angiorresonancia y el TAC helicoidal permite la rotación en todos los planos de las imágenes para evaluar mejor una posible estenosis.

Angiografía intraarterial con sustracción digital: el patrón oroLas ventajas de esta técnica, considerada el patrón oro en el estudio de las EAR e HTA-VR, radican en su excelente resolución, su capacidad para medir los gra-dientes de presión a través de la lesión y la posibilidad de practicar intervenciones percutáneas en la misma sesión (angioplastia y colocación de stents) (Figura 1).

Sin embargo, se trata también de una técnica invasiva no exenta de complicaciones, como pseudoaneurisma, hematoma en la zona de punción arterial, nefropatía inducida por contraste, disección arterial o aórtica y embolismo de colesterol.

Las pruebas de imagen anteriormente citadas de-tectan con bastante precisión la presencia anatómica

de una EAR, pero no el significado funcional de una lesión; es decir, no diferencian una estenosis inciden-tal de una estenosis que produce una HTA-VR o NI reversible con la resolución de la estenosis. Únicamente la medición de los gradientes de presión durante la an-giografía selectiva proporciona un índice de sospecha de la funcionalidad de la lesión.

❍ Pruebas funcionales para valoración funcional de una lesión

Existen pruebas funcionales que proporcionan datos relevantes acerca de la determinación de la funciona-lidad de una lesión; las más utilizadas son: la medi-ción de los gradientes de presión antes y después de la lesión arterial durante la arteriografía, la medida de la actividad de renina plasmática, el test de renina plas-mática con captopril, la determinación de renina en las venas renales y el estudio isotópico renal potenciado por IECA.

Es difícil establecer comparaciones sobre la eficacia de estas pruebas en la detección de la funcionalidad de una estenosis, ya que la sensibilidad que pueden alcan-zar depende en gran medida del médico que la realiza y, por tanto, puede no ser extrapolable a otros centros con otros equipos y diferente nivel de experiencia.

FIGURA 1

124



La medida de la renina tras reposo en posición sen-tado corregida por la excreción urinaria de sodio ha caído en desuso por su falta de especificidad, ya que muchos pacientes con hipertensión esencial registran niveles elevados de renina. Niveles muy elevados pue-den servir de ayuda. El test de captopril con una toma antes y otra después de la administración proporciona un incremento en la precisión. La prueba debe ser rea-lizada después de haber retirado durante varios días el tratamiento con diuréticos y betabloqueantes. Un test positivo requiere la estimulación de la actividad de re-nina plasmática de al menos 10 ng/mL/h o un incre-mento del 150% desde el valor de renina basal.

La toma de reninas en ambas venas renales, para de-tectar secreción de renina unilateral e inhibición de la producción en el otro lado, es invasivo y, frecuentemen-te, difícil de realizar. Puede proporcionar información valiosa en situaciones muy concretas.

Todas estas técnicas de funcionalidad han caído en desuso, en gran medida por la posibilidad de practi-car angioplastia intraarterial con relativamente pocas complicaciones y por la pobre predicción sobre la fun-cionalidad de la lesión de muchas de estas pruebas.

Tratamiento de la HTA-VRLos objetivos del tratamiento incluyen: ❍ controlar la presión arterial❍ preservar la función renal❍ evitar complicaciones y efectos adversos

Respecto al tratamiento de la enfermedad renal arte-rioesclerótica de las arterias renales, quedan sin resolver tres importantes cuestiones:Primera La verdadera incidencia de estenosis de las ar-terias renales hemodinámicamente o fisiológicamente significativa. Segunda La determinación rigurosa de pacientes sus-ceptibles de beneficiarse de una revascularización en comparación con tratamiento médico. Tercera El protocolo óptimo de diagnóstico y de tra-tamiento(14).

En la Figura 2 se sugiere una actuación diagnóstica y de tratamiento ante la sospecha de una HTA-VR.

Una vez establecido el diagnóstico de EAR por técni-cas de imagen, se dispone de tres opciones terapéuticas:

1. tratamiento médico2. angioplastia percutánea con o sin colocación de stent3. revascularización por cirugía

En general, se consideran indicaciones de revascula-rización la presencia de estenosis funcionalmente sig-nificativas, es decir, o bien estenosis superiores al 50% más la presencia de gradiente de presión translesional superior a 15 mmHg, o bien una estenosis superior al 75%.

Aunque el procedimiento ideal de revascularización no está bien definido, en la práctica la angioplastia transluminal percutánea ha suplantado claramente a la cirugía(15), que ha quedado relegada a indicaciones muy concretas en las que la revascularización me-diante angioplastia es imposible o muy arriesgada. En general, la angioplastia percutánea supone un proce-dimiento menos invasivo, y garantiza un importan-te índice de éxito en el control de la hipertensión, un elevado rendimiento coste/efectividad y una baja tasa de complicaciones(16). La tasa de éxito de la revascula-rización es muy alta, con un excelente mantenimiento de la patencia arterial, del orden del 85%-98%(17). El papel de la cirugía ha disminuido muy significativa-mente debido a los avances de las intervenciones per-cutáneas.

El resultado de la revascularización con angioplas-tia percutánea varía en función de la localización de la lesión. En general, las estenosis con mayores posibili-dades de éxito son aquellas que producen una oclusión parcial en la arteria renal principal. Las oclusiones muy acusadas (superiores al 90%) y las lesiones que afectan al ostium de la arteria que también afectan a la aorta no responden bien sólo con angioplastia. En estos casos, la angioplastia con la colocación de stents es el tratamien-to de elección.

Los resultados de la angioplastia en la displasia fibro-muscular son excelentes, por lo que esta técnica consti-tuye el tratamiento de elección(18).

Las complicaciones relacionadas con la angioplastia no suelen ser significativas; las más comunes consisten en hematomas en la zona de punción y en la disección de la arteria renal; también pueden surgir complica-ciones más graves, como trombosis o perforación –que requiriría cirugía– de la arteria renal, fracaso renal por


F M C Hipertensión vasculorrenal

enfermedad ateroembólica o relacionado con los con-trastes yodados.

El peligro del desarrollo de una nefropatía por con-traste yodado puede ser minimizada con la utilización de contrastes isotónicos no iónicos que han demos-trado una menor nefrotoxicidad. La utilización de N-acetilcisteína puede servir de ayuda para prevenir esta complicación.

❍ ¿Tratamiento médico o revascularización?La mayor área de inseguridad en el tratamiento de la HTA-VR se halla en la valoración de las situaciones en que la revascularización percutánea presenta ventajas respecto a un tratamiento médico óptimo, o viceversa.

La imposibilidad de controlar la presión arterial con tratamiento médico, el empeoramiento brusco

de la función renal (NI) y la presencia de episodios de edema pulmonar no justif icados por patología cardiaca son factores que aconsejan la revasculari-zación.

Sin embargo, la mayoría de los estudios revelan que la revascularización de la arteria renal, aunque mejo-ra el control de la hipertensión en la mayoría de los pacientes, raramente la cura. En un 30%-40% de los casos no se demuestra un beneficio claro(19). Existen, además, criterios de la situación clínica del paciente y de las condiciones creadas por la localización, grado de extensión y gravedad de la lesión (que dificultan la realización de una correcta revascularización y que aumentan el riesgo de complicaciones [disección de la arteria, trombosis y ateroembolismo]) que deben ser tenidos en cuenta.

FIGURA 2. Actitud diagnóstica ante sospecha de EAR según posible causa etiológica

ArterioesclerosisDisplasia fibromuscular

Grado de sospecha elevado

Grado de sospecha moderado

Grado de sospecha moderado

Grado de sospecha elevado

Pruebas de imagen Doppler dúplex, TAC helicoidal, angiorresonancia

Si EAR > 50%, valorar gammagrafía renal con test de captopril como ayuda de funcionalidad

Arteriografía convencional con contraste (¿angioplastia?)

Arteriografía convencional con contraste (¿angioplastia?)

126


El estudio prospectivo holandés DRASTIC comparó de forma aleatoria el tratamiento médico con la revas-cularización por angioplastia en 106 pacientes con es-tenosis de la arteria renal. Este estudio no demostró un claro beneficio de la angioplastia sobre el tratamiento médico en el grado de control de la presión arterial, aunque los pacientes con angioplastia requerían menos medicación hipotensora(20). Adolecía de algunas limi-taciones técnicas, ya que no se colocaron stents –que han demostrado una reducción significativa en la posi-bilidad de reestenosis–(21); sin embargo, el 16% de los pacientes tratados médicamente presentaron oclusión de la arteria renal comparado con el 0% en los pacien-tes sometidos a angioplastia. Además, en el 44% de los pacientes asignados a tratamiento médico no se ob-tuvo una buena respuesta terapéutica a los 3 meses y hubieron de ser tratados con angioplastia. El control de la presión arterial fue superior en las angioplastias, aunque por el pequeño tamaño de la muestra la com-paración no fue significativa(14).

Son varios los estudios que cuestionan las ventajas del tratamiento médico a largo plazo. El tratamiento con IECA o ARA II demuestra que son capaces de per-mitir el control de la hipertensión y de proteger el riñón contralateral en las estenosis unilaterales, pero pueden agravar la isquemia y producir pérdida de masa renal, atrofia tubular, fibrosis intersticial y glomerulosclerosis en el riñón de la estenosis, o en ambos riñones en el caso de estenosis bilateral(22,23).

Una revisión reciente(24) publicada por la Biblioteca Cochrane sobre las ventajas del tratamiento médico so-bre el de revascularización para las estenosis significa-tivas de la arteria renal no toma explícitamente partido por ninguno de los dos tratamientos:

“Los datos disponibles son insuficientes para llegar a la

conclusión de que la angioplastia con balón es superior al

tratamiento farmacológico para reducir la presión arterial en

pacientes con estenosis de la arteria renal y presión arterial

farmacológicamente controlada. Cuando la hipertensión es

refractaria al tratamiento farmacológico, hay pruebas débi-

les de que la angioplastia con balón disminuye la presión ar-

terial más eficazmente que el tratamiento farmacológico. La

angioplastia con balón parece ser segura y presenta menos

complicaciones cardiovasculares y vasculorrenales. Se nece-

sitan ensayos controlados aleatorios para comparar el efecto

de la angioplastia con balón y el tratamiento farmacológico

sobre la preservación de la función renal a largo plazo.”

Por todo ello, y a la espera de una información con-trolada que establezca indicaciones claras de trata-miento, es aconsejable una valoración individualizada de cada caso. Tomando en consideración los resulta-dos disponibles en la actualidad, parecería que la in-dicación de revascularización sería más recomendable cuando coexistan una EAR significativa (superior al 70%) y una hipertensión arterial grave que no se con-trola completamente con medicación (ya sea por falta de efectividad, intolerancia, complicaciones asociadas o incumplimiento del tratamiento). La indicación de revascularización parece ofrecer menos dudas en ca-so de afectación de la arteria renal principal lejos del ostium y en la displasia fibromuscular, cuando la ac-cesibilidad de la lesión y la probabilidad de compli-caciones a juicio del médico encargado de realizar el procedimiento así lo aconseje. Al adoptar una decisión terapéutica, deberá tenerse en cuenta la presencia de cuadros de edema agudo de pulmón no justificados por la situación cardiológica del paciente y la posibili-dad de inducir insuficiencia renal isquémica. Hay que considerar además una ventaja adicional, al menos teó-rica, del tratamiento de revascularización comparado con el tratamiento médico: la ventaja de suprimir el estado hiper-reninémico de los pacientes con una EAR significativa, con su potencial riesgo de morbilidad y mortalidad a largo plazo.



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Hipertensión vasculorrenal128



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F M C

Marta Purroy Irurzun(1), Andrés Purroy Unanua(2)

(1)Centro de Salud San Juan. Barcelona.(2)Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

Correspondencia:Marta Purroy Irurzun

Centro de Salud Paseo de San Juan. Paseo de San Juan, 20. Barcelona

E-mail: [email protected]

Aldosterona: algo más que sodio y potasio

La aldosterona es una hormona esteroidea originada fundamentalmente en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. Se clasifica como mineralocorticoide dada su potente acción de retención de sodio y, en conse-cuencia, de eliminación de potasio no solamente en el túbulo contorneado distal y el túbulo colector renales, sino también en las glándulas salivares y el tracto gastrointestinal. Aparte de esta acción “epitelial”, se ha descrito otra “no epitelial" sobre el tejido cardiaco y vascular, pro-bablemente relacionada tanto con la fibrosis como con el remodelado cardiovascular, pero también con la inducción central (cerebral) de hipertensión y con la glomeruloesclerosis y la proteinuria. Se comentan los diferentes efectos de la aldosterona y sus probables mecanismos, así como las posibilidades de intervención farmacológica sobre los mismos.

❍ Palabras clave: aldosterona, mineralocorticoide, epitelial, túbulo.

Aldosterone, rather more than sodium and potassium. Aldosterone is a steroid hormone that is fundamentally originated in the glomerular zone of the adrenal cortex. It is classed as a mineralocorticoid based on its potent sodium-retaining and consequently potassium-excreting action in both the distal and collecting renal tubules, but also in the salivary glands and the gastrointestinal tract. Besides these “epithelial” actions, further “non-epithelial” actions have been described that affect the cardiac and vascular tissues and are probably related to fibrosis and remodelling, but also in relation to the central (cerebral) induction of high blood pressure and to glomerulosclerosis and proteinuria. The various effects of aldosterone and their probable mechanisms are discussed, as well as the possibilities of pharmacological intervention.

❍ Key words: aldosterone, mineralocorticoid, epithelial, tubule.

NOVEDADES TERAPÉUTICAS130


incremento de catecolaminas y, consecuentemente, la inducción de arritmias. Dentro de estos efectos no epiteliales estarían los relacionados con la presencia de receptores mineralcorticoideos en el cerebro cuya activación puede inducir hipertensión arterial(2). A ni-vel renal, la aldosterona es capaz de inducir de forma directa tanto glomerulosclerosis como proteinuria(3)

(Tabla 1).Este doble efecto, epitelial y no epitelial, ya estuvo

presente en 1954 cuando Conn describió por primera vez un paciente con un tumor suprarrenal secretor de aldosterona. Se trataba de una mujer de edad media con una presión arterial de 180/110 mmHg y que cur-saba con hipopotasemia avanzada y proteinuria. En los 145 casos que Conn llegó a recopilar en 1964, el 85% presentaba proteinuria y, aunque se lo denominó ne-fropatía hipopotasémica, el aspecto nefrológico (no epi-telial) siguió sin concitar especial interés. Se consideró durante tiempo que el hiperaldosteronismo primario era sinónimo, exclusivamente, de hipertensión arterial secundaria a la retención de sal y potencialmente cura-ble mediante cirugía.

F M C 131M. Purroy Irurzun, A. Purroy Unanua

L a aldosterona es una hormona esteroidea que se origina fundamentalmente en la zona glomeru-losa de la corteza suprarrenal. Se clasifica co-

mo hormona mineralcorticoidea en base a su potente acción para retener sodio y, como consecuencia, para eliminar potasio en los túbulos renales distal y, sobre todo, colector pero también en glándulas salivares y en el tracto gastrointestinal.

A nivel de los túbulos renales la aldosterona se une a los receptores tipo 1 en el borde basolateral de las células tubulares sobre todo a nivel del túbulo colector. Cuando el receptor se une a la aldosterona sufre un proceso de traslocación hacia el núcleo celular, donde estimula la producción de mRNA que a su vez activa la síntesis de unas proteínas que van a facilitar el proceso de trans-porte de sodio desde la luz tubular hacia el intersticio peritubular. Actúan incrementando, por una parte, la permeabilidad apical al Na –y, por tanto, facilitando la entrada del Na a la célula– y, por otra, la cantidad de Na-K ATPasa, a la vez que facilitan la producción de más ATP, con lo que se aporta más energía a la bomba de sodio. Esta mayor actividad de la bomba de sodio supone un consumo de energía, de ATP, y por tanto el cociente ATP/ADP disminuye lo cual facilita la apertu-ra de los canales apicales de K a través de los cuales la célula pierde K hacia la luz tubular.

Otra acción de estas proteínas es activar la bomba de H (ATPasa dependiente) de la superficie apical, con lo que se incrementa el paso de H a la luz tubular.

Esta acción de la aldosterona se denomina efecto epi-telial y está mediado por receptores mineralcorticoi-deos. Se ha demostrado también un efecto no epitelial en base al descubrimiento de receptores mineralcor-ticoideos en estructuras no epiteliales, concretamente en el tejido cardiaco y en el tejido vascular, teniendo probablemente mucha relación tanto con la fibrosis como con el remodelado cardiaco(1). Esta relación con el remodelado puede explicar la conexión entre la aldosterona y la hipertrofia ventricular izquierda de la hipertensión. La aldosterona puede también relacionarse con el endurecimiento vascular, con la hipertrofia de la musculatura lisa vascular, con una menor fibrinolisis y con una disfunción endotelial. A los efectos miocárdicos descritos se puede añadir un

TABLA 1. Mecanismos posibles de lesión en relación con la aldosterona

❍ Cambios en la musculatura lisa vascular❍ Disfunción endotelial❍ Incremento del TGF-β❍ Depósito de colágeno❍ Alteración de los miocitos❍ Aumento del PAI-1❍ Hipertensión arterial❍ Aumento de catecolaminas❍ Generación de radicales libres❍ Alteración de la función plaquetar❍ Mayor expresión del receptor AT1 de la

angiotensina❍ Proliferación de células mesangiales

glomerulares❍ Proteinuria❍ Aumento de la actividad calcineurínica


F M C Aldosterona, algo más que sodio y potasio

Aldosterona e hipertensiónA raíz de los casos descritos por Conn en la década de los sesenta, se estableció la distinción entre adenomas productores de aldosterona (APA) e hiperaldostero-nismo idiopático (HAI). En la década de los setenta hubo una serie de autores que consideraron que en hi-pertensos clasificados como esenciales y que cursaban con renina baja, la aldosterona debía de tener un papel importante como causa de hipertensión. En este senti-do se fueron poniendo en marcha una serie de estudios que pudieran permitir el diagnóstico de hiperaldos-teronismo. Para ello se empezaron a medir los niveles plasmáticos de aldosterona tras infusión salina (normal hasta 10 ng/dL) o la aldosterona en orina tras sobre-carga salina (normal hasta 14 µg/24 h) o el cociente entre la aldosterona plasmática y la actividad de renina plasmática (normal hasta 25). Con esta metodología se llegaba a diagnosticar como hiperaldosteronismo pri-mario a alrededor de un 10% de los hipertensos, lo cual se acercaba a los datos que defendía Conn en los años

sesenta(4). En la misma línea están las conclusiones que defendía Laragh al final de una serie de artículos publi-cados en 2001 en relación con la hipertensión arterial y el sistema renina-angiotensina-aldosterona(SRAA)(5).

A pesar de estos datos, ha sido muy poco considerado el tratamiento de la hipertensión arterial con antialdos-terónicos y, concretamente, con espironolactona, el úni-co bloqueador de los receptores mineralcorticoideos que ha estado en el mercado durante años. En los últimos tiempos se ha venido utilizando en EE UU la eplere-nona, con muy buenos resultados como lo evidencian la serie de trabajos recopilados ya en el 2003(6). Son tra-bajos aleatorizados y doble ciego que suministraron re-sultados suficientes para que la FDA aprobase el empleo de la eplerenona en el tratamiento de la hipertensión. La eficacia de la eplerenona es similar a la de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y a los calcioantagonistas dihidropirimídicos. Sin embar-go, la eplerenona confiere una mayor nefroprotección, un mayor efecto beneficioso sobre la masa de ventrícu-

FIGURA 1(7)

132



lo izquierdo y menos efectos adversos cardiovasculares. Estos efectos beneficiosos añadidos concuerdan con los resultados del estudio RALES, en el que se pudo demos-trar que, en una amplia población con fallo cardiaco se-vero, el bloqueo de los receptores de la aldosterona con espironolactona reducía sustancialmente (en un 30%) el riesgo de morbilidad y mortalidad(7) (Figura 1).

En un estudio más reciente publicado por Williams GH et al.(8) se compara, en 499 hipertensos en esta-dio 1 y 2, la eficacia de la eplerenona con el enala-pril durante 6 meses. Al cabo de este tiempo se hace un reajuste de dosis y se continúa hasta los 12 meses. Las dosis de eplerenona variaron entre 50 y 200 mg/día, y las de enalapril, entre 10 y 40 mg/día. Se pudo comprobar que la disminución de la TA fue similar; sin embargo, la reducción de la albuminuria era sig-nificativamente mayor con la eplerenona en aquellos hipertensos con mayor albuminuria (Figura 2). La to-lerancia era similar en ambos tratamientos siendo la tos la única diferencia a favor de la eplerenona. Cabe señalar que en el grupo con eplerenona no se registró un incremento significativo de efectos adversos en el área sexual. La hiperpotasemia fue similar en ambos

grupos, y los efectos secundarios de la misma no lle-garon al 1%.

Riñón y aldosteronaEl hallazgo de Conn de la proteinuria en su primer en-fermo y en un porcentaje muy alto en la serie de 1964 empezó a considerarse significativo tras los hallazgos de Greene et al. publicados en 1996(3). En este trabajo era evidente que la aldosterona podía desempeñar un papel patogénico en el daño renal en un modelo de ne-frectomía subtotal de rata. Una vez realizada la nefrec-tomía, y con el desarrollo de la afectación funcional, se produjo un aumento de la aldosterona a la vez que se detectaba una alteración renal. El empleo de losartán y de enalapril reducía el daño renal. Sin embargo cuando se infundía aldosterona, el daño renal no disminuía al administrar losartán ni enalapril. Estos datos son muy sugerentes de que la aldosterona per se ejerce un meca-nismo patogenético en el daño renal de este modelo experimental. La administración de espironolactona conseguía reducir la proteinuria, la presión arterial y la hipertrofia cardiaca, aunque no había un cambio signi-ficativo en la nefroangioesclerosis.

FIGURA 2. Porcentaje de disminución de la albuminuria en enfermos tratados con eplerenona o con enalapril y según los niveles iniciales de eliminación urinaria de albúmina(8)


F M C

En modelos experimentales hay datos que sugieren que el papel de la aldosterona rebasa ampliamente las acciones hemodinámicas. A nivel glomerular se han descrito receptores mineralcorticoideos. La aldostero-na induce directamente una proliferación y deforma-bilidad de células mesangiales actuando a través de receptores mineralcorticoideos(9).

Se ha visto también que la infusión durante tres días de aldosterona en ratas normales con dieta de sal nor-mal aumenta el TGF-β tanto en el riñón como en la orina. El TGF-β es una citoquina que promueve la diferenciación y proliferación de los fibroblastos, au-menta la síntesis y el depósito de fibrina y disminuye la liberación de colagenasa. Ratas uninefrectomizadas tratadas con aldosterona presentan un aumento de los receptores para los ECA y la angiotensina II, un au-mento en la expresión del RNA tanto del TGF-β co-mo del colágeno, así como de la fibrosis medular y cor-tical acompañado por la acumulación de abundantes miofibroblastos en los lugares de fibrosis(10). A través de esta relación entre el TGF-β y la fibrosis se puede explicar la influencia de la aldosterona en la fibrosis.

Niveles elevados de PAI-1, inhibidor primario del sis-tema fibrinolítico, parecen contribuir de forma clara al daño mediado por la aldosterona y a la fibrosis(11). Los niveles de PAI-1 se correlacionan con la concentración de la aldosterona durante periodos de baja ingesta de sal. En modelos de nefropatía experimental por radia-ción se produce un incremento, de hasta ocho veces, del mRNA del PAI-1 (Figura 3). El bloqueo del SRAA con espironolactona disminuía claramente la evolución hacia la glomerulosclerosis y la correspondiente protei-nuria. El efecto nefroprotector de los bloqueadores de los receptores de los mineralcorticoides puede reflejar una disminución en la expresión del PAI-1.

Lo mismo que sucede en modelos experimentales, se han podido constatar niveles elevados de aldosterona en pacientes con insuficiencia renal crónica. No parecen guardar relación con los niveles de potasio ni con la acti-vidad de la renina plasmática. Este hiperaldosteronismo se activa con aclaramientos de creatinina por debajo de un 50-60% del valor normal, pudiendo incrementarse los niveles de la aldosterona en tres o cuatro veces(12). Este incremento de la aldosterona al empeorar la función renal también se ha visto en enfermos diabéticos(13).

Un hecho claramente aceptado es el efecto positivo de los IECA y ARA II en la protección renal y medido sobre todo a través de una disminución de la albumi-nuria. Ciraku et al.(14) han demostrado una correlación significativa entre la excreción urinaria de aldosterona y la microalbuminuria en 252 hipertensos esenciales hasta el punto de que la excreción de aldosterona en orina era el mejor predictor de la albuminuria.

Cuando se hacen estudios sobre el efecto positivo de los IECA en el curso de la insuficiencia renal no es frecuen-te conocer los niveles de aldosterona. Algunos estudios constatan que el tratamiento con enalapril o con capto-pril se acompañan de una clara disminución de la aldos-terona. Entonces la pregunta es lógica: ¿es a través de la disminución de la aldosterona como se ejerce el efecto positivo de los IECA? No hay una contestación única. Junto a lo señalado más arriba, hay trabajos en los que, al añadir una cantidad pequeña de espironolactona (25 mg/día) al tratamiento seguido con enalapril durante un año, se conseguía una reducción de la proteinuria en un 54%, y en tan sólo cuatro semanas(15). No obstante, hay

Aldosterona, algo más que sodio y potasio

FIGURA 3. Expresión del mRNA (PAI-1) medido en riñones tras radiación y placebo (R + P), radiación y espironolactona (R + SP), radiación y ARA II (R + AT1RA), radiación, espironolactona y ARA II (R+SP+AT1RA+) en ratas sacrificadas a las 12 semanas(11)

134



como los efectos secundarios de eplerenona y de enala-pril en diabéticos tipo 2 con hipertensión arterial y mi-croalbuminuria. El grupo con eplerenona registró una reducción de un 62% en la excreción de albúmina a lo largo de 6 meses, y el grupo de enalapril, de un 45%. La asociación de eplerenona y enalapril consiguió una disminución de un 74%. Los cambios de la TA fueron similares (Figura 6).

Sistema cardiovascular y aldosteronaExisten otros modelos experimentales que apoyan este papel de la aldosterona, e incluso hay evidencias de que

que reconocer que la tensión arterial era algo más baja. La explicación a este efecto añadido de la espironolactona puede tener que ver con los hallazgos de Sato et al.(16). En un estudio realizado en 45 diabéticos tipo 2 y nefropatía inicial tratados durante 40 semanas con un IECA se pu-do observar que en 18 casos se producía un escape de la aldosterona; es decir, tras una disminución inicial se ve-rificaba un posterior incremento. Lo mismo sucedía con la albuminuria: al asociar 25 mg de espironolactona se producía una disminución de la albuminuria y una dis-minución de la hipertrofia ventricular, a pesar de que no se modificó significativamente la TA (Figuras 4 y 5).

Epstein et al.(17) han publicado un estudio doble cie-go que comparaba los efectos renales e hipotensores, así

FIGURA 4. Antes y después del tratamiento con espironolactona. Gráfico izquierdo: presión arterial sistólica (barras oscuras) y diastólica (barras claras). Gráfico derecho: índice de masa ventricular izquierda(16)

FIGURA 5. Cambios de la albuminuria antes y después de tratamiento, con espirono-lactona y un IECA, durante 24 semanas(16)

FIGURA 6. Reducción porcentual en la eliminación urinaria de albúmina según se haya usado eplerenona, ena-lapril o una combinación de ambos(17)


F M C Aldosterona: algo más que sodio y potasio

los mineralcorticoides desempeñan un papel importante en mecanismos de cicatrización y de daño en territorios cardiovasculares distintos al riñón. En 1992 Weber y Brilla lo pusieron de manifiesto(18) y Young et al. lo con-firmaron en un modelo experimental de fibrosis miocár-dica resultante de la acción de los mineralcorticoides(19). En relación con el mecanismo que favorece la hipertrofia ventricular y la fibrosis miocárdica, hay un trabajo de Takedo(20) en el que se comprueba que la infusión de aldosterona aumentaba la actividad calcineurínica, así como de la expresión de su RNA mensajero, en corazo-nes de ratas Wistar-Kyoto uninefrectomizadas. Si estos animales se tratan con anticalcineurínicos, se atenúa la fibrosis inducida por la aldosterona.

En el corazón hay varios tipos celulares que tienen re-ceptores mineralcorticoideos; también se sabe que en él se puede producir aldosterona que, aunque insuficiente para necesidades generales del organismo, puede ejercer funciones locales. Se sabe que la producción de esta aldos-terona cardiaca aumenta en pacientes con fallo cardiaco, y este aumento se ha asociado a su vez con la progresión del fallo cardiaco. Igualmente, se conoce desde hace años que el empleo de los IECA mitiga el fallo cardiaco y que la asociación del bloqueo de la acción de la aldosterona supone un mayor beneficio. Cuando a los IECA y a los betabloqueantes se ha añadido eplerenona se ha logrado

disminuir la morbimorta-lidad(21), lo cual refuerza el papel de la aldosterona en la enfermedad cardiaca.

En estudios in vitro la aldosterona puede condi-cionar el crecimiento de los miocitos y la proliferación de mioblastos. Por otra par-te, se ha sugerido que la fi-brosis cardiaca se inicia por una isquemia focal con ne-crosis miocárdica posterior terminando en una fibrosis. En este proceso se ha consi-derado el papel importante del estrés oxidativo, y pa-rece que son necesarios los

receptores mineralcorticoideos para que se produzcan los procesos de fibrosis(22). Hay resultados experimen-tales que relacionan el efecto de la aldosterona a través de la formación de radicales libres, o a través de una disminución del óxido nítrico, con diferentes grados de alteración del endotelio vascular.

También la aldosterona, a través del crecimiento de fibroblastos o miofibroblastos y en asociación con el TGF-β, participa en la regulación del depósito de colá-geno tanto en el corazón como en los vasos(23).

En otros diferentes estudios, fundamentalmente ex-perimentales, se ha podido comprobar que la eplere-nona mejora, a través de su efecto antialdosterónico, el remodelado del VI en modelos de infarto de miocar-dio; disminuye el colágeno del miocardio no infartado y los marcadores moleculares de la hipertrofia cardiaca y de la fibrosis ventricular; reduce los niveles de osteo-pontina; atenúa el aumento de la hormona natriurética atrial; mejora la actividad plaquetar; normaliza la rela-jación dependiente del endotelio y la expresión endote-lial de la óxido nítrico sintasa, etc.

Teniendo en cuenta que el fallo cardiaco tras un infar-to de miocardio se ha relacionado con niveles elevados de aldosterona, se diseñó un amplio estudio, el estudio EPHESUS, en 6.632 enfermos que habían sufrido un infarto en los 3-14 días previos y que habían quedado

FIGURA 7. Tasa de mortalidad y de hospitalización por causa cardiovascular (RR: riesgo relativo; CI: intervalo de confianza)(21)

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con una fracción de eyección por debajo del 40%. Al tratamiento de base que llevaban estos enfermos se le añadieron 25 mg de eplerenona (3.319 sujetos) o placebo (3.313 sujetos). La asociación de eplerenona supuso una menor mortalidad y morbilidad cardiovascular así como hospitalización más breve(24) (Figura 7). La tolerancia al fármaco fue, en general, buena –con mayores com-plicaciones gastrointestinales y, lógicamente, una mayor hiperpotasemia en el grupo tratado con eplerenona–. No hubo diferencias en la proporción de hombres con ginecomastia o impotencia y de mujeres con mastodinia entre el grupo de eplerenona y el grupo placebo.

Fármacos antialdosterónicosLa forma más eficaz de tratar a personas con una al-dosterona elevada es el empleo de antialdosterónicos, que actúan bloqueando la unión de la aldosterona al receptor mineralcorticoideo.

En nuestro medio, el único fármaco aprobado desde hace muchos años es la espironolactona. Es una 17-espi-rolactona que se absorbe por vía digestiva en un 65%, que se metaboliza ampliamente a su paso por el hígado y que tiene una vida media corta de 1,6 horas, aproxima-damente. Sin embargo, un metabolito activo, la canre-nona, alcanza una vida media de 16,5 horas, con lo que se prolongan los efectos biológicos de la espironolactona. Se ha utilizado, sobre todo, como diurético ahorrador de potasio y, fundamentalmente, combinado con diuréti-cos que producen una pérdida de potasio. Puede causar

efectos secundarios significativos en el área sexual, como ginecomastia, mastodinia, impotencia, disminución de la libido y alteraciones menstruales.

Un nuevo antialdosterónico, que ha sido utilizado so-bre todo en EE UU y, más recientemente, en algún país europeo (Gran Bretaña y Países Bajos), es la eplerenona. Se trata de un 9α, 11α-epoxi derivado de la mexrenona (Figura 8), cuya fórmula empírica es C24H30O6 y cuyo peso molecular es 414,50. La diferencia con la espironola-ctona es que presenta menor potencia de acción, pero, so-bre todo, que se une muy específicamente a los receptores mineralcorticoideos; además, es 370 veces menos potente inhibiendo los receptores androgénicos y carece de acti-vidad agonista con los receptores de la progesterona. Por tanto, la eplerenona no tiene efectos antiandrogénicos ni efectos progestagénicos, con lo que no produce los efectos secundarios de la espironolactona arriba descritos.

Su absorción no se ve alterada por el alimento, y el pico de concentración plasmática se produce 1,5 horas después de la toma del fármaco. Tanto el nivel máximo como el área bajo la curva son proporcionales a la dosis ingerida cuando ésta se sitúa entre 25 y 100 mg. Se une a las proteínas plasmáticas en un 50%. Su metabolismo está mediado vía citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y no se han descrito metabolitos activos en plasma. La excreción se realiza a través de las heces en un 32% y de la orina en un 67%. La vida media de eliminación es de 4-6 horas.

En insuficiencia renal y en insuficiencia hepática se observa un aumento tanto de la concentración máxima como del área bajo la curva. Inhibidores del CYP3A4 claramente aumentan los niveles de eplerenona, por lo

que hay que ser consciente de ello cuando se administra conjun-tamente con fármacos del tipo rifampicina, carbamazepina, fe-nitoína, fenobarbital, eritromici-na, verapamil, etc., y, sobre todo, ketoconazol.

La dosis inicial recomendada es de 50 mg al día (mejor divi-dida en dos dosis) alcanzándose el máximo efecto terapeútico a las cuatro semanas. No se reco-mienda pasar de 100 mg/día.

FIGURA 8. Estructura molecular de la espironolactona y de la eplerenona



F M C Aldosterona: algo más que sodio y potasio

El efecto secundario más importante es la posible hi-perpotasemia, sobre todo en situación de insuficiencia renal o cuando se asocia con un IECA o ARA II. Se recomienda un control del potasio sérico en la primera semana y, a continuación, cada dos semanas.

Como la espironolactona, también puede ocasionar efectos secundarios gastrointestinales del tipo de dia-rreas, gastritis, ulcus, etc. No obstante, y de acuerdo con los diferentes estudios clínicos, se puede afirmar que la tolerancia al fármaco suele ser buena.

ConclusionesLa relación entre la aldosterona y la hipertensión ha sido algo conocido desde el primer caso de hiperaldoteronis-mo descrito por Conn. Inicialmente se consideró como mecanismo etiológico en un porcentaje de hipertensos esenciales y a través de su capacidad para retener sodio.

El empleo de fármacos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y, posteriormente, de los fármacos antagonistas de los receptores de la angioten-sina II, con su doble vertiente de control de la tensión arterial y de protectores cardiovasculares y renales, hi-zo olvidar el papel de la aldosterona. Sin embargo, en los últimos años se ha podido poner en evidencia que la

aldosterona per se puede ser importante tanto en algu-nos casos de hipertensión como en lo que ya hace años se denominó efectos no epiteliales.

Habitualmente, el empleo de IECA y/o ARA II se acompaña de una disminución de la aldosterona. Sin embargo, se ha podido comprobar que, en ocasiones, se produce lo que se denomina un mecanismo de escape a través, posiblemente, de los receptores tipo 2 de la angio-tensina II. La asociación de un bloqueante de los recep-tores mineralcorticoideos conlleva un mejor control ten-sional y, además, una disminución de la albuminuria.

Junto a este efecto hipotensor y protector renal hay que considerar la protección cardiovascular, como ha sido puesto en evidencia por muy diversos estudios tan-to preclínicos como clínicos.

El desarrollo de un fármaco bloqueador selectivo de los receptores mineralcorticoideos puede suponer un avance importante en este enfoque terapéutico ya que evita algunos de los efectos secundarios presentes en el bloqueador menos selectivo y actualmente en uso. No obstante, la tendencia a la hiperpotasemia, sobre todo en personas con insuficiencia renal o cuando se asocia con IECA o ARA II, plantea la necesidad de un ade-cuado control de los valores de potasio.

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F M C

Nefropatías glomerulares y tubulointersticialesEvaristo Fernández RuizProfesor Titular de Nefrología. Universidad de Cádiz.

Pozzi C, Andrulli S, Del Vecchio L, Melis P, Fogazzi GB, Altieri P, Ponticelli C, Locatelli FJ Am Soc Nephrol 2004; 15: 157-63

Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial

La proteinuria juega un papel determinante en la progresión de la nefropatía por depósitos de IgA (NIgA). Un ensayo clínico controlado previo demostró que los esteroides eran efectivos para reducir la proteinuria y preservar la función renal en los pacientes con NIgA. Este estudio se propuso evaluar la efectividad a largo plazo de los esteroides en la NIgA, examinar la tendencia de la proteinuria durante el seguimiento (partiendo de la hipótesis de que el grado de reducción de la proteinuria influiría sobre la evolución de la NIgA) y evaluar cómo los resultados histológicos pueden condicionar la respuesta a los esteroides.Se llevó a cabo un análisis secundario de un estudio clínico previo, aleatorizado y multicéntrico de 86 pacientes adultos con NIgA que fueron divididos en dos grupos: los del primero recibirían metilpredinosolona por vía intravenosa más prednisona por vía oral; los del segundo, solamente tratamiento de apoyo.La supervivencia renal a los 10 años fue significativamente mayor en el grupo tratado con esteroides que en el grupo control (97% vs. 53%; prueba log rank p=0,0003). En los 72 pacientes que no alcanzaron el end point (duplicación de la creatinina sérica inicial), la mediana de la proteinuria disminuyó significativamente (1,9 g/24 h al inicio; 1,1 g/24 h a los 6 meses; y 0,6 g/24 h después de una mediana de 7 años). En los otros 14 pacientes, en los que empeoró la función renal, la proteinuria aumentó desde una mediana de 1,7 g/24 h al inicio, hasta 2,0 g/24 h a los 6 meses y 3,3 g/24 h a lo largo de una mediana de 5 años. Los esteroides fueron efectivos en todos los tipos histológicos. El análisis de regresión multivariante de Cox demostró que, además de los esteroides, fueron predictores independientes de una evolución favorable un grado histológico inicial leve, una reducción de la proteinuria a los 6 meses y el no presentar aumento de la proteinuria durante el seguimiento. Los esteroides reducen la proteinuria de forma significativa y protegen contra el deterioro de la función renal en la NIgA. Las características histológicas y la proteinuria durante el seguimiento inicial y tardío mejoran la predicción de la evolución posterior, aunque aún persiste una considerable variabilidad para la que aún no tenemos explicación.

COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS140


Desde su descripción inicial en 1968, hemos po-dido conocer cómo la enfermedad por depósitos

de inmunoglobulina A (NIgA) puede presentar una evolución clínica muy variable. La insuficiencia renal avanzada puede presentarse en el 5 al 25% de los casos en los primeros 10 años y en el 25 al 50% a los 20 años de seguimiento. Otro concepto de gran relevancia que también hemos aprendido es que el más importante factor predictor de mala evolución es una proteinuria persistente y grave.

Como se sabe, con el uso de corticoides como trata-miento de inicio de la NIgA se han obtenido diversos resultados en estudios clínicos comparativos realiza-dos desde 1986 hasta el momento actual. Además, estos resultados han sido bastante difíciles de interpre-tar, ya que la mayoría de ellos implicaban a un número de pacientes reducido, con diferentes edades (niños y/o adultos), con varios grados de gravedad en su en-fermedad y –lo más importante para nosotros– con diversos grados de proteinuria, debido al ya referido papel determinante de esta última en la progresión de la insuficiencia renal.

El interés que suscita el estudio clínico que aquí co-mentamos radica en que se describe la evolución de un grupo de 86 pacientes diagnosticados de NIgA demos-trada mediante biopsia renal, con una proteinuria ini-cial de entre 1 a 3,5 g/24 h y unos niveles de creatinina plasmática de ≤ 1,5 mg/dL, y que fueron distribuidos al azar en dos grupos: uno que fue tratado con esteroi-des (n = 43) y otro al que sólo se le suministraba medi-cación de apoyo (n = 43). El primer grupo fue tratado inicialmente con 1 g de metilprednisolona por vía i.v. durante tres días consecutivos, protocolo que se repeti-ría 2 y 4 meses después. Asimismo, fueron tratados con prednisolona por vía oral, a dosis de 0,5 mg/kg de peso en días alternos, durante 6 meses; el segundo grupo recibió solamente el tratamiento de apoyo. En ambos grupos, este último consistía en la administración de diuréticos, medicación antihipertensiva (incluyendo IECA y ARA II) y agentes antiplaquetarios, ya que no se ha demostrado un posible efecto de estos últimos sobre la progresión de la NIgA.

A los 5 años de seguimiento, el riesgo de alcanzar el doble del nivel de creatinina inicial fue significa-

FIGURA 2. Supervivencia de la función renal estimada en base al aumento de las concentraciones plasmáticas de creatinina > 100% del valor inicial

Supervivencia al end point (duplicación de la creatinina sérica inicial)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

No

Sí

Tratamiento:

43

43

40

42

33

39

23

33

14

20

7

12

Seguimiento (años)0 2 4 6 8 10

Log rank p=0,0003

Tratamiento:

No

SíEventos

13/43

1/43

FIGURA 1. Evolución de la proteinuria durante el seguimiento tras un seguimiento medio de 7 años

Proteinuria durante el seguimiento

Pro

tein

uria

g/2

4 h

Grupo Control

6

5

4

3

2

1

0Grupo Esteroides

Al inicio

6 meses

1 año

Final seguimiento

F M C 141E. Fernández Ruiz


F M C

proteinuria (Figura 1) durante estos otros 5 años de su evolución.

Aunque las conclusiones se condensan en el Resumen, merece la pena señalar que sólo uno (2,3%) del grupo de esteroides y 13 (30,2%) del grupo control alcan-zaron el criterio objetivo final de doblar el nivel basal de creatinina después de una media de seguimiento de 7 años (Figura 2). Un paciente del grupo tratado con esteroides y cinco del grupo control necesitaron iniciar tratamiento con técnicas de diálisis. Resulta evidente el papel protector del tratamiento con esteroides.

Nefropatías glomerulares y tubulointersticiales

Stokes MB, Markowitz GS Lin J, Valeri AM, D’Agati VDKidney Int 2004; 65: 1690-702

Glomerular tip lesion: a distinct entity within the minimal change disease/focal segmental glomerulosclerosis spectrum

La lesión de la punta glomerular (GTL) es una lesión histopatológica bien definida aunque controvertida que aparece en algunos pacientes con síndrome nefrótico idiopático. La relación existente entre la GTL y la enfermedad de cambios mínimos (MCD) y la glomerulosclerosis focal y segmentaria (FSGS) idiopática ha sido objeto de amplios debates.Métodos: con la intención de definir las características clínicas y la historia natural de la lesión de la punta glomerular (GTL), hemos revisado retrospectivamente en 47 casos la presentación clínica, los hallazgos patológicos en las biopsias y la evolución. Las características clínicas de las GTL fueron comparadas con las de pacientes control con ECM (n = 61) y con FSGS (n = 50). Resultados: la cohorte de GTL estaba constituido por 45 adultos y dos niños (edad media: 47,5; intervalo: 12-79 años), incluyendo un 76,6% de caucasianos y 53% de varones. En el momento de su diagnóstico, el 96,3% presentaban edemas, el 81,9% padecía síndrome nefrótico (la media de la proteinuria era de 8,31 g/24h; la de la albuminemia, de 2,27 g/dL; y la del colesterol sérico plasmático, de 340,6 mg/dL) y el 34,8% de los pacientes tenían insuficiencia renal. La media del intervalo de tiempo transcurrido desde el inicio clínico de la enfermedad hasta el momento de la biopsia fue de 2,4 meses.En la biopsia, las lesiones segmentarias glomerulares incluían GTL solamente en el 26%; GTL y lesiones periféricas, en el 6%; GTL y lesiones indeterminadas, en el 36%: y con lesiones periféricas e indeterminadas, en el 32%. Ninguna de las biopsias contenía esclerosis perihiliar, y la mayoría (81%) de las lesiones segmentarias eran de tipo celular.Se obtuvieron datos de seguimiento de 29 pacientes, de los cuales 21 recibieron esteroides solamente y los 8 restantes tratamiento secuencial con esteroides y un agente citotóxico. Tras una media de seguimiento de 21,5 meses, el 58,6% de los pacientes alcanzaron la remisión completa de su síndrome nefrótico, el 13,8% una remisión parcial, y el 27,6% mantenían una proteinuria nefrótica persistente. Sólo 1 paciente progresó hasta la enfermedad renal crónica terminal.

tivamente más bajo en los pacientes tratados con es-teroides, que también mostraron una notable dismi-nución estadísticamente significativa de la media de excreción de proteínas durante el primer año y que persistió a lo largo de su evolución. Los niveles de pro-teinuria no cambiaron en el grupo control.

En el artículo que comentamos, los autores se han propuesto, 5 años después, determinar la superviven-cia de la función renal a más corto plazo, así como la influencia de las características histológicas iniciales sobre la respuesta a los esteroides y la tendencia de la

142



D e todos es conocida la denominada lesión de la punta del glomérulo, curiosa afectación histopa-

tológica fácilmente identificable que fue descrita por vez primera en 1984 por Howie y Brewer: consiste en una lesión segmentaria del ovillo capilar glomerular, bien definida por su localización, junto al origen del túbulo proximal y que muestra alteraciones bastante características (Figura 3). En efecto, una pequeña zona de este ovillo, la más cercana al polo tubular, se en-cuentra expandida, en parte por la presencia de células espumosas endocapilares de citoplasma pálido y vacuo-lado y, además, por la existencia de material hialino acelular, y que habitualmente se adhiere a la cápsula de Bowman o a la membrana basal tubular. Los podo-citos que recubren a los capilares aparecen típicamen-te hiperplásicos e hinchados. El resto del glomérulo suele aparecer histológicamente normal, aunque en la microscopia electrónica se comprueba la fusión de los podocitos, imagen característica de la ECM. En cor-tes seriados, estos cambios implican a todos o a casi todos los glomérulos. La inmunofluorescencia permite encontrar depósitos de IgM y de C3 en esta lesión de la punta, similar al observado con esta técnica en las lesiones de FSGS.

¿Cuál es el significado clínico de esta lesión específi-ca? ¿Tiene algún valor predictivo o pronóstico de evo-lución de la función renal?

Los autores han llevado a cabo un estudio retrospec-tivo identificando un total de 47 casos acreditados de presentar la lesión de la punta de entre 10.173 biopsias renales realizadas en el Laboratorio de Patología Renal del Presbyterian Hospital at Columbia University Me-dical Center, en Nueva York. Los criterios histopatoló-gicos para considerar este tipo lesional se han basado en la clasificación de consenso de D’Agati et al. de 2004. A

continuación se han obtenido y tabulado los datos clí-nicos, los hallazgos de laboratorio en el momento de la presentación clínica y las características de la evolución en cada uno de los pacientes a los que pertenecían las biopsias, con especial referencia al desarrollo y evolución de proteinuria y/o síndrome nefrótico, hipertensión ar-terial e insuficiencia renal. Finalmente se han compara-do estos parámetros de enfermedad glomerular con un grupo control de 61 pacientes consecutivos con diag-nóstico histológico de ECM (todos ellos, mayores de 18 años) y con otro grupo control de 50 pacientes diag-nosticados de FSGS idiopática por biopsia renal. Para conocer todas las posibles diferencias entre estos tres grupos, se han utilizado métodos estadísticos exactos no paramétricos, el test exacto de Fisher (para variables ca-tegóricas), el test de Wilcoxon (para variables continuas entre dos grupos), el test de Kruskal-Wallis y el test de

Los predictores de no remisión incluyeron la gravedad de la proteinuria en el momento de su presentación y el porcentaje de lesiones periféricas. Cuando se compararon con pacientes control con ECM y FSGS idiopática, la GTL se parecía mucho más a la ECM respecto a la elevada incidencia de síndrome nefrótico (p < 0,001), gravedad de la proteinuria (p < 0,05), poca duración desde el inicio hasta el momento de la biopsia (p < 0,001) y ausencia de enfermedad tubulointersticial crónica (p < 0,0054).Conclusión: dentro del espectro ECM /FSGS, la GTL es una entidad clinicopatológica y de pronóstico favorable cuyas características de presentación y evolución son muy similares a las de la ECM.

FIGURA 3. Lesiones de la punta (tip lesion)

En ambas imágenes, el túbulo contorneado

proximal se inicia a la izquierda. (Tomadas de

A.J. Howie.)


F M C

Coppo P, Bengoufa D, Veyradier A, Wolf M, Bussel A, Millot GA, Malot S, Heshmati F, Mira J-P, Boulanger E, Galicier L, Durey-Dragon M-A, Frémaeaux-Bacchi V, Ramakers M, Pruna A, Bordessoule D, Gouilleux V, Scrobohaci M-L, Vernant J-P, Moureau D, Azoulay E, Schlemmer B, Guillevin L, Lassoued K; RÉMTAMedicine (Baltimore) 2004; 83 (4): 233-44

Severe ADAMTS13 deficiency in adult idiopathic thrombotic microangiopathies defines a subset of patients characterized by various autoinmune manifestations, lower platelet count, and mild renal involvement

Está siendo muy controvertido el significado del déficit de la enzima ADAMTS13 en la microangiopatía trombótica (MAT) del adulto. En un intento por definir las características de la MAT del adulto con déficit grave de la ADAMTS13, se establecieron dos grupos de pacientes en función de la actividad (indetectable o detectable) de ésta. Se compararon la presentación clínica, los valores de laboratorio, las manifestaciones inmunes y la evolución entre los dos grupos. Los pacientes fueron incluidos retrospectivamente y pertenecían a doce centros hospitalarios. Todos ellos satisfacían los criterios diagnósticos de MAT. No se incluyó a pacientes con historia previa de trasplante, cáncer y/o quimioterapia, o que procedieran de centros para la prevención y control de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en estadio C. En total se incluyeron 46 pacientes. 31 pacientes tenían una actividad ADAMTS indetectable (< 5%), y los 15 restantes, de más del 25%. El déficit grave de ADAMTS13 se acompañó de la presencia de un inhibidor plasmático de esta enzima en 17 casos (55%), lo que sugería un mecanismo autoinmune. Los pacientes con niveles indetectables de ADAMTS13 eran más frecuentemente de origen afrocaribeño que los pacientes con actividad detectable (48,4% vs. 13,3%, respectivamente; p = 0,03). Al contrario que los pacientes con actividad ADAMTS13 detectable, los pacientes con grave deficiencia de ADAMTS13 presentaban diversas manifestaciones autoinmunes que consistían en poliartritis no destructiva (4 casos) y acompañada en 1 caso con eritema malar y glomerulonefritis membranosa, lupus discoide (3 casos), y endocrinopatía autoinmune, fenómeno de Raynaud y sarcoidosis (cada una, en 1 caso). En los pacientes con déficit grave de ADAMTS, se observó positividad para anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-DNA nativo o de doble cadena y anticuerpos anticardiolipina en 22 (71%) de los casos, 3 (9,7% ) de los casos y 1 (3,2%) de los casos, respectivamente. Un paciente cumplía los criterios diagnósticos de lupus sistémico eritematoso.Durante el seguimiento, un paciente con déficit grave de ADAMTS13 desarrolló anticuerpos antinucleares, y otros 3, anticuerpos anti-DNA de doble cadena, junto con manifestaciones neurológicas y anticuerpos


Jonckheere-Terpstra (para variables continuas entre tres o más grupos); y para la comparación de variables conti-nuas, análisis de regresión simple y múltiple. Se asumió que la significación estadística debía ser de p < 0,05.

Los resultados obtenidos demuestran que la GTL se incluye dentro del espectro clínico y patológico de las

ECM/FSGS, aunque presenta más semejanzas con la ECM en lo que se refiere a su modo de presentación y, sobre todo, a su evolución y pronóstico. Los autores concluyen que la GTL constituye una entidad clíni-ca e histopatológica por sí misma y con significación pronóstica.

144



anticardiolipina en 1 caso. Estos pacientes presentaban, asimismo, un recuento de plaquetas más bajo (12 × 109/L, intervalo 2-69 × 109/L) y una insuficiencia renal menos pronunciada (tasa de filtrado glomerular estimada: 78 mL/min; intervalo 9-157 mL/min) que los pacientes con actividad ADAMTS13 detectable (49,5 × 109/L, intervalo 6-103 x 109/L, p = 0,00004; y 15,8 mL/min, intervalo 5,6-80 mL/min, p=0,0001, respectivamente). Se desarrolló enfermedad renal crónica, estadio 5, en 1 de los pacientes con déficit grave de ADAMST13 y en 3 de los pacientes con niveles detectables de esta enzima (3,2% vs. 21,4%, respectivamente; p = 0,08). Los episodios de brotes de la enfermedad y la supervivencia eran comparables en los dos grupos.Tomados en conjunto, estos datos indican que la púrpura trombótica trombocitopénica idiopática del adulto, definida por un déficit grave de la enzima ADAMTS13, puede presentarse preferentemente en un grupo étnico determinado, y se caracteriza por una trombocitopenia grave, por una afectación renal leve y por la posible aparición, durante su evolución, de un amplio espectro de manifestaciones autoinmunes.Por tanto, la púrpura trombótica trombocitopénica aparentemente idiopática puede ser considerada como una enfermedad autoinmune.

E l síndrome hemolítico-urémico (SHU) y la púr-pura trombótica trombocitopénica (PTT) se

caracterizan por los mismos rasgos histopatológicos, que constituyen la denominada microangiopatía trom-bótica, localizada en determinados “órganos diana” (riñón, cerebro), y cuya patogenia reside en una alte-ración de la relación que existe normalmente entre el endotelio y las plaquetas para evitar la formación de trombos en la luz vascular, sobre todo en los vasos de pequeño calibre.

Sucesivamente, y desde hace unos 20 años, en que se demuestra la relación entre las enterobacterias –y, posteriormente, la de Escherichia coli– y el SHU, se han venido estableciendo diversos posibles agentes etioló-gicos y mecanismos fisiopatológicos que podrían dar lugar a estas microangiopatías, siendo quizá el más co-nocido el caso de la toxina shiga-like producida por la Escherichia coli.

El excelente trabajo de investigación clínica que co-mentamos deriva del feliz descubrimiento en 1998 por Burlan y sus colaboradores y por Tsai y Lian, de forma simultánea e independiente, de la proteasa capaz de fragmentar los grandes polímeros del factor Von Wille-brand, y de la ausencia de esta enzima en el plasma de pacientes con PTT idiopática y no familiar. Estos hallazgos propiciaron enseguida la caracterización y clonación de esta enzima, una metaloproteinasa llama-da ADAMTS-13 (A Disintegrina And Metalloproteasa con dominio ThromboSpondin-1-like). Ya en 2001, el

FIGURA 4. Actividad de ADAMTS13 al ingreso

Se identifican los pacientes con déficit grave de

ADAMTS13 (< 5% de la actividad normal) y los

pacientes con actividad enzimática detectable.

Los círculos negros indican pacientes portadores

de un inhibidor de la ADAMTS13. El área

coloreada delimita los valores normales en

individuos normales.

Grupo de actividad

detectable de ADAMTS13

Act

ivid

ad d

e A

DA

MTS

13 (

%)

Grupo de deficiencia grave de ADAMTS13

200

150

125

100

75

50

25

0


F M C

mismo Tsai confirmaba la deficiencia de esta enzima como la causante de la PTT.

Los autores, componentes del grupo de investiga-ción francés Réseau d’Étude des Microangiopathies Thrombotiques de l’Adulte, concluyen acertadamente que, en base a los datos clínicos y de laboratorio y, sobre todo, a la presencia de marcadores de inmunidad que presentan, la PTT puede considerarse una enfermedad autoinmune; y, dentro de ella, establecen una diferen-cia notable y con amplia significación estadística entre aquellos pacientes que en el momento del diagnóstico presentan un importante déficit de los niveles plasmá-ticos de ADAMST y aquellos otros que muestran una actividad cuasi normal de esta proteasa (Figura 4). En el primer caso, la ausencia de la ADAMTS13 (que normalmente evita la entrada y/o la permanencia en el plasma de multímeros inusualmente grandes del factor Von Willebrand, producido por los megacariocitos y almacenados en los gránulos α de las plaquetas, y en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales) provocaría que estos multímeros estimulasen la agrega-ción plaquetaria, provocando las crisis de microangio-patía trombótica. La normalización de esta situación con transfusiones de plasma humano explicaría la re-misión de estas crisis (Figura 5).


Thériault J, Agharazzi M, Dumont M, Pichette V, Ouimet D, Leblanc M

Nephron Clin Pract 2003; 94 (1): c11-8

Atheroembolic renal failure requiring dialysis: potential for renal recovery? A review of 43 cases

Nuestro objetivo han sido estudiar las características de los pacientes que desarrollaron enfermedad renal ateroembólica necesitando diálisis, así como su recuperación de la función renal y supervivencia.Métodos: se han revisado todos los casos de enfermedad ateroembólica con insuficiencia renal lo suficientemente avanzada como para necesitar tratamiento con diálisis desde enero de 1984 hasta diciembre de 2002 en dos hospitales. El diagnóstico de ateroembolia se basó en las manifestaciones clínicas y/o en la biopsia renal. La insuficiencia renal aguda fue definida en base a una creatinina sérica mayor de 200 µmol/L si ésta era normal al inicio, o el doble de la concentración inicial si desarrollaban insuficiencia renal crónica, mientras que la recuperación de la función renal se definió como la capacidad de dejar el tratamiento con diálisis durante tres meses o más.

FIGURA 5. Evolución de la actividad de ADAMTS13 durante la remisión en pacientes con déficit grave en el momento del diagnóstico

Dos pacientes recuperaron completamente la

actividad ADAMTS13 a pesar de la ausencia de un

inhibidor plasmático al inicio. Los círculos negros

corresponden a pacientes con un inhibidor de la

ADAMTS13. El área coloreada delimita los valores

de ADAMTS13 de individuos normales.

Act

ivid

ad d

e A

DA

MTS

13 (

%) 200

150

125

100

75

50

25

0

actividad ADAMTS13 al diagnóstico

actividad ADAMTS13 durante la remisión

146


La embolización de cristales de colesterol que se produce en ocasiones en la enfermedad ateroem-

bólica puede alterar la función de diversos órganos de nuestra economía. Flory, en 1945, describió múltiples infartos por embolización ateromatosa en 267 autop-sias consecutivas, aunque predominaban en los riño-nes (Figuras 7a y 7b), el páncreas y el bazo. El mismo autor aseveraba que estos émbolos se originaban en las placas ateromatosas y que podrían los responsables de la gangrena de las extremidades inferiores.

Es bien sabido que los factores predisponentes de la enfermedad ateroembólica son similares a los de la enfermedad arteriosclerótica, a saber, la edad, el género masculino, la hipertensión arterial y la dia-betes mellitus. Sabemos también cómo en su apari-ción pueden identificarse muchas veces determinados factores precipitantes, aislados o coincidentes, como la realización de un estudio angiográfico, una inter-vención quirúrgica vascular, o tratamientos de anti-

Resultados: se identificaron 43 (37 hombres y 6 mujeres; edad media: 67 ± 5 años); el tiempo medio hasta la insuficiencia renal aguda y hasta el diagnóstico fue en torno a los 36 días. La mayoría de los pacientes presentaron al menos un factor precipitante identificado (una angiografía coronaria en el 58% de los casos, una angiografía de vasos periféricos en el 26%, una intervención quirúrgica vascular en el 16% y tratamiento con anticoagulantes en un 2%); un paciente debutó de forma espontánea y 7 tuvieron más de un factor precipitante. Más del 90% sufrían de hipertensión arterial e insuficiencia renal crónica con una creatinina inicial de 195 ± 81 µmol/L, aproximadamente el 80% padecían de enfermedad vascular coronaria, el 80% eran fumadores, el 60% tenían una historia de aneurisma de aorta abdominal, más del 50% presentaban claudicación intermitente y el 56% estaban anticoagulados en el momento de sufrir el evento. La mayoría de los pacientes (80%) no presentaban oliguria; el 71% mostraban una elevación de su presión arterial; el 67%, cianosis en los dedos de los pies; y el 52%, livedo reticularis. El 33% y el 7% referían dolor abdominal y síntomas de afectación del sistema nervioso central, respectivamente. Se demostró eosinofilia en el 88% de los pacientes, mientras que sólo se encontró hipocomplementemia en menos del 15%. Cuando se compararon con los 12 pacientes que recuperaron la función renal (después de un periodo medio de 409 ± 336 días) (Figura 6), los 31 pacientes que no recuperaron esta función sufrieron de una claudicación intermitente más grave y de una función renal más avanzada (p < 0,05). Por tanto, la única variable encontrada que influyó desfavorablemente sobre la recuperación de la función renal fue la presencia de claudicación intermitente. Los pacientes fueron tratados, sobre todo, con hemodiálisis intermitente, excepto en 5 de ellos (2 en CRRT y 3 en diálisis peritoneal). La recuperación de la función renal se acompañó de una más alta posibilidad de supervivencia; el 33% de los pacientes murieron durante el primer año que siguió al diagnóstico.Conclusión: la enfermedad renal ateroembólica conlleva un alto índice de mortalidad representativo de la enfermedad cardiovascular generalizada de los pacientes afectados; sin embargo, las posibilidades de recuperación de la función renal parece más grande que en otras causas vasculares de insuficiencia renal.

coagulación o trombolíticos. Sus manifestaciones clí-nicas pueden variar, aunque las manifestaciones más frecuentes son el empeoramiento de la hipertensión arterial, la aparición de livedo reticularis, cianosis dis-tal e insuficiencia renal aguda que evoluciona rápi-damente. En numerosas ocasiones, los pacientes pre-sentan una progresión más fulminante, con isquemia mesentérica, ictus apopléjico, enfefalopatía vascular aguda, infarto de miocardio y/o insuficiencia renal de rápida evolución.

Aunque son muchos los aspectos interesantes de este estudio, en el que se logra reunir a 43 pacientes con enfermedad ateroembólica que para sobrevivir necesitaban tratamiento sustitutivo con diálisis, lla-ma especialmente la atención el hecho de que, aun-que no desde el principio, 10 de los pacientes fueron tratados con diálisis peritoneal, de los cuales 5 (50%) recuperaron una función renal suficiente como pa-ra abandonar la diálisis, constituyendo el 47,7% de



F M C Nefropatías glomerulares y tubulointersticiales

todos los que recuperaron la función renal, mientras que esta evolución sucedió en sólo 7 de los 28 tratados con hemodiálisis (25%), que fueron el 52,3% de los que la recuperaron. Ello parece sugerir que la oportu-nidad de recuperación funcional de los riñones es más alta en los pacientes tratados con diálisis peritoneal. Sin embargo, habría que tener en cuenta que para esta técnica se podría haber elegido a los pacientes menos graves, dando lugar a un sesgo evidente; que esta téc-nica conserva durante más tiempo la función renal residual, muy importante en esta situación; y que en este procedimiento sustitutivo se evita la anticoagu-lación sistémica utilizada en la hemodiálisis intermi-tente. Sería necesario realizar un estudio prospectivo y aleatorizado para obviar este problema, aunque por la naturaleza de este tipo de pacientes lo consideremos realmente difícil.

FIGURA 6. Evolución de la creatinina sérica en los 12 pacientes que recuperaron la función renal y pudieron dejar la diálisis (mayoría en DP)

FIGURA 7B. Pequeños cristales de colesterol (flecha) y organización y recanalización (puntas de flecha) de arterias; notables cambios esclerosantes en la íntima

FIGURA 7A. Arteria interlobulillar ocluida por cristales de colesterol

Cre

atin

ina

(µm

ol/

L)

900

0

Creati

nina

inicia

l

Creati

nina d

e

seguim

iento

Creati

nina a

l fina

l del

periodo

de diál

isis

Creati

nina

máxim

a

800700600500400300200100

148


F M C 149COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS

Insuficiencia renal crónicaElena Oliva Dámaso, José Carlos Rodríguez PérezServicio de Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.

Fung JW, Szeto CC, Chan WW, Kum LC, Chan AK, Wong JT, Wu EB, Yip GW, Chan JY, Yu CM, Woo KS, Sanderson JEAm J Kidney Dis 2004; 43 (5): 801-8

Effect of N-acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy in patients with moderate to severe renal insufficiency: a randomized trial

No está claro el efecto de la N-acetilcisteína (NAC) en la prevención de la nefropatía por contraste (NC) en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave que van a ser sometidos a una angiografía coronaria o a otras intervenciones. Métodos: éste es un estudio controlado, aleatorizado, prospectivo y abierto. Se reclutó a 91 pacientes de manera consecutiva, con una creatinina sérica de entre 1,69 a 4,52 mg/dL (149 a 400 µmol/L), que iban a ser sometidos a procedimientos coronarios, y fueron asignados aleatoriamente a la administración de 400 mg de NAC tres veces al día, la víspera del procedimiento con contraste (grupo NAC), o al grupo control, los cuales no recibían ningún fármaco. La creatinina sérica se midió antes y 48 horas después. Resultados: no hubo diferencias significativas entre los dos grupos (46 pacientes en el grupo NAC y 45 pacientes en el grupo control) con respecto a las características basales ni con respecto al volumen medio de contraste administrado. 6 pacientes (13,3%) del grupo control y 8 pacientes (17,4%) del grupo NAC desarrollaron NC (p = 0,8). Los niveles de creatinina sérica se incrementaron de 2,27 ± 0,54 a 2,45 ± 0,65 mg/dL (201 ± 48 a 217 ± 57 µmol/L; p = 0,003) en el grupo NAC y 2,37 ± 0,61 a 2,4 ± 0,7 mg/dL (210 ± 54 a 212 ± 62 µmol/L; p = 0,6) en el grupo control. El incremento en los niveles de creatinina sérica entre los dos grupos no mostró diferencia alguna (p = 0,7). La tasa de filtrado glomerular estimada disminuyó de 30,3 ± 8,4 a 28,1 ± 8,4 mL/min (p = 0,01) en el grupo control y de 28,4 ± 8,6 a 27,5 ± 8,8 mL/min (p = 0,3) en el grupo control. La disminución de la tasa de filtrado glomerular estimada entre los dos grupos no mostró diferencia (p = 0,7). Conclusión: en este estudio, la NAC oral no mostró efecto alguno en la prevención de la NC en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave que eran sometidos a angiografía coronaria u otras intervenciones. Sin embargo, el tamaño de la muestra de nuestro estudio es pequeño. Nuestros hallazgos subrayan la necesidad de un estudio controlado y aleatorizado a gran escala para determinar con exactitud el efecto beneficioso de la NAC (Figura 1).


F M C

Como advierten los propios autores, el estudio, a pesar de ser aleatorizado, se basa en una muestra

reducida, por lo que es difícil asegurar que la NAC no prevenga de alguna manera la nefropatía por contraste.

Desde el clásico artículo de M. Tepel et al. publicado en julio de 2003 (Tepel M, Van der Giet M, Schwarz-feld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 2000; 343 (3): 180-4), en el que se explicaba el posible efecto nefroprotector de la N-acetilcisteína por sus propieda-des antioxidantes, han aparecido recogidos hasta el mes de mayo de 2005 en el PubMed más de 250 artículos sobre el tema. Las conclusiones son diversas –a veces, contradictorias– y ponen de relieve problemas en el di-seño o en el tamaño muestral.

La patogenia de la NC sigue sin conocerse exacta-mente, pero podría estar mediada en mayor o menor grado por los siguientes hechos:❍ El medio de contraste provoca una vasoconstricción renal ocasionando un desequilibrio entre agentes vasoconstrictores y vasodilatadores y originando un

daño isquémico tubular que facilita la apoptosis o ne-crosis celular.

❍ El medio de contraste puede precipitar en la luz del túbulo distal junto a la proteína de Tamm-Horsfall.

❍ Un fenómeno de isquemia/repercusión.❍ Daño tubular directo por el propio agente de con-traste.Debido a que la NAC puede funcionar como agente

antioxidante, debiera sugerirse que sería ésta respon-sable de su actividad nefroprotectora. También se ha sugerido su capacidad para aumentar la biodisponibili-dad del óxido nítrico o la expresión de la óxido nítrico sintasa, incrementando el flujo sanguíneo.

A día de hoy sigue siendo difícil probar que el uso de agentes profilácticos para evitar la NC, como la N-acetilcisteína, sea superior al efecto producido por la adecuada hidratación con suero salino.

Otra de las limitaciones a considerar en este tipo de estudios es la forma de estimar el filtrado glomerular; en general, se trata de pacientes con polipatología, poli-medicados y de edad superior a los 65 años, en los que la creatinina sérica no es un marcador seguro del grado de función renal del sujeto.

La osmolalidad del contraste también es importante, siendo el iso-osmolar y no-iónico el que presenta me-nos nefrotoxicidad y el utilizado en el artículo que nos ocupa.

Por otro lado, debiera separarse a los pacientes en caso de nefropatía diabética, con o sin insuficiencia cardiaca, dosis de contraste, tipo de contraste, uso con-comitante de fármacos nefrotóxicos, con o sin IECA o ARA II y según grados de enfermedad-insuficiencia renal.

Discusión❍ A diferencia de los resultados de este estudio, exis-

ten varios metaanálisis publicados en revistas de alto impacto que muestran que la NAC ejerce un efecto protector en la nefropatía inducida por contraste:• Birck R, Krzossok S, Markowetz F, et al. Acetyl-

cysteine for prevention of contrast nephropathy: meta-analysis. Lancet 2003; 362: 598-603.

• Isenbarger DW, Kent SM, O’Malley PG. Meta-analysis of randomized clinical trials on the use-

Insuficiencia renal crónicaC

reat

inin

a sé

rica

(m

g/d

L) 4

3

2

1

5

antes después

grupo Control grupo NAC

antes después

p = 0,6 p = 0,003

FIGURA 1

150


F M C 151E. Oliva, J.C. Rodríguez Pérez

fulness of acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy. Am J Cardiol 2003; 92: 1454-8.

• Alonso A, Lau J, Jaber BL, et al. Prevention of ra-diocontrast nephropathy with N-acetylcysteine in patients with chronic kidney disease: a meta-anal-ysis of randomized, controlled trials. Am J Kidney Dis 2004; 43: 1-9.

• Pannu N, Manns B, Lee H, Tonelli M. Systematic review of the impact of N-acetylcysteine on con-trast nephropathy. Kidney Int 2004; 65: 1366-74.

❍ Un metaanálisis no mostraba diferencias significati-vas con el uso de NAC: • Kshirsagar AV, Poole C, Mottl A, et al. N-Ace-

tylcysteine for the prevention of radiocontrast induced nephropathy: a meta-analysis of prospec-tive controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 761-9.

Lectura recomendada• Lin J, Bonventre JV. Prevention of radiocontrast

nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005 Mar; 14 (2): 105-10.

Estos autores aconsejan una pauta a seguir en aque-llos pacientes con riesgo de desarrollar NC:– Estimación del filtrado glomerular (fórmula de

Cockroft-Gault, MDRD, etc.).– Hidratación con solución salina al 0,9% o 0,45% a

dosis de 1 mL/kg/h durante 6-12 horas previa a la administración del contraste y continuando hasta 6 horas tras el procedimiento.

– Administración opcional de N-acetilcisteína (600 mg) dos veces al día durante 48 horas comen-zando 24 h antes del procedimiento.

– Reducir al máximo la cantidad de contraste iso-os-molar no-iónico necesario para el estudio solicitado.

Tonelli M, Moye L, Sacks FM, Cole T, Curhan GC; CARE Trial Investigators J Am Soc Nephrol 2003; 14 (6): 1605-13

Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease

Existen datos limitados que sugieren que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden enlentecer la pérdida de función renal en individuos con insuficiencia renal crónica. Este estudio fue llevado a cabo para determinar si la pravastatina reducía la tasa de pérdida de función renal en personas con insuficiencia renal moderada. Éste fue un análisis post hoc en un subgrupo de sujetos de un estudio aleatorizado controlado doble ciego con placebo. Los datos analizados procedían del estudio CARE (Cholesterol and Recurrent Events), un estudio aleatorizado de pravastatina versus placebo en 4.159 participantes con un episodio previo de infarto de miocardio y un colesterol total en plasma de < 240mg/dL). Se consideró que los participantes con una tasa de filtrado glomerular estimada (TFG-MDRD ) < 60 mL/min por 1,73 m2 de superficie corporal de base tenían una insuficiencia renal crónica moderada. Se utilizó regresión multivariante para calcular los índices de disminución de TFG-MDRD en pacientes que recibían pravastatina y placebo, siendo controladas prospectivamente determinadas covariables que pudieran condicionar las tasas de disminución de TFG. Los cambios en la función renal se pudieron calcular en 3.384 individuos, de los cuales 690 (20,4%) tenían una TFG-MDRD < 60 mL/min por 1,73 m2 y fueron incluidos. Entre todos los individuos con TFG-MDRD < 60 mL/min por 1.73 m2, la disminución de la TFG-MDRD en el grupo de pravastatina no fue diferente de manera significativa con respecto al grupo placebo (0,1 mL/min por 1,73 m2/año más lento; CI 95%, −0,2-0,4; p = 0,49). Sin embargo, sí que se detectó una relación inversa escalonada entre la


F M C

E ste manuscrito es un subestudio del CARE, estudio aleatorizado pravastatina/placebo en 4.159 sujetos

con dislipemia e IAM que fueron objeto de seguimiento durante un periodo medio de 5 años con el fin de valo-rar la aparición de nuevos eventos coronarios o muerte. Basándose en el posible papel de la hiperlipidemia co-mo factor de progresión de la enfermedad renal, en este artículo los autores analizan, en aquellos pacientes con insuficiencia renal crónica ligera-moderada (CCR < 60 mL/min/1,73 m2, estimada por la fórmula del MDRD),

si la pravastatina reducía la caída de función renal en el tiempo de estudio (Tabla 1). Aquellos pacientes con cr > de 1,5 veces superior al de la normalidad de su labo-ratorio o proteinuria en la tira reactiva > 2+ no fueron incluidos en el estudio. Estudios previos han demostra-do que la pravastatina no interfiere con la determina-ción de la creatinina sérica ni que su farmacocinética se altera en la insuficiencia renal. Hubo una reducción significativa del colesterol total y del colesterol LDL en el grupo pravastatina frente al grupo tratado. Las otras

TFG-MDRD antes del tratamiento y el enlentecimiento de la pérdida de función renal con el uso de pravastatina, con mayor beneficio en aquellos con menor TFG-MDRD de base (p = 0,04). Las tasa de cambio de TFG-MDRD en el grupo de la pravastatina fue de 0,6 mL/min por 1,73 m2/año más lenta que en el grupo placebo (IC 95%: −0,1-1,2; p = 0,07) en aquellos con una TFG-MDRD < 40 mL/min por 1,73 m2/año. La pravastatina redujo también las tasas de pérdida de función renal en mayor grado en pacientes con proteinuria de base (p = 0,006). Por tanto, se concluye que la pravastatina puede enlentecer la pérdida de función renal en individuos con enfermedad renal de moderada a grave, especialmente en aquellos con proteinuria. Estos hallazgos requieren confirmación con un estudio aleatorizado amplio que incluya concretamente a personas con insuficiencia renal.

TABLA 1. Efecto de la pravastatina ajustado sobre la pérdida de la función renal en sujetos con insuficiencia renal moderada de base y estratificados según proteinuria basal

Población Proteinuria n Pendiente renal en IC 95% p basal tomadores de pravastatina en comparación con placebo

TFG-MDRD < 60 mL/min/1,73 m² No 459 −0,2 −0,5-0,2 0,35< 60 mL/min/1,73 m² Sí 229 0,2 −0,4-0,7 0,52< 50 mL/min/1,73 m² No 101 0,2 −0,7-1,1 0,71< 50 mL/min/1,73 m² Sí 74 0,8 0,1-0,5 0,02< 40 mL/min/1,73 m² No 17 2,4 0,7-4,2 0,02< 40 mL/min/1,73 m² Sí 14 3,0 1,6-4,4 0,001

Aclaramiento de creatinina (CCR)< 60 mL/min No 341 0,5 0,0-0,9 0,05< 60 mL/min Sí 171 0,6 0,1-1,2 0,02< 50 mL/min No 123 0,0 −0,5-0,5 0,91< 50 mL/min Sí 69 1,2 0,1-2,2 0,04< 40 mL/min No 27 0,4 −1,1-1,9 0,61< 40 mL/min Sí 18 1,5 0,3-2,8 0,03

Insuficiencia renal crónica152


F M C 153E. Oliva, J.C. Rodríguez Pérez

fracciones lipídicas no se modificaron significativa-mente. Los efectos de la pravastatina sobre la caída de función renal difieren según los pacientes presentaran o no proteinuria. La pravastatina tendía a reducir la caída de la TFG más en aquellos sujetos con proteinuria (3 mL/min/año) frente a aquellos sin proteinuria (2,4 mL/min/año), aunque el intervalo de confianza (IC) para el 95% se solapaba (Tabla 1). Igualmente, aquellos sujetos con TFG ≥ 60 mL/min que recibieron pravastatina te-nían un ligero pero significativo incremento (0,2 mL/min/año) en la tasa de caída de función renal compara-dos con el grupo placebo. Los sujetos en los grupos con TFG 60-75 mL/min y ≥ 75 mL/min no modificaron su TFG a pesar de presentar proteinuria. Todos estos

resultados concuerdan con los del metaanálisis publi-cado en el año 2001 por Fried et al. (KI 2001; 59: 260-269) donde se demuestra el efecto nefroprotector de la terapia hipolipemiante en pacientes con insuficiencia renal moderada (la mayoría de los sujetos incluidos en los estudios que componían el metaanálisis presenta-ban nefropatía diabética). Se desconoce el posible me-canismo nefroprotector de la pravastatina, y se sugieren mecanismos no exclusivamente antiproliferativos ni inmunomoduladores que comparte con otras estatinas.

Los autores son consecuentes con las limitaciones del estudio: 1. éste es un análisis secundario; y 2. la TFG fue estimada por una fórmula (MDRD, Cockcroft-Gault), sistema menos fiable que los métodos isotópicos.

Suzanne Watnick, Marck PerazellaSeminars in Dialysis 1999; 15: 66-70

Cardiac troponins: utility in renal insufficiency and end-stage renal disease

Los habituales marcadores séricos de daño cardiaco en pacientes con insuficiencia renal padecen una sensibilidad y especificidad alterada. Las troponinas cardiacas (TnI y TnT) son relativamente nuevos marcadores diagnósticos de daño miocárdico que se han ganado una amplia aplicación en el diagnóstico de IAM en población sin insuficiencia renal. En los últimos años, se ha valorado la especificidad y sensibilidad de las troponinas cardiacas para el diagnóstico de IAM en los pacientes con disfunción renal. La mayoría de los datos indican que las troponinas cardiacas I (TnI) tienen una excelente especificidad, pero en tanto no existan más estudios, éste debiera ser considerado útil pero imperfecto marcador sérico de síndrome coronario agudo en pacientes con disfunción renal.

En este artículo los autores presentan el típico caso de un paciente con IRC moderada que ingresa por

un cuadro de ICC con datos bioquímicos de síndrome coronario agudo con troponinas elevadas inicialmente con normalidad de las mismas a los 7 días del ingreso. Para los autores la CK-MB presenta una especificidad del 90% a las 24 horas del evento isquémico en po-blación general; sin embargo, disminuye en presencia de patología muscular, hipotiroidismo, hipotermia, he-morragia subaracnoidea y disfunción renal. En los pa-cientes con IRC la sensibilidad y especificidad está por

debajo del 80% (Tabla 2). Los sarcómeros son la uni-dad cardiaca y musculoesquelética de contracción. En él se encuentran la molécula de actina y la de miosina. La actina se asocia con varias moléculas de tropomiosi-na, y cada una de éstas, con un complejo de troponina. Este complejo formado por troponina T, I y C regula la unión de actina y miosina (Figura 2). El análisis de los estudios presentados demuestra que la troponina I presenta la mayor especificidad como marcador de sín-drome coronario agudo en los pacientes con IRC; sin embargo, se desconoce todavía su valor pronóstico.


F M C

Al conocimiento aportado por este trabajo contribu-yen de modo destacado otras dos publicaciones:

1. Current markers of myocardial ischemia and their va-

lidity in end-stage renal disease [Marcadores actuales de

isquemia miocárdica y su validez en la enfermedad renal

avanzada]

George SK, Singh AK. Curr Opin Nephrol Hypertens

1999; 8 (6): 719-22.

En pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada,

la enfermedad coronaria es altamente prevalente y la

responsable de gran parte de la morbilidad y morta-

lidad en este grupo. La troponina T cardiaca muestra

CK-MB cTnI cTnT Número de Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad pacientes (%) (%) (%) (%) (%)

56 44 56 94 100 84 68 80 77 92 51 33 81 97 85,7 60,5

una pobre especificidad en la enfermedad renal avan-

zada, posiblemente por su expresión variable en tejidos

extracardiacos. Por otro lado, la troponina I mantiene

de manera consistente una alta sensibilidad y especi-

ficidad, y es el marcador más sensible de enfermedad

cardiaca isquémica en este grupo de población.

2. Cardiac troponins in renal insufficiency: review and

clinical implications [Troponinas cardiacas en la insufi-

ciencia renal: revisión e implicaciones clínicas]

Freda BJ, Rang WH, Van Lente F, Peacock WF, Francis GS.

J Am Coll Cardiol 2002; 40 (12): 2065-71.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener ni-

veles de troponinas séricas elevadas incluso en ausen-

cia de sospecha clínica de síndrome coronario agudo.

La troponina sérica T se encuentra aumentada con

mayor frecuencia que la troponina I en pacientes con

insuficiencia renal, lo que lleva a los clínicos a cuestio-

narse su especificidad para el diagnóstico de infarto de

miocardio. Los estudios a gran escala que demuestran

la utilidad de las troponinas séricas en la predicción de

eventos coronarios agudos y guía para el tratamiento

de los mismos han excluido a pacientes con insuficien-

cia renal. Los datos de que disponemos de grupos más

pequeños de pacientes con insuficiencia renal sugieren

que las elevaciones de troponina se asocian a un riesgo

añadido, incluyendo un aumento en la mortalidad. Es

posible que estos aumentos respecto a niveles basales

puedan indicar necrosis miocárdica.

Insuficiencia renal crónica

TABLA 2. Análisis de la sensibilidad y especificidad de la CK-MB y troponinas cardiacas en pacientes con IRC (no diálisis) y con síndrome coronario agudo en 4 estudios con diferente tamaño muestral

FIGURA 2

Tropomiosina

MiosinacTnI

Actina

Lugares de unión del calcio

cTnC

cTnT

154



Insuficiencia renal aguda y medio internoJosé Matías Tabernero RomoCatedrático de Nefrología. Universidad de Salamanca.

Hingorani SR, Guthrie K, Batchelder A, Schoch G, Aboulhosn N, Manchion J, McDonald GBKidney International 2005, 67: 272-7

Acute renal failure after myeloablative hematopoietic cell transplant: Incidence and risk factors

La supervivencia después de terapéutica mieloablativa seguida por trasplante de células hematopoyéticas (TCH) es limitada debido al notable efecto tóxico relacionado con el tratamiento. El fracaso renal agudo (FRA) se presenta entre el 25 y 50% de los pacientes después de TCH.Métodos: se siguieron prospectivamente 147 pacientes desde el momento del trasplante. Se definió FRA como un incremento de la creatinina sérica al doble del valor basal en algún momento durante los 100 días postrasplante. Conducen un estudio caso-control para identificar los precipitantes de FRA. Por cada persona que desarrolló FRA, fueron seleccionadas al azar 2 controles entre los pacientes que no la habían desarrollado en ese tiempo. Un periodo de exposición fue definido para cada caso como las 2 semanas previas al día en el cual los casos reúnen los criterios de FRA. Utilizando modelos de regresión logística condicional univariable y multivariable, se examinó el riesgo de FRA en relación con las características demográficas y antropométricas, y a los tipos de tratamiento y comorbilidad. Se estimaron los odds ratios para la asociación con fracaso renal agudo.Resultados: en una mediana de 33 días después del trasplante (rango de 1 a 97), 53 pacientes (36%) desarrollaron FRA. Se observaron riesgos elevados en pacientes que recibieron anfotericina liposomal (OR 6,56; IC 95%: 1,45-29,95) y convencional (OR 3,60; IC 95%: 0,79-16,55) y en aquellos pacientes con síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), antes denominado enfermedad veno-oclusiva (OR 9,37; CI 95%: 2,29-38,38). Por cada incremento de la creatinina sérica a nivel basal de 0,1 mg/dL, el riesgo de FRA disminuye en un 30%. Ni la dosis de radiación total del cuerpo (RTC), ni los niveles de los metabolitos de la ciclofosfamida, ni la enfermedad aguda de injerto contra huésped (EAIH), ni los niveles de ciclosporina (CSA) se asociaron con un incremento del riesgo de FRA.Conclusión: la incidencia acumulativa de FRA después de TCH permanece alta. El uso de anfotericina durante las dos semanas del periodo de exposición y la presencia de lesión hepática sinusoidal incrementó el riesgo de FRA dentro de los 100 primeros días después del TCH. Niveles más elevados de creatinina sérica a nivel basal se asociaron con un menor riesgo de fracaso renal agudo (Tabla 1).


F M C

El trasplante de células hematopoyéticas es una te-rapéutica habitual en muchos hospitales, pero no

está exenta de riesgos; entre otros, la aparición de FRA en un porcentaje elevado de casos. En este estudio, y siguiendo el criterio de considerar como FRA cuando se dobla la creatinina basal, se alcanza una incidencia del 36%.

Se identificaron dos factores principales de riesgo de FRA: el uso de anfotericina y la presencia de síndrome de obstrucción sinusoidal moderado o grave. El ha-llazgo del uso de anfotericina como factor de riesgo de FRA en los pacientes que la reciben no es sorprendente, pues es bien conocida la nefrotoxicidad de la anfoterici-na convencional, así como su asociación con el FRA en los pacientes con TCH. Lo que sorprende es el hallazgo de que la anfotericina liposomal también se asoció con un riesgo elevado de FRA en este tipo de pacientes. Existen diversos trabajos en los que se estudia la ne-frotoxicidad de la anfotericina, tanto la convencional como la liposomal, y en la mayoría de ellos encuentran una mayor incidencia de FRA con la primera de ellas. Aunque no lo describen, los autores piensan que sus pacientes con anfotericina liposomal podrían presentar mayor riesgo de FRA.

Dado que ambas son nefrotóxicas, sí es interesante, como ellos recomiendan, restringir el uso de anfoteri-cina a aquellos casos en los que la infección fúngica esté bien documentada o haya habido una larga profilaxis con triazoles.

El otro factor de riesgo importante asociado con FRA fue el SOS. Es bien conocida la asociación de

FRA y lesión hepática sinusoidal en pacientes a los que se ha sometido a TCH. La hipertensión portal resul-tante de la obstrucción sinusoidal sería la responsable del FRA. La hipertensión portal provoca un descenso de la perfusión renal, aunque también puede favorecer una lesión tubular renal. La ganancia de peso ha sido considerada como un marcador inminente de lesión renal más que un efecto secundario al fracaso renal agudo. La ganancia de peso está muy correlacionada con el SOS y se considera una consecuencia de la hiper-tensión portal que, a través de la hipoperfusión renal, conduce a la retención renal de sodio previa al FRA. De todas formas, la ganancia de peso hay que conside-rarla circunstancial a otras alteraciones que presentan estos pacientes.

Otro dato de este estudio y que resulta controvertido es que los pacientes con creatinina sérica basal elevada presentaban menor riesgo de FRA. Este hallazgo puede ser un artificio por los criterios utilizados para definir FRA, ya que los sujetos que presentan una creatinina sérica basal normal consiguen doblar la cifra con más facilidad que aquéllos. Sin embargo, esta situación de menor riesgo podría asentarse en el hecho experimen-tal según el cual las células tubulares renales sometidas a estrés sistémico o que sufren una lesión tubular expe-rimentan un incremento de colesterol. Tal incremento en estas células tubulares renales confiere un estado de citorresistencia que protege al riñón contra otras lesio-nes y el desarrollo de FRA.

También merece comentario el hecho de que no se hayan observado los niveles elevados de ciclofosfamida

Insuficiencia renal aguda y medio interno

TABLA 1

Factor Odds ratio CI 95% Valor de p

Anfotericina liposomal 6,58 1,45-29,95 0,01Anfotericina B 3,60 0,79-16,55 0,1SOS (moderado o grave) 9,37 2,29-38,38 0,002Creatinina sérica 0,70 0,56-0,88 0,002

Odds ratio de insuficiencia renal de un modelo de regresión múltiple, ajustado por edad (< 18 vs. > 18 años) y género.

156


F M C 157J.M. Tabernero

o de sus metabolitos, ni los niveles elevados de ciclos-porina como factor de riesgo de FRA. Al respecto de la ciclosporina, al menos en niños, valores en sangre superiores a 200 µg/L se asocian con riesgo incremen-tado de FRA.

Se puede concluir que los pacientes con TCH tienen un importante riesgo de FRA y, por tanto, habrá que estar muy atentos para poder detectar los primeros sín-tomas de SOS y limitar el uso de la anfotericina como forma de prevenir el FRA.

Feldman BJ, Rosenthal SM, Vargas GA, Fenwick RG, Huang, Matsuda-Abedini M, Lustig RH, Mathias RS, Portale AA, Miller WL, Gitelman SEN Engl J Med 2005; 352: 1884-90

Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis

El síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH) es una causa común de hiponatremia. Se describen los casos de dos niños cuyos datos clínicos y de laboratorio eran consistentes con la presencia de SIADH pero tenían niveles indetectables de arginina vasopresina (AVP). Planteamos la hipótesis de que presentaban una mutación con aumento de función en el receptor V2 de la vasopresina (V2R). Se secuenciaron el DNA del gen (AVPR2) del receptor V2R de cada paciente, identificándose una mutación en ambos casos con el resultado de cambios en el codón 137 de arginina a cisteína o leucina. Esta nueva mutación causa una activación del receptor y es la probable causa del síndrome SIADH-like que presentaban estos pacientes, el cual ha sido denominado síndrome nefrogénico de antidiuresis inapropiada (Figura 1).

La regulación de la homeostasis del agua en los ma-míferos, incluidos los humanos, depende de la in-

gesta de agua, de la sed y de la regulación de la excre-ción del agua por el riñón, que está bajo el control de la hormona antidiurética arginina vasopresina (AVP). La AVP ejerce su acción antidiurética en el riñón al unirse al receptor de la vasopresina 2 (V2R), un receptor liga-do a la proteína G. La activación de este receptor activa la adenilciclasa y la formación del cAMP. El cAMP, a su vez, activa la proteína kinasa A, la cual promueve el desplazamiento de vesículas intracelulares conteniendo los canales acuosos acuoporina 2, a la membrana apical de la célula del túbulo colector y, así, incrementando la permeabilidad al agua e induciendo la antidiuresis.

En el presente trabajo se describen dos lactantes sin antecedentes previos. Los dos presentaban hiponatre-mia con hipoosmolaridad plasmática, y la osmolalidad y el sodio urinario se hallaban inapropiadamente eleva-dos. Ambos niños presentaban función renal normal,

los niveles de actividad de renina plasmáticas estaban suprimidos con niveles de aldosterona plasmática nor-males, indicando normovolemia. El colesterol sérico, la función tiroidea y los estudios de coagulación fueron normales. Los estudios de imagen de la cabeza y del tórax fueron normales, excepto un pequeño quiste en la pars media en el paciente número 2. A pesar de las manifestaciones clínicas y de laboratorio consisten-tes con el síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH), los niveles séricos de AVP eran indetectables en ambos. Los niños fueron tratados con restricción hí-drica y la administración de un agente osmótico, con lo que se incrementó la diuresis y se normalizaron los niveles séricos de sodio.

Ante esta situación, los autores plantean la hipótesis de que pudiera tratarse de un trastorno del receptor V2R con ganancia de función. Para valorar una posible mutación responsable de la alteración del receptor, se se-cuenció el ADN genómico de los dos niños y de sus ma-


F M C

dre del paciente 1 fue heterocigótica para la mutación R137C, mientras que la madre del paciente 2 fue ho-mocigótica para el Wild-Type AVPR2, sugiriendo que el paciente 2 tenía una mutación espontánea.

La evaluación funcional del receptor V2R se realizó midiendo la producción de cAMP por células COS-7. A estas células se les transfirió, por un lado, el vector (pCDNA3) para valorar los niveles basales de produc-ción de cAMP en estas células; por otro lado, se transfi-

Insuficiencia renal aguda y medio interno

dres a partir de sangre total. Se secuenció la región entera del gen del receptor V2R (AVPR2). Cada paciente pre-sentaba una mutación en el codón 137 del AVPR2. En el paciente número 1, el nucleótido 770 estaba mutado de citosina a timidina cambiando, a nivel de proteína, de arginina a cisteína en el codón 137 (R137C); en el paciente número 2, el nucleótido 771 estaba mutado de guanina a timidina, cambiando, a nivel de proteína, de arginina a leucina en el codón 137 (R137L). La ma-

FIGURA 1

Secuencia de nucleótidos de los genes Wild-Type y de dos mutaciones del AVPR2 en la región afectada (panel 1) y diagrama del V2R panel B. En el panel A la secuencia normal CGC codificando el R137. En el paciente se cambia a TGC (R137C) y en el paciente 2 a CTC (R137L). En el panel B se señala el R137.

158



rieron el vector cno los genes del Wild-Type V2R, con el R137H (mutación de diabetes insípida nefrogénica) o con el R137C o el R137L. La producción de cAMP en las células control y en las que se transfirió el Wild-Type V2R o el R137H fue similar entre ellos. Las células a las que se transfirió el R137C y el R137L presentaban una producción de cAMP 4 y 7 veces superior a las de las células controles. Estos datos indican que estas nuevas mutaciones crean un V2R básicamente activo. Esta situación explica la hiponatremia con osmolari-dad urinaria aumentada, a pesar de que los niveles de AVP eran indetectables.

Se han descrito más de 180 mutaciones diferentes en el gen AVPR2. Todas estas mutaciones causan diabe-tes insípida nefrogénica y, por consiguiente, son muta-ciones inactivadoras, resultando una mala función del receptor a distintos niveles. Los dos casos que se des-criben en este trabajo se caracterizan por un SIADH crónico con niveles de AVP indetectables, constituyen-do un ejemplo nuevo de mutaciones con ganancia de función, causada por una mutación hemicigótica del V2R. Ante estos hechos los autores sugieren que a los síndromes SIADH-like se los considere síndromes de antidiuresis inapropiada (SIAD) y, en estos dos ca-sos concretos, síndrome nefrogénico de antidiuresis inapropiada (NSIAD). Según opinan los autores, y hasta donde ellos conocen, estos casos son los únicos

ejemplos comunicados en los cuales mutaciones que afectan al mismo aminoácido causan dos enfermeda-des genéticas diferentes: R137H –que causa la diabetes insípida nefrogénica– y R137L y R137C –que causan NSIAD– (Figura 1). Los mecanismos de producción de esta mutación no están explicados.

El efecto del estado de activación del V2R tal vez no se limite al riñón. Los receptores V2R también se expresan en células endoteliales, donde propician vasodilatación después de la administración de desmopresina, análogo a la vasopresina, y media en el incremento de niveles circulantes del factor Von Willebrand y del activador del plasminógeno tisular. Estas respuestas podrían estar activadas en estos pacientes, pero no hay manifestacio-nes clínicas ni evidencia de coagulopatía en ellos.

Los autores especulan sobre la frecuencia de pre-sentación de estos procesos. Piensan que no son infre-cuentes. Se basan en el hecho de que, en estudios con pacientes con SIADH, al menos un 10-20% presentan niveles de AVP normales o bajos. Consideran que algu-no de estos pacientes podrían tener un NSIAD debido a una mutación activadora del receptor V2R.

A la vista de estos trabajos, se puede afirmar que el es-tudio del receptor V2R ha sido muy importante para el conocimiento de la fisiología del balance del agua y ha servido como prototipo de la biología de los receptores ligados a la proteína G.

Polderman KH, Girbes ARJCritical Care 2004, 8: R459-66

Severe electrolyte disorders following cardiac surgery: a prospective controlled observational study

Las alteraciones electrolíticas constituyen una importante causa de arritmias ventriculares y supraventriculares, así como otras complicaciones en las unidades de cuidados intensivos. Los pacientes sometidos a cirugía cardiaca se encuentran en riesgo de desarrollar taquiarritmias, especialmente durante e inmediatamente después de la intervención quirúrgica. Prevenir las alteraciones electrolíticas es un importante objetivo terapéutico. Sin embargo, aunque los niveles de potasio son habitualmente medidos en ellos de forma regular, otros electrolitos tales como magnesio, fósforo y calcio se miden con mucha menos frecuencia. La hipótesis que abordamos es la de que los pacientes sometidos a cirugía cardiaca pueden estar en riesgo de depleción


F M C Insuficiencia renal aguda y medio interno

No están claros los mecanismos por los cuales se produce la depleción hidroelectrolítica descrita

en estos pacientes, a pesar de los suplementos de pota-sio y magnesio. A dos mecanismos se les atribuye este trastorno: al incremento de la excreción urinaria y al paso de los electrolitos al espacio intracelular.

Los autores de este trabajo ya habían descrito pre-viamente que este tipo de pacientes presenta pérdidas urinarias importantes de potasio, magnesio y fósforo. La pérdida renal de estos electrolitos, estando descen-didos en suero, va a favor de la existencia de una dis-función tubular con filtrado glomerular normal. Esta disfunción tubular habría que atribuirla a los fármacos

electrolítica, y planteamos este estudio con el objetivo de poder medir los niveles de electrolitos en tales pacientes.Métodos: se midieron niveles de magnesio, fósforo, potasio, calcio y sodio en 500 pacientes consecutivos que fueron sometidos a cirugía cardiaca con circulación extracorpórea (grupo 1). Un total de 250 pacientes, que fueron tratados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) como consecuencia de otras actuaciones quirúrgicas importantes, sirvieron como controles (grupo 2). La excreción urinaria de electrolitos de midió en un subgrupo de de 50 pacientes de cada grupo. Resultados: todos los pacientes cardiacos recibieron 1 L de solución cardioplégica que contenía 16 mmol de potasio y 16 mmol de magnesio. Además, los suplementos de potasio fueron mayores en los pacientes de cirugía cardiaca (media ± error estándar: 10,2 ± 4,8 mmol/h en pacientes con cirugía cardiaca vs. 1,3 ± 1,0 en individuos control; p < 0,01), y la mayoría (76% vs. 2%; p < 0,01) recibió una o más dosis de magnesio (con un promedio de 2,1 g) por razones clínicas, en su mayoría por arritmia intraoperatoria. A pesar de esta diferencia en los suplementos, los niveles de los electrolitos descendieron en los pacientes con cirugía cardiaca, la mayoría de los cuales (88% de los pacientes de cirugía cardiaca vs. 20% de los individuos control; p < 0,001) reunían los criterios de deficiencia clínica de uno o más electrolitos. Los niveles de los electrolitos (mmol/L [media ± error estándar]; pacientes cardiacos vs. individuos control) fueron los siguientes: fósforo 0,43 ± 0,22 vs. 0,92 ± 0,32 (p < 0,001); magnesio 0,62 ± 0,24 vs. 0,95 ± 0,27 (p < 0,001); calcio 1,96 ± 0,41 vs. 2,12 ± 0,33 (p < 0,001); y potasio 3,6 ± 0,7 vs. 3,9 ± 0,63 (p < 0,01). Los niveles de magnesio en los pacientes que no habían recibido suplementos fueron 0,47 ± 0,16 mmol/L en el grupo uno y 0,95 ± 0,26 mmol/L en el grupo 2 (p < 0,001). La excreción urinaria de potasio, magnesio y fosfato estaba elevada en el grupo 1 (dato no mostrado), pero éste no puede explicar por sí solo la depleción electrolítica observada (Tabla 2).Conclusión: los pacientes sometidos a cirugía cardiaca con circulación extracorpórea presentan un alto riesgo de depleción electrolítica, a pesar del suplemento de algunos electrolitos, tales como el potasio. El mecanismo probable consiste en una combinación de incremento de excreción urinaria y paso intracelular inducido por una combinación de la circulación extracorpórea y del descenso de la temperatura corporal durante la cirugía (la hipotermia induce diuresis). Nuestros hallazgos explicarían en parte el riesgo elevado de taquiarritmia en los pacientes que se someten a cirugía cardiaca. Los suplementos profilácticos de potasio, magnesio y fósforo deberían considerarse seriamente en todos estos pacientes, tanto durante la propia cirugía como en el posoperatorio inmediato. Los niveles de estos electrolitos se deberían monitorizar frecuentemente.

que recibían estos pacientes: dopamina (que produce depleción de sodio y otros electrolitos), catecolaminas (que producen depleción de fósforo) y diuréticos, que les fueron administrados a más de un tercio de ellos.

El paso de electrolitos del espacio extracelular al intra-celular es el otro factor que favorece la depleción hidro-electrolítica. Varios mecanismos intentan explicarlo:• Cambios en el equilibrio ácido base (la alcalosis favo-

rece el movimiento al interior de la célula); sin em-bargo, los pacientes de este estudio no presentaban este trastorno.

• Incremento de los niveles de insulina, que promueve el paso de fosfato al interior de la célula. En este trabajo

160


La hipomagnesemia puede causar no sólo arritmia cardiaca, sino también hipertensión y vasoconstric-ción, incluyendo las arterias coronarias y las arterias mamarias utilizadas para los bypass coronarios. El magnesio se comporta como un bloqueante de los ca-nales del calcio fisiológico, pero sin el efecto inotrópico negativo. La hipomagnesemia favorece la angina y el infarto de miocardio. El magnesio también actúa co-mo un scavenger de radicales libres. A nivel experimen-tal en animales, la hipomagnesemia se relaciona con el incremento del sodio intracelular y con el acúmulo de calcio en las mitocondrias durante la lesión isqué-mica. Los efectos de la depleción de magnesio pueden


no se midieron los niveles de insulina, pero la admi-nistración de corticoesteroides a estos pacientes pue-de haber favorecido cierta resistencia a la insulina.

• Efectos propios de la circulación extracorpórea. Es di-fícil valorar estos efectos, pero indudablemente hay que relacionarlos con la hipotermia intraoperatoria, como se sugiere en este trabajo y en otros publica-dos por otros autores. A los pacientes con cirugía cardiaca se les sometió a una moderada hipotermia 32 ˚C.Los niveles bajos de magnesio, fosfato y, en menor

grado, de calcio y potasio pueden explicar o conducir a determinadas manifestaciones clínicas.

Parámetro Grupo 1 Grupo 2 p

MagnesioNúmero de pacientes tratados con magnesio antes del ingreso en la UCI 76% (n = 380) 2% (n = 5) < 0,001Concentraciones de magnesio (mmol/L) 0,62 ± 0,24 0,95 ± 0,27 < 0,001Concentraciones de magnesio en pacientes sin suple- mentación de magnesio durante la cirugía (mmol/L) 0,47 ± 0,16 0,95 ± 0,26 < 0,001Pacientes con hipomagnesemia 46% (n = 228) 16% (n = 40) < 0,001Pacientes con hipomagnesemia en el grupo sin suplementación de magnesio 80% (n = 96) 1% (n = 3) < 0,001

FosfatoConcentraciones de fosfato 0,43 ± 0,22 0,92 ± 0,32 < 0,001Pacientes con hipofosfatemia 83% (n = 415) 12% (n = 29) < 0,001

PotasioSuplementación de potasio durante la cirugía (mmol/L) 10,1 ± 4,7 1,3 ± 1,0 < 0,001Concentraciones de potasio (mmol/L) 3,6 ± 0,70 3,9 ± 0,63 < 0,01Pacientes con hipokaliemia 34% (n = 170) 12% (n = 29) < 0,001

CalcioConcentraciones de calcio* (mmoL/L) 1,96 ± 0,41 2,12 ± 0,33 < 0,01Pacientes con hipocalcemia* 7,8% (n = 39) 5,6% (n = 15) < 0,01

SodioSodio 134 ± 8 141 ± 9 NSPacientes con hiponatremia

*Corregido a una concentración sérica de albúmina de 4 g/dL. En los casos en que es aplicable, los valores se expresan como media ± error típico. NS: no significativo.

TABLA 2. Concentraciones de electrolitos al ingreso en la unidad de cuidados intensivos

Fosfato

Potasio

Calcio

Pacientes con hipocalcemia* 7,8% (n = 39) 5,6% (n = 15) < 0,01Pacientes con hipocalcemia* 7,8% (n = 39) 5,6% (n = 15) < 0,01Pacientes con hipocalcemia* 7,8% (n = 39) 5,6% (n = 15) < 0,01Pacientes con hipocalcemia* 7,8% (n = 39) 5,6% (n = 15) < 0,01Sodio

Magnesio


F M C

ser magnificados por la presencia de otros trastornos hidroelectrolíticos, principalmente la hipopotasemia; y, a la inversa, los efectos de la hipocalemia pueden po-nerse de manifiesto por la hipomagnesemia que induce hipocalemia al aumentar la excreción renal de potasio. En estos casos la asociación de ambos trastornos puede inducir arritmias cardiacas, debilidad muscular, rab-domiolisis e hiperglucemia.

La hipofosfatemia, presente en la mayoría de los pa-cientes de cirugía cardiaca, se debe, posiblemente, al pa-so de fósforo al interior de la célula y a la falta de suple-mentos de este ion durante la cirugía. La hipofosfatemia se mitigó en parte por las transfusiones de sangre que

recibieron los pacientes, ya que las soluciones anticoa-gulantes utilizadas para el almacenamiento de la sangre contienen cantidades relativamente altas de fosfato.

La hipocalcemia presente en estos pacientes fue dis-creta y posiblemente causada por la deficiencia de mag-nesio. La hipocalcemia no motivó manifestaciones clí-nicas, como suele ocurrir en las hipocalcemias discretas, salvo que se instauren de forma rápida.

Las arritmias cardiacas –que fueron frecuentes en estos pacientes y que en una minoría sustancial requi-rieron el uso de antiarrítmicos– hay que ponerlas en relación con los trastornos electrolíticos, como causa o como mecanismo favorecedor.

Tögel F, Hu Z, Weiss K, Isaac J, Lange C, Westenfelder C Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289 (1): F31-42

Administered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal failure through differentiation-independent mechanisms

El fracaso renal agudo (FRA) grave se mantiene como un problema clínico común, en muchos casos resistente al tratamiento y con tasas de mortalidad inquietantemente elevadas. Valoramos, por tanto, si la administración de células madre mesenquimales (CMM) multipotentes a ratas anestesiadas con FRA por inducción de isquemia/reperfusión (I/R) (40 min de clamplaje del pedículo renal bilateral) podría mejorar el resultado a través de una atenuación de las manifestaciones inflamatorias, vasculares y apoptóticas/necróticas de la lesión del riñón isquémico. Por consiguiente, la administración vía intracarotídea de CMM (−106/animal) tanto inmediatamente como a las 24 horas después de la isquemia renal arrojó como resultado una mejoría de la función renal de forma significativa, un índice proliferativo mayor y un índice apoptótico menor, así como una lesión renal menor y el grado de infiltración leucocitaria sin cambio. Tal nefroprotección no se obtuvo con fibroblastos singenéticos. Utilizando, in vivo, microscopia two/foton confocal laser, las CMM marcadas con fluorescencia fueron detectadas de forma temprana después de la inyección en los glomérulos y en bajo número adosadas a lugares de la microvasculatura. Sin embargo, en los tres días de la administración ninguna de las CMM administradas se habían diferenciado a células con fenotipo tubular o endotelial. A las 24 horas de la lesión, la expresión de citoquinas proinflamatorias IL-1β, TNF-α, IFN-γ e iNOS se redujeron de forma significativa, y las citoquinas antiinflamatorias IL-10, IdFGF, TGF-α y Bcl-2 estaban considerablemente elevadas en los riñones tratados. Concluimos que la nefroprotección temprana y altamente significativa obtenida con CMM es una promesa terapéutica considerable para el tratamiento, basado en células, del fracaso renal agudo clínico. Los efectos beneficiosos de las CMM son mediadas primariamente vía una acción paracrina compleja y no por su diferenciación en células diana; ésta parece constituir una respuesta más prolongada, que puede llegar a ser importante en un estadio tardío de la reparación del órgano (Figura 2).

Insuficiencia renal aguda y medio interno162


E ste trabajo se enmarca en la línea iniciada en los últimos años sobre el papel de la terapia celular

dentro de la medicina regenerativa –en este caso, a tra-vés de células madre– en la insuficiencia renal aguda por isquemia/reperfusión.

En este estudio se muestra de forma evidente cómo la terapia con células madre mesenquimales ocasiona

una nefroprotección significativa en ratas a las que se les había provocado un fracaso renal agudo por isquemia/reperfusión. Los animales a los que les fue infundido CMM inmediatamente o después de 24 horas de la reperfusión presentaban una función renal mejor de forma significativa, índices de lesión renal y de apoptosis más bajos e índices mitogénicos más


FIGURA 2

Tratamiento de FRA grave con CMM y fibroblastos. En tratados con CMM se observa:

a mejoría de la función renal a las 24 h

b menor índice de lesión renal

c mayor índice de mitogénesis

d menor índice de células apoptóticas

a

Controles

Cre

atin

ina

séri

ca d

ía 1

(m

g/d

L)

Inyección de células mesenquimales tras la reperfusión

FibroblastosCMM

5

4

3

2

1

0

p = 0,002p = 0,04

Controles

Índice apoptótico (TUNEL)

Tratados con MSC

p < 0,0001

Cél

ulas

po

siti

vas

po

r ca

mp

o 12

10

8

6

4

0

2

b

Punt

uaci

ón

de

lesi

ón

Puntuación de lesión renal

300

200

100

0

p = 0,004

Controles Tratados con MSC

c

Cél

ulas

po

siti

vas

po

r ca

mp

o

Índice de tinción con PCNA

16

14

12

0

p = 0,023

Controles Tratados con MSC

10

8

6

4

2

d


F M C Insuficiencia renal aguda y medio interno

elevados que los animales tratados con la solución ve-hiculante.

Esta nefroprotección, ya descrita por otros autores con diferentes modelos experimentales, plantea la in-cógnita de los mecanismos por los cuales se desarrolla. Dos son los mecanismos principales por los que se pre-tende explicar la nefroprotección: • El primer mecanismo consistiría en la transdiferen-

ciación de las células madre en células tubulares que sustituyen a las células dañadas.

• El otro mecanismo sería paracrino, a través de la se-creción, por parte de las CMM, de productos que limitarían la lesión y/o favorecerían la regeneración de las células tubulares. En este estudio el equipo de investigación se inclina,

al menos en este modelo experimental, por el meca-nismo paracrino, basado en los elegantes experimentos llevados a cabo.

A esta conclusión llegan basándose en los siguientes hechos: • Por un lado, en la ausencia de CMM, previamente

marcadas, en el riñón a partir de las 2 horas de su infusión, lo cual va en contra de la posibilidad de transdiferenciación celular de las CMM en células tubulares epiteliales.

• Por otro lado, en la observación en el riñón de una expresión mayor de varios factores de crecimiento tales como HGF, VECG, IGF-I, de los que se sabe que mejoran la función renal en el FRA por su ac-ción antiapoptótica y mitogénica y otras mediadas por citoquinas.

• Asimismo, observan cómo en los riñones de los animales tratados con CMM, a las 24 horas post-administración de las células, existía una reducción significativa de la expresión de los genes que codifi-can las citoquinas proinflamatorias: IL-1β, TNF-α, IFN-γ así como iNOS y una mayor expresión de los

genes que codifican las citoquinas antiinflamatorias y organoprotectoras como IL-10, bTGF-α, FGF-α y Bcl-2. Por todos estos datos concluyen que la nefroprotec-

ción observada, independientemente de cuándo se in-fundan las CMM, va muy a favor de un mecanismo paracrino.

Estos autores no descartan otros mecanismos de ac-ción sobre el FRA, no valorados aquí. Actualmente se considera que las células T secretan diversos factores de crecimiento y citoquinas a través de las cuales intervie-nen en la génesis del FRA. Se cree que las CMM tienen propiedades inmunomoduladoras tales como la inhi-bición o modulación de la respuesta de las células T y, por tanto, favoreciendo la nefroprotrección.

En este estudio comparan también los efectos de la infusión de CMM con los obtenidos mediante la infu-sión de fibroblastos, células con un alto nivel de facto-res de crecimiento nefroprotectores. Sin embargo, los animales a los que se les infundieron los fibroblastos no muestran mejoría terapéutica. Una de las razones que se apuntan es que los fibroblastos carecen de capacidad inmunomoduladora sobre las células T.

Dentro de las ventajas de la utilización de las CMM en terapia celular para la protección renal está, en pri-mer lugar, la facilidad para obtener estas células, man-tenerlas en cultivos y poder modificarlas o marcarlas. Por otro lado, no se conocen efectos adversos con la utilización de células madre adultas en la terapia ce-lular, lo que supone una gran ventaja sobre las células madre embrionarias, las cuales –como se ha documen-tado– pueden incrementar la aparición de teratomas.

Este trabajo señala claramente la posibilidad de ne-froprotección con CMM; pero, al abrirse esta puerta terapéutica, que supone un avance importante, surge un gran número de incógnitas que deberán resolverse en trabajos futuros.

164



Depuración extrarrenal crónicaAlejandro Martín MaloProfesor Titular de Patología Médica. Universidad de Córdoba.

Knoll GA, Grabowski JA, Dervin GF, O’Rourke KJ Am Soc Nephrol 2004; 15: 487-92

A randomized, controlled trial of albumin versus saline for the treatment of intradialytic hypotension

La hipotensión arterial intradiálisis (HID) es la complicación más frecuente de la hemodiálisis. La HID sintomática precisa la administración de fluidos y frecuentemente requiere la interrrupción de la sesión de diálisis, circunstancias que impiden la correcta eliminación del líquido acumulado. En la actualidad se desconoce cuál es el nivel óptimo de fluido para el tratamiento de la HID. Se realizó un estudio aleatorizado, cruzado, doble ciego en 72 pacientes crónicos en hemodiálisis para determinar si la administración de albúmina al 5% era más eficaz que el salino fisiológico para el tratamiento de la HID. El objetivo principal del estudio fue determinar el porcentaje de casos que alcanzaban la tasa de ultrafiltración prevista, que se definió como el volumen de ultrafiltración real dividido por el volumen de ultrafiltración programada. Entre los objetivos secundarios se incluían la tensión arterial (TA) postdiálisis, el tiempo requerido para restaurar la TA, la HID recurrente y el fracaso del tratamiento (incapacidad de restaurar la TA con 750 mL del fluido estudiado). El porcentaje de casos que alcanzaron el objetivo previsto de ultrafiltración fue de 0,84 ± 0,17 para la albúmina al 5% comparado con 0,80 ± 0,16 para el salino (p = 0,14). Cuando se comparó la administración de albúmina al 5% con salino, no fueron significativamente diferentes la TA sistólica postdiálisis (121 ± 19 mmHg vs. 117 ± 19 mmHg; p = 0,32), la TA diastólica postdiálisis (63 ± 9 mmHg vs. 61 ± 9 mmHg; p = 0,33), el volumen de líquido utilizado para tratar la HID (403 ± 170 mL vs. 428 ± 19 mL; p = 0,34), el tiempo requerido para restaurar la TA (7,9 ± 6,6 min vs. 9,9 ± 7,5 min; p = 0,09), el tiempo total empleado por enfermería para manejar el episodio hipotensivo (15,1 ± 7,2 min vs. 15,9 ± 7,3 min; p = 0,47), el número de fracasos del tratamiento (22% vs. 24%; p = 1,0) ni la frecuencia de HID recurrentes (36% vs. 36%). En conclusión, la albúmina al 5% no es más eficaz que el salino fisiológico para el tratamiento de la HID en pacientes crónicos en hemodiálisis. El salino se debería utilizar como la fluidoterapia inicial para el tratamiento de la HID.

La hipotensión arterial intradiálisis sigue siendo la complicación más frecuente que presentan los pa-

cientes en hemodiálisis. La hipotensión arterial sin-tomática constituye en algunas ocasiones un grave problema clínico, asociándose a náuseas, vómitos, ca-lambres y mareos que condicionan la calidad de vida

de estos pacientes. Requiere tratamiento urgente con administración de líquidos, con reducción de la tasa de ultrafiltración y, ocasionalmente, con la disconti-nuidad en el proceso de diálisis, con la consiguiente sobrecarga de volumen y menor eficacia depuradora. Paradójicamente, después de más de 40 años de terapia


F M C Depuración extrarrenal crónica

con diálisis, persiste una gran controversia en torno a cuál es el fluido de elección en el tratamiento de la hipo-tensión arterial sintomática. El objetivo principal de este trabajo era determinar si la expansión de volumen con un coloide ofrece alguna ventaja sobre la adminis-tración de salino en el tratamiento de la hipotensión arterial intradiálisis. Para contestar a esta pregunta, se realiza un estudio controlado, aleatorizado y doble cie-go que compara la albúmina al 5% con suero salino. Es interesante observar cómo el uso de albúmina al 5% no presentó diferencias significativas con respecto al sali-no, ni en el porcentaje de ultrafiltración alcanzada, las tensiones arteriales sistólicas y diastólicas postdiálisis, la cantidad de líquido requerido para restaurar la hi-potensión arterial, el tiempo para recuperar la tensión arterial, el periodo completo de dedicación de la enfer-mería para resolver el problema, el número de fracasos del tratamiento ni la frecuencia de aparición de nuevos episodios de hipotensión arterial (Figura 1). Los resul-tados de este trabajo confirman que el tratamiento de elección inicial de la hipotensión arterial intradiálisis es

la administración de salino, ya que su eficacia iguala a la de la albúmina, es 20 veces más económico y proba-blemente presente menos complicaciones a largo plazo debido a la posible acumulación del coloide fuera del espacio intravascular. En estudios previos, no aleato-rizados, tampoco se había observado ninguna ventaja adicional de la albúmina al 20% o del manitol sobre la infusión de salino. Aunque los coloides probablemente preservan mejor el volumen sanguíneo, no se observa ningún beneficio en la restauración de la tensión arte-rial, ni en la sintomatología asociada al episodio hipo-tensivo. La principal limitación de este estudio es que fue realizado en pacientes mayores, con un largo perio-do de tratamiento con hemodiálisis. Obviamente, no se puede descartar que esta población de mayor riesgo presente una respuesta diferente a la de una población más joven y sana, con menor incidencia de hipotensión arterial intradiálisis. Por otra parte, estos datos no se pueden extrapolar a los pacientes con insuficiencia re-nal aguda, para los que habrá que diseñar un estudio diferente.

FIGURA 1

Obj UF: Objetivo de ultrafiltración conseguido

Frac tto: Fracaso del tratamiento

Hipo TA rec: Hipotensión recurrente

term HD: terminación hemodiálisis

TA sist post: Tensión sistólica postdiálisis

TA diast post: Tensión diastólica postdiálisis

Líq inf: Líquido infundido

Vol líq adic: Volumen de líquido adicional

Obj UF

%

term HDHipo TArec

Frac tto

100

80

60

40

20

0

Albúmina Salino Albúmina Salino

TA sist post

Vol líq adic

Líq infTA diast post

500

400

300

200

100

0

166


F M C 167A. Martín Malo

Krieter DH, Falkenhain S, Chalabi L, Collins G, Lemke HD, Canaud BKidney Int 2005; 67: 349-56

Clinical cross-over comparison of mid-dilution hemodiafiltration using a novel dialyzer concept and post-dilution hemodiafiltration

Varios estudios han puesto de manifiesto que la mayor eliminación de moléculas medias a través de procedimientos de tratamiento renal sustitutivo con transporte convectivo parecen asociarse con mejores resultados en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica terminal (IRCT). La hemodiafiltración (HDF) intermedia en línea con el hemofiltro Nephros OLpur™ MD 190 representa un nuevo concepto de tratamiento renal sustitutivo para incrementar la eliminación de moléculas medias.Métodos: en un estudio prospectivo cruzado en 10 pacientes con IRCT, la HDF intermedia en línea con el hemofiltro Nephros OLpur™ MD 190 fue comparada con una técnica convencional de HDF posdilucional en línea con una membrana sintética de alto flujo, realizada a su límite técnico, en lo que respecta a eliminación de solutos de peso molecular pequeño y medio. Cada paciente fue tratado 3 veces en sesiones de 4,0 ± 0,4 horas con ambos filtros. El flujo sanguíneo fue de 400 mL/min; el flujo de sustitución (Qs) durante la HDF intermedia, de 200 mL/min, y de 100 mL/min durante la HDF posdilucional; y el flujo efectivo del líquido de diálisis,de 700 mL/min. Se determinaron los aclaramientos instantáneos, las tasas de reducción (TR) y la transferencia de masas de moléculas medias mediante la recolección continua del efluente del líquido de diálisis.Resultados: aunque los aclaramientos de urea y creatinina fueron significativamente inferiores (6,4 y 3,9%, respectivamente), la eliminación de medianas moléculas, de las proteínas analizadas, fue mucho más eficaz en la HDF intermedia comparada con la HDF posdilucional: β2 microglobulina (11,8 kD) aclaramiento (165,8 ± 26,59 vs. 201,9 ± 20,63 mL/min; p < 0,001), TR (80,5 ± 5,4% vs. 82,2 ± 5,7%; p < 0,001) y transferencia de masas (53% más elevada; p < 0,001). Para las moléculas medias de mayor tamaño, cistatina (13,4 kD) y proteínas ligadas al retinol (21,2 kD), la HDF intermedia presentó incluso una mayor eficacia depuradora, con una significativamente mayor eliminación de todas las moléculas evaluadas.Conclusiones: la HDF intermedia en línea con el hemofiltro Nephros OLpur™ MD 190 parece constituir un verdadero avance tecnológico en lo que respecta a una mayor eliminación de moléculas medias. Es de esperar que este eficaz procedimiento terapéutico pueda jugar un papel en la prevención o al menos retrasar la aparición de las complicaciones a largo plazo relacionadas con la diálisis, como la amiloidosis-β2m de la IRCT y que pueda contribuir a una más adecuada terapia de diálisis.

En este trabajo, los autores intentan introducir un nuevo concepto de HDF en línea realizada en un

mismo dializador. El diseño fue un estudio prospec-tivo, aleatorizado y cruzado, en un pequeño número de pacientes anúricos en programa de hemodiálisis pe-riódicas. Lo más original de este estudio es la posibili-dad de realizar la técnica de HDF en línea intermedia con el nuevo hemofiltro, de una forma fácil y asequible

para la mayoría de las unidades de diálisis, mediante la utilización de un revolucionario concepto del diali-zador. Se ha modificado el diseño de este nuevo filtro para optimizar la eliminación de toxinas urémicas, con un amplio espectro de tamaño molecular. Cambios estructurales en las cabeceras del dializador permiten la infusión de gran cantidad de líquido de reposición, después de una primera fase de posdilución y antes de


F M C

Es estimulante observar cómo se sigue investigando en el diseño de los dializadores. Todas estas aportaciones tecnológicas son necesarias para prevenir o, al menos, demorar la aparición de las complicaciones de la diáli-sis a largo plazo. Sin embargo, aún hay que establecer, cuáles son las potenciales ventajas de esta modalidad terapéutica, en comparación con las ya clínicamente contrastadas técnicas de hemodiafiltración en línea ac-tualmente existentes.

Un estudio preliminar donde se describe con más detalle la técnica ha sido publicado por los mismos autores en un número reciente de otra revista (Krieter DH, Collins G, Summerton J, Spence E, Moragues HL, Canaud B. Mid-dilution on-line haemodiafiltra-tion in a standard dialyser configuration. Nephrol Dial Transplant 2005 20: 155-60).

Bernardini J, Bender F, Florio T, Sloand J, Palmmontalbano L, Fried L, Piraino BJ Am Soc Nephrol 2005 16: 539-45

Randomized, double-blind trial of antibiotic exit site cream for prevention of exit site infection in peritoneal dialysis patients

La infección es el talón de Aquiles de la diálisis peritoneal. La aplicación de mupirocina en el orificio de salida del catéter de diálisis peritoneal previene la infección por Staphlycoccus aureus pero no reduce las infecciones por Pseudomona aureginosa u otras infecciones por gérmenes gram-negativos, que están asociados con una alta morbilidad y, ocasionalmente, con mortalidad. Pacientes procedentes de tres centros (53% incidentes y 47% prevalentes en diálisis peritoneal) fueron incluidos para el tratamiento aleatorizado doble ciego con aplicaciones diarias de crema de mupirocina o gentamicina en el orificio de salida del catéter peritoneal. Las infecciones fueron analizadas prospectivamente por organismo y expresadas como episodios de riesgo diálisis-año. Fueron aleatorizados un total de 133 pacientes, 67 a crema con gentamicina y 66 a mupirocina. La tasa de infección del catéter fue 0,23/año con gentamicina vs. 0,54/año con mupirocina (p = 0,005). El tiempo trascurrido desde el inicio del estudio hasta la aparición de la primera infección fue más largo con gentamicina (p = 0,03). No hubo infecciones del catéter por P. aureginosa utilizando gentamicina comparado con 0,11/año usando mupirocina (p < 0,003). Las infecciones del orificio de salida por S. aureus fueron infrecuentes en ambos grupos (0,06 y 0,08/año; p = 0,44). La tasa de peritonitis fue de 0,34 vs. 0,52/año (p = 0,03), con una marcada reducción en las peritonitis por gram-negativos (0,02/año vs. 0,15/año; p = 0,003) usando gentamicina comparado con mupirocina, respectivamente. El uso de gentamicina fue un significativo predictor de baja tasa de peritonitis (riesgo relativo, 0,52; IC 95%: 0,29-0,93; p < 0,03), controlado por centro y pacientes incidentes vs. prevalentes. La crema de gentamicina aplicada diariamente al orificio de salida del catéter peritoneal reduce las infecciones del catéter por P. aureginosa y otros gérmenes gram-negativos, con una reducción de la tasa de peritonitis de un 35%,

Depuración extrarrenal crónica

una segunda fase de predilución. Es interesante desta-car que la sangre proveniente del paciente entra en el dializador f luyendo a través de la región anular de la fibra hueca, mezclándose con el líquido de sustitución, que se infunde por el lado contrario del dializador y que circula en dirección inversa a través de la región central de la fibra hueca, saliendo la sangre del diali-zador por el mismo extremo por donde había entrado. Los resultados obtenidos son muy interesantes, obser-vándose una mayor eliminación de moléculas medias, preferentemente las de alto peso molecular. Hay que destacar que el tipo de membrana de alta permeabi-lidad no fue exactamente el mismo en las dos técni-cas comparadas. Se precisan estudios controlados, con mayor número de pacientes y un prolongado periodo de seguimiento, para su definitiva evaluación clínica.

168



L a infección es la principal complicación de la diálisis peritoneal. Los avances tecnológicos recientemente

introducidos en los sistemas de conexión han reducido notablemente las peritonitis por S. coagulasa-negativo. Actualmente, las infecciones causadas por el S. aureus y P. aureginosa, que tienen en gran parte su origen en el orificio de salida del catéter peritoneal, son muy fre-cuentes, provocando la aparición de peritonitis graves, que a menudo requieren hospitalización, retirada del catéter y transferencia del paciente a hemodiálisis. La aplicación de mupirocina como profilaxis de la infec-ción del orificio de salida es una recomendación habi-tual de la Internacional Society for Peritoneal Dialysis Guidelines. El objetivo de este trabajo fue comparar, en un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble cie-go, la eficacia de aplicaciones diarias de gentamicina con la mupirocina, como prevención de las infecciones del orificio de salida del catéter peritoneal. El periodo de seguimiento medio fue de 8 meses. Es importante resaltar que la profilaxis con sulfato de gentamicina al 1% diaria disminuyó en un 57% las infecciones del orificio de salida del catéter y en un 35% los episodios de peritonitis, en comparación con la mupirocina. El tiempo transcurrido desde el inicio del estudio hasta la aparición del primer episodio de peritonitis fue ma-

yor con el uso de la gentamicina. Cuando se realizó un análisis de regresión de Cox, la profilaxis con gentami-cina constituía un factor independiente en la reducción de la aparición de infecciones. No hubo diferencias entre ambos grupos en lo que respecta a mortalidad o causas de abandono del estudio. Los efectos secunda-rios con la gentamicina fueron mínimos, destacando un incremento de infecciones por hongos que respon-dieron rápidamente a tratamiento antifúngico con flu-conazol oral, que no recurrieron a pesar de continuar con la gentamicina y que no provocaron aparición de peritonitis. La crema de gentamicina fue altamente efi-caz, en la prevención de las infecciones del catéter por P. aureginosa y por otros gérmenes gram-negativos. En lo que respecta a las infecciones por S. aureus no hubo diferencias entre la gentamicina y la mupirocina. Otro aspecto importante a tener en cuenta es el relativo al coste: el tratamiento con gentamicina es más económi-co. En lo que respecta a efectos sistémicos, se considera que la tasa de absorción de este antibiótico, a esa dosis y a esa concentración, es prácticamente despreciable.

Por todas estas razones, los autores recomiendan que la aplicación diaria de gentamicina en el orificio de sa-lida debe ser la profilaxis de elección para los pacientes en programa de diálisis peritoneal.

particularmente las causadas por gram-negativos. La crema de gentamicina fue tan eficaz como la mupirocina en la prevención de las infecciones por S. aureus. Se propone la crema diaria de gentamicina en el orificio de salida como la profilaxis de elección en los pacientes en diálisis peritoneal.


F M C

En los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada, la disminución en la síntesis del princi-

pio activo de la vitamina D contribuye de forma signi-ficativa al desarrollo del hiperparatiroidismo secunda-rio. Una de las principales indicaciones del tratamiento con metabolitos activos de la vitamina D inyectables es suprimir los elevados niveles de hormona paratiroidea (PTH) y prevenir las complicaciones secundarias de-rivadas del hiperparatiroidismo secundario grave. Sin embargo, las potenciales consecuencias biológicas de la

activación del receptor de la vitamina D son muy am-plias y no se limitan exclusivamente a la supresión de la síntesis de PTH. Se han publicado algunos estudios en pacientes con cáncer o infecciones sistémicas graves en en los que el tratamiento con metabolitos activos de la vitamina D se ha asociado a una mayor superviven-cia. Estos mismos autores han publicado recientemen-te una menor tasa de mortalidad de los pacientes en hemodiálisis tratados con paracalcitol en comparación con el calcitriol. En este estudio se analiza la hipótesis

Depuración extrarrenal crónica

Teng M, Wolf M, Ofsthun MN, Lazarus JM, Hernan MA, Camargo Jr CA, Thadhani RJ Am Soc Nephrol 2005 16: 1115-1125.

Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study

Los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) presentan frecuentemente un hiperparatiroidismo secundario, que generalmente se trata con metabolitos activos inyectables de la vitamina D. Los efectos biológicos de la vitamina D, sin embargo, son amplios y es posible que la vitamina D inyectable pueda alterar la supervivencia de los pacientes con IRCT. Esta hipótesis fue analizada en un estudio histórico de cohortes con pacientes incidentes en hemodiálisis de Estados Unidos tratados entre enero de 1996 y diciembre de 1999. El primer objetivo era analizar la mortalidad a los 2 años de aquellos pacientes que habían sobrevivido más de 90 días después de iniciado un programa de hemodiálisis periódica. Durante este periodo 51.037 pacientes en hemodiálisis crónica sobrevivieron más de 90 días desde el inicio de la hemodiálisis, y en los siguientes 2 años 37.173 recibieron metabolitos activos inyectados de vitamina D, mientras que a 13.864 no se les administró esta medicación. A los 2 años de seguimiento, la tasa de mortalidad fue de 13,8/100 personas-año en el grupo que recibió vitamina D inyectable, en comparación con 28,6/100 personas-año en el grupo al que no se le administró este fármaco (p < 0,001). En el análisis de riesgo proporcional de Cox, después de ajustar por varios factores de riesgo y examinando la terapia con vitamina D inyectable como variable tiempo-dependiente, se observaba que, comparado con los pacientes que no habían recibido esta medicación, la supervivencia a los 2 años presentaba una asociación beneficiosa de un 20% en el grupo que había sido tratado con vitamina D inyectable (hazard ratio, 0,80; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,76-0,83). La incidencia de mortalidad cardiovascular fue de 7,6/100 personas-año en el grupo de vitamina D inyectable en comparación con 14,6/100 personas-año en el grupo de no terapia con vitamina D (p < 0,001). El beneficio de la vitamina D inyectable fue evidente en 48 de los 49 estratos evaluados, incluyendo aquellos con bajos niveles de hormona paratiroidea intacta y elevados niveles séricos de calcio y fósforo, situación clínica en la que habitualmente la vitamina D es suspendida. Repitiendo el análisis por completo –usando modelos estructurales marginales para ajustar por factores de riesgo tiempo-dependientes–, se produjo una mayor supervivencia del 26% (hazard ratio: 0,74; IC 95%: 0,71-0,79) asociada con el grupo de vitamina D inyectable. En este estudio histórico de cohortes, los pacientes crónicos en programa de hemodiálisis que recibían vitamina D inyectable alcanzaban mayor supervivencia que los pacientes a los que no se les había administrado esta medicación. Estudios clínicos aleatorizados permitirán extraer conclusiones definitivas.

170


de que la terapia con metabolitos activos inyectables de la vitamina D (independientemente del tipo de formu-lación del producto) puede mejorar la supervivencia de los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal tratados con hemodiálisis. En un estudio histórico de cohortes realizado en un amplio número de pacientes

incidentes en hemodiálisis en Estados Unidos, se ob-serva que los pacientes que habían sido tratados con vitamina D inyectable presentaban una mayor supervi-vencia que los que no habían recibido esta medicación (Figura 2). Este efecto beneficioso de la vitamina D inyectable se mantuvo después de haber sido ajustado el estudio por múltiples factores de riesgo, varios aná-lisis de sensibilidad, modelos estratificados y exámenes independientes de posibles factores de confusión como las alteraciones asociadas del metabolismo mineral. En este sentido, hay que destacar que esta mayor supervi-vencia era evidente en todos los niveles de calcio, fós-foro y PTH. Obviamente, al tratarse de un estudio de cohortes, no se pueden excluir de forma definitiva al-gunos factores de riesgo no detectables, ni tampoco se pudo realizar un efecto dosis-respuesta. Por tanto, los resultados de este trabajo no se pueden considerar co-mo definitivos y, antes de recomendar una terapia con esta medicación, se deben efectuar estudios aleatoriza-dos, con un adecuado diseño, para confirmar que real-mente existe este efecto beneficioso de la vitamina D sobre la supervivencia. Además, hay que establecer cuál es la formulación y la dosis óptima de vitamina D para alcanzar este objetivo.


FIGURA 2. Mortalidad paciente-año

30

25

20

15

5

0

10

Vit D No vit D

mortalidad total

mortalidad cardiovascular


F M C

Trasplante renalManuel A. Arias RodríguezServicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

Meier-Kriesche HU, Schold JD, Kaplan BAm J Transplant 2004; 4 (8): 1289-95

Long-term renal allograft survival: have we made significant progress or is it time to rethink our analytic and therapeutic strategies?

Se han publicado mejoras muy significativas de la supervivencia del injerto entre 1988 y 1995 utilizando la vida media proyectada con un seguimiento limitado. Nuestro objetivo ha sido –ahora, con un seguimiento suficiente– calcular la vida media real. Se han estudiado las vidas medias reales calculadas con las curvas de Kaplan-Meier de la población total y de subgrupos de retrasplantes y de receptores afroamericanos. Las vidas medias reales fueron más cortas que las proyectadas. Globalmente, las vidas medias han mejorado aproximadamente 2 años desde 1988 a 1995, comparado con la proyectada anteriormente, de 6 años. La mejora se centra sobre todo en

COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS

FIGURA 1. Supervivencia global al año de trasplante: primer trasplante de cadáver (1988-1995)

Sup

ervi

venc

ia d

el in

jert

o (

%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Año del trasplante

Años de vida media

1995 8,0

1994 7,9

1993 7,9

1992 7,7

1991 8,0

1990 7,9

1989 7,9

1988 7,5

0 2 4 6 8 10 12 14 16Años tras trasplante

172


los retrasplantes. Los primeros trasplantes mostraron un incremento acumulativo de menos de 6 meses. La vida media proyectada es una estimación con riesgo de error, especialmente cuando se basa en seguimientos cortos. Los primeros trasplantes han mejorado sólo marginalmente durante los años inmediatos postrasplante, mientras que no ha habido mejora significativa a largo plazo entre 1988 y 1995. Hay que centrar más la atención en cambiar de los objetivos a corto plazo a las pérdidas tardías para mantener la mejoría precoz a largo plazo.

FIGURA 2. Aumento acumulado de años de trasplante por paciente en receptores de cadáver para trasplantes (1988 y 1995)

Sup

ervi

venc

ia d

el in

jert

o (

%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8Años tras trasplante

1995

1988

Mejora en la

supervivencia del

injerto: 0,12 años

(1,42 meses)

Mejora en la

supervivencia del

injerto: 0,11 años

(1,36 meses)

Mejora en la

supervivencia del

injerto: 0,08 años

(1,01 meses)

Mejora en la

supervivencia del

injerto: 0,08 años

(0,97 meses)

Mejora acumulada

de años del injerto

por paciente durante

8 años: 0,39 años

(4,7 meses)

FIGURA 3. Vida media proyectada vs. vida media real en donantes de riñón de cadáver, incluyendo retrasplantes (1988-1995)

1995Años tras trasplante

1994199319921991199019891988

Vid

a m

edia

14

12

10

8

6

4

2

0

Vida media proyectada

Vida media Kaplan-Meier

7,9 8,7 8,8

9,7 9,610,3 11,0

13,8

6,06,8 7,0 7,5 7,4 7,6 7,8 8,0

F M C 173M.A. Arias Rodríguez


F M C Trasplante renal

Shapiro R, Young JB, Milford EL, Trotter JF, Bustami RT, Leichtman AB Am J Transplant 2005; 5: 874-86

Immunosuppression: evolution in practice and trends, 1993-2003

Las tendencias en inmunosupresión en los trasplantes de órganos sólidos han sufrido un cambio perceptible a lo largo de la última década. Este periodo es de interés porque fue el tiempo en que la FDA aumentó el espectro de medicamentos para conseguir alternativas en el tratamiento inmunosupresor. Una revisión órgano por órgano del Scientific Registry of Transplant Recipients americano identifica algunas tendencias importantes. La inducción con anticuerpos se continúa usando para la mayoría de los trasplantes de riñón (70%), trasplante simultáneo de riñón y páncreas (79%), trasplante de páncreas después del de riñón (74%) y receptores de trasplante intestinal (74%). Se está usando por debajo de la mitad de los receptores de órganos torácicos y es muy poco frecuente en los receptores de trasplante hepático (20%). El tipo de anticuerpos antilinfocitarios utilizado se ha desviado desde el anti-CD-3 (OKT-3) y la ATG de caballo hacia la ATG de conejo y a los anticuerpos monoclonales antirreceptor de interleuquina 2. Se mantienen los inhibidores de la calcineurina en la terapéutica de mantenimiento para la mayoría de los receptores, aunque ha habido un cambio desde la ciclosporina hacia tacrolimus, y una transición clara en la elección de los antimetabolitos de la azatioprina hacia el micofenolato mofetil. Aunque los corticoides continúan usándose como terapéutica de mantenimiento para la mayoría de los receptores antes del alta, hay evidencia de que se hacen esfuerzos para evitarlos en todos los órganos y se ha observado un ligero descenso en su uso.

E s éste un artículo de gran trascendencia que, por un lado, modera el optimismo suscitado por el ar-

tículo de Hariharan del año 2000 y, por otro, desafía a la comunidad trasplantadora a cambiar sus métodos de análisis y las estrategias diagnósticas y terapéuticas para que la mejora observada universalmente en el primer año se mantenga a largo plazo. El control del rechazo

agudo ha mejorado de forma significativa, y también la supervivencia del injerto al año. Pero la confluencia de factores inmunológicos, rechazo subclínico, y no inmunológicos, sobre todo repercusión de donantes subóptimos y nefrotoxicidad, obliga a plantearse como prioritarias acciones destinadas a la prolongación de la función del injerto durante más años.

C ada año, la American Journal of Transplantation viene publicando los datos del Scientific Registry

of Transplant Recipients analizando las tendencias en la donanción trasplante, uso de inmunosupresores y otros aspectos relacionados con la distribución de órganos y otros aspectos clínicos y epidemiológicos generales. Aunque se publica con un año de retraso, acaba de apa-recer la versión de 2005 que engloba datos del período 1993-2003. En síntesis, y con respecto a la inmunosu-presión, se mantienen las tendencias observadas en la publicación del año anterior con un cambio en el uso

de los calcineurínicos desde ciclosporina a tacrolimus, universalización del uso de micofenolato mofetil como antiproliferativo, con práctica desaparición de la aza-tioprina y aparición muy progresiva de rapamicina en los regímenes de mantenimiento. Persiste o aumenta la tendencia al cambio en la utilización de anticuerpos antilinfocitarios; prácticamente desaparece OKT-3 y ATG de caballo, mientras que aumenta la utilización, como ya se advertía en año anterior, de anticuerpos an-ti-CD-25 y de timoglobulina de conejo. Se registra una ligera tendencia a la disminución del uso de esteroides.

174



FIGURA 4. Tendencias de la inmunosupresión de inducción en el trasplante de riñón (1994-2003)

Año

1994

35

0

ATG/NRATG/NRATS

Paci

ente

s (%

)

30

25

20

15

10

5

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Timoglobulina

Simulect®

OKT-3

Zenapax®

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

100

0

Paci

ente

s (%

) 80

60

40

20

Año

Ciclosporina Tacrolimus

100

0

Paci

ente

s (%

) 80

60

40

20

Azatioprina SirolimusMicofenolato mofetil

Año



Böhmig GA, Regele H, Hörl WHTransplant Int 2005; 18: 131-139

Protocol biopsies after kidney transplantation

Se han realizado numerosos estudios analizando los datos del injerto renal en las biopsias obtenidas en trasplantes renales estables. La evaluación de biopsias de protocolo ha demostrado una prevalencia considerablemente alta de rechazo subclínico y de nefropatía crónica del trasplante ya en las fases iniciales después del trasplante. La asociación bastante bien establecida de rechazo subclínico y nefropatía crónica del trasplante en las biopsias del protocolo con fallo del injerto a largo plazo, así como el dato de que la evolución fue mejor después de tratar el rechazo subclínico en un estudio prospectivo aleatorizado, subrayan la relevancia clínica de este procedimiento. En esta revisión se analizan los riesgos y beneficios asociados a la biopsia del riñón trasplantado en receptores estables.

La nefropatía crónica del injerto es todavía uno de los problemas más importantes en el trasplante

renal; y su múltiple etiopatogenia, lo ambiguo de su clínica y las dificultades diagnósticas, incluso utilizan-do la biopsia renal, son conocidas de todos; por eso son necesarias nuevas aproximaciones diagnósticas que establezcan el cuándo y el cómo intervenir en el desa-rrollo de esta plaga que hace perder alrededor de entre un 2 y un 6% de los trasplantes funcionantes al año en cada centro –aunque, en la mayoría de los centros, las biopsias del trasplante se realizan exclusivamente por indicaciones clínicas, casi siempre por sospecha de re-chazo agudo o crónico. Sin embargo, hay cada vez más evidencia de que las biopsias de protocolo –o sea, las realizadas en trasplantes renales estables o, por lo me-nos, sin manifestaciones clínicas sospechosas de cam-bios clínicos agudos– pueden constituir una estrategia importante para mejorar la supervivencia a largo plazo de los injertos; en efecto, pueden revelar datos histoló-gicos de rechazo agudo subclínico o borderline y, tam-bién, signos precoces de nefropatía crónica del injerto que podrían ayudar a establecer una inmunosupresión individualizada pasando de los protocolos estereoti-pados y continuos desde el comienzo del trasplante a una inmunosupresión más basada en datos histológi-cos aunque no tengan manifestación clínica. En este artículo se detallan y describen de manera exhaustiva las definiciones y la repercusión del rechazo agudo sub-clínico en la función del injerto a largo plazo, la fre-

cuencia de las manifestaciones histológicos y, además, se establecen los criterios de daño histológico crónico intentando diferenciar el que ha sido consecuencia de un daño inmunológico a lo reactivo del daño inespecí-fico o tóxico.

Se analiza minuciosamente la relación entre rechazo agudo subclínico y nefropatía crónica del trasplante, y se detallan los hallazgos que podrían hacer pensar en la mediación humoral más que en la inmunidad celular a través, fundamentalmente, del marcador T4D.

Los autores reflexionan a propósito de la terapéutica de mantenimiento en el rechazo subclínico y, lo que es importante, dedican un apartado al riesgo que conlle-va una biopsia renal en un trasplante estable; y es que durante mucho tiempo se consideró que en pacientes con buena función no era ético realizar una biopsia de este tipo. Sin embargo, durante la última década, un número creciente de centros realiza estas biopsias en los receptores de trasplante y, recurriendo generalmente a la ecografía, han demostrado que la tasa de complica-ciones es muy baja –p. ej.: hematuria macroscópica en aproximadamente un 0,8% de los pacientes; necesidad de transfusiones, en el 0,36%; presencia de hematomas menores, en un 2,2%; y fístulas arteriovenosas sin re-levancia hemodinámica, en un 9%–. Lo fundamental es que no se han descrito pérdidas del injerto o muertes en algunas de las series consultadas.

Por otro lado, es interesante destacar la alusión a un gran estudio multicéntrico recientemente publicado y

176


TABLA 1. Características del rechazo agudo subclínico (RAS) en biopsias de protocolo

ALG: globulina antilinfocito; ATG: globulina antitimocito; cad.: cadavérico; CADI: índice de daño crónico del

aloinjerto; CAN: nefropatía crónica del aloinjerto; DGF: retraso en la función del injerto; IL: interleuquina; IFN:

interferón; RAS: rechazo agudo subclínico; n: número de pacientes; TCR: receptor de células T; TNF: factor de

necrosis tumoral.

*Riñones de donantes vivos con HLA (antígeno leucocitario humano) idéntico.

Autor Calendario n Inmunosupresión Evaluación Resultados de biopsias

Burdick. 1 y 2 14 azatioprina, Morfometría Infiltración intersticialet al. semanas esteroides en todas las biopsiasRush 1, 2, 3, 6 y 25 ciclosporina A, azatioprina, Banff RAS en 24%, 52%,et al. 12 meses esteroides (inducción con OKT-3) 28%, 12%Seron 3 meses 98 ATG o OKT-3, ciclosporina A, Banff, RAS: 4%et al. esteroides morfometríaLiprman 2,5-4 32 ciclosporina A, Marcadores RAS: aumento de TCR,et al. meses azatioprina, esteroides moleculares, TNF-α, IL-10, IL-2, Banff IL-4, IFN-γ, IL-15, FasL, granzima B, perforinaLegendre 3 meses, 41 inducción, azatioprina Banff RAS: 23%, 16% et al. 2 años (ciclosporina A) (esteroides) (cad.); 0%, 0% (viv.*)Jain 7 días 83 ciclosporina A o tacrolimus, Banff RAS: 18% (DGF), et al. azatioprina, esteroides 4% (no DGF)Shapiro 8,2 ± 2,6 28 tacrolimus (micofenolato Banff RAS: 25%et al. días mofetil o azatioprina), esteroides (inducción)Nankivell 3 meses 112 ciclosporina A, azatioprina, Banff RAS: 29%et al. esteroides (inducción con OKT-3)Veronese 2 y 12 32, Sin especificar Banff, RAS: 32% (2 meses), et al. meses 26 inmuno- aumento de la histoquímica expresión de granzima BGloor 3 meses 114 tacrolimus, micofenolato Banff RAS: 2,6%et al. mofetil, esteroides (inducción)Qureshi 7-10 65 ciclosporina A, azatioprina Banff RAS (DGF): et al. días (DGF) o micofenolato mofetil, 50,8% esteroides (inducción con ATG)Shishido 1, 2, 3 95 ciclosporina A, azatioprina o Banff, CADI RAS en biopsia con et al. y 5 años mizoribina, esteroides nefropatía crónica (inducción con ALG) del aloinjerto: 50%, 32%, 19%, 16%




TABLA 2. Características del daño crónico del aloinjerto en biopsias de protocolo

ALG

: glo

bul

ina

antil

info

cito

; ATG

: glo

bul

ina

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año

cró

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N: n

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D: d

año

cró

nico

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rto

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F: r

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F: f

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HLA

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cita

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éntic

o.

Autor Calendario n Inmunosupresión Evaluación Nefropatía crónica de biopsias del aloinjerto (CAN)

Isoniemi 2 años 89 Sin datos CADI Puntuación<2: n = 44;et al. puntuación>2: n = 45Dimeny 6 meses 99 Puntuación Puntuación 4,7 ± 2,9et al. CGDSeron 3 meses 98 ATG o OKT-3, ciclosporina A, Banff, CAN: 42%et al. esteroides morfometríaLegendre 3 meses, 41 inducción, azatioprina Banff CAN: 26, 48% (cad.); et al. 2 años (ciclosporina A) (esteroides) 0%, 0% (viv*)Bicknell 1 semana, 51 Tacrolimus versus ciclosporina A Marcadores A la 1a semana, niveleset al. 3 y 6 meses (azatioprina) esteroides moleculares mayores de colágeno III y mARN TIMP-1 en pacientes tratados con ciclosporina ASeron 3 meses 280 6 esquemas diferentes Banff CAN (+ VTR): 30,9%;et al. CAN (- VTR): 7,4%Lehtonen 1 año 102 ciclosporina A, azatioprina o CADI Puntuación:et al. micofenolato mofetil, esteroides 2,92 ± 1,67Nankivell 3 meses 112 ciclosporina A, azatioprina, Banff CAN: 24% (3 meses)et al. esteroides (inducción con OKT-3)Hueso 1 año 51 Basado en ciclosporina A Banff, CAN: 53%; TGF et al. en el 88% de pacientes TGF-β1 mARN; sin correlación con histologíaMoreso 4 y 12 40 6 regímenes, en la mayoría Banff, Aumento de et al. meses de los casos basados morfometría V vinterstitum/cortex en ciclosporina A y V vintima/arteria a los 4 mesesVeronese 2 y 12 32, Sin especificar Banff CAN: 58% (12 meses)et al. meses 26Baboolal 3, 6 y 51 tacrolimus versus ciclosporina Banff, CAN: 4%, 12%, 49%;et al. 12 meses A A, azatioprina, esteroides morfometría, aumento de TGF-β TGF-β (ciclosporina A > tacrolimus)Seron 4 y 14 155 5 regímenes, en la mayoría Banff CAN: 40%, 52,9%et al. meses de los casos basados en ciclosporina AShishido 1, 2, 3 95 ciclosporina A, azatioprina o Banff, CAN (1 año): 48% et al. y 5 años mizoribina, esteroides CADI (puntuación CADI: (inducción con ALG) 3,5 ± 1,3)

178



en el que se demuestra una muy baja tasa de compli-caciones: 0,4% con solamente un injerto perdido de 2.127 biopsias de protocolo. Los autores especulan so-bre si estas pequeñas complicaciones están justificadas con el beneficio de realizar biopsia de protocolo.

En resumen, este artículo sintetiza la información re-ciente sobre las biopsias de protocolo y afirma que esta técnica ha descubierto una alta prevalencia de rechazo subclínico y datos de nefropatía crónica en riñones es-tables desde fases muy precoces; por tanto, estas dos situaciones se asocian de manera clara con el desarrollo de nefropatía progresiva y pérdida del injerto, por lo cual la realización de biopsias de protocolo en los pri-meros meses después del trasplante pueden llevar a pre-decir el pronóstico. Y además el tratamiento del recha-zo agudo subclínico puede mejorar la evolución de los

injertos, un sólido argumento en favor de esta práctica. Sin embargo, datos preliminares también sugieren que ésta sería una herramienta útil para guiarnos en la tera-péutica inmunosupresora y debe considerarse en un fu-turo para la realización de ensayos clínicos en pacientes estables; así, el daño crónico del injerto en las biopsias de protocolo podrían ser un end point subrogado de re-chazo crónico y rechazo del injerto en los estudios que evalúan la efectividad de los inmunosupresores a largo plazo; pero, desde luego, hacen falta todavía más pa-cientes, en estudios bien diseñados, para confirmar de forma definitiva si la biopsia de protocolo, destacando estas situaciones de daño histológico, brindan ventajas suficientes que superen los riesgos, generalmente muy bajos, de complicaciones así como los costos derivados de realizar de forma rutinaria biopsias de protocolo.

Mengel M, Bogers J, Bosmans JL, Seron D, Moreso F, Carrera M, Gwinner W, Schwarz A, De Broe M, Kreipe H, Haller H; ESPRIT GroupAm J Transplant 2005; 5: 1050-6

Incidence of C4d stain in protocol biopsies from renal allografts: results from a multicenter trial

La presencia de una tinción positiva para C4d en los injertos renales se considera un marcador in situ de rechazo activo humoral. Hay pocos datos válidos acerca de la incidencia del depósito de C4d en las biopsias de protocolo en comparación con las biopsias realizadas por indicación clínica. Para evaluar si hay factores específicos dependientes de cada centro en la incidencia de la detección de C4d, se realizó este estudio multicéntrico. Se reclasificaron 551 biopsias de protocolo y 377 biopsias por indicación clínica de 3 centros europeos y de acuerdo con la clasificación de Banff y estudiadas para C4d. Los resultados en cuanto a la tinción para C4d se recogieron como positivo difuso o focal y se correlacionaron estadísticamente con parámetros clínicos, morfológicos y de supervivencia del injerto. En las biopsias de protocolo, se encontró una tinción difusa para C4d en un 2% de los casos, y una tinción focal, en un 2,4%. En las biopsias indicadas clínicamente, un 12,2% tuvieron una tinción difusa, y un 8,5%, una tinción focal (p < 0,0001). La incidencia de C4d positiva varió significativamente entre los centros atribuyéndose a un número más variable de pacientes presensibilizados con más C4d (+) en las biopsias de protocolo que en las de indicación clínica. Tanto la tinción difusa como la focal positivas para C4d se correlacionaron con una morfología sugestiva de rechazo humoral en las biopsias de protocolo al igual que en las de indicación clínica. Las biopsias de protocolo mostraron de forma estadísticamente significativa una incidencia más baja de depósitos de C4d que las biopsias por indicación clínica. La detección subclínica de C4d en las biopsias de protocolo no tuvo un impacto significativo en la supervivencia del injerto en estas series.



E ste estudio multicéntrico demuestra una inciden-cia significativa de depósitos de C4d en las biop-

sias de protocolo en trasplantes estables más baja que en las que se realizaron por indicación clínica, aunque se observa gran diferencia entre los centros participan-tes, todos ellos europeos. Uno de los centros refería una frecuencia significativamente mayor de depósitos de C4d en los capilares pretubulares, lo que se ha relacio-nado con los niveles de presensibilización pretrasplante en dicho centro. En esta serie se observa también que una atención específica focal para C4d en biopsias fi-jadas con parafina con una afectación de más de un 25% de los capilares pretubulares se correlaciona bien con datos morfológicos de rechazo humoral activo, con

lo cual parece que este nivel de corte del 25% de los capilares peritubulares es, como ya se había publica-do previamente, adecuado. La incidencia más alta de depósitos de C4d en las biopsias más precoces en rela-ción con la fecha del trasplante sugiere que en esta fase inicial las biopsias por indicación clínica demuestran simultáneamente rechazo celular y activación local de la cascada del complemento todavía hiperregulada, e incluso con bajos títulos de anticuerpos circulantes que podrían llevar a un depósito específico de C4d en los capilares peritubulares. Se propone que se deben abor-dar más estudios prospectivos de cohortes grandes para intentar dilucidar si los depósitos de C4d son un mar-cador real de rechazo humoral crónico.

TABLA 3. Incidencia de la tinción C4d en biopsias de protocolo y por indicación clínica

Centro trasplante-Tipo de biopsia N.º C4d (%) > C4d (%) C4d (%) biopsias 50% cpt 25-50% cpt negativo

Centro 1 - Biopsias por indicación clínica 48 5 (10,4%) 7 (14,6%) 36 (75,0%)Centro 2 - Biopsias por indicación clínica 99 15 (15,2%) 8 (8,1%) 76 (76,7%)Centro 3 - Biopsias por indicación clínica 230 26 (11,3%) 17 (7,4%) 187 (81,3%)Total biopsias por indicación clínica 377 46 (12,2%) 32 (8,5%) 299 (79,3%)Centro 1 - Biopsias de protocolo 128 1 (0,8%) 2 (1,6%) 125 (97,6%)Centro 2 - Biopsias de protocolo 94 6 (6,4%) 4 (4,3%) 84 (89,3%)Centro 3 - Biopsias de protocolo 329 4 (1,2%) 7 (2,1%) 318 (96,7%)Total biopsias de protocolo 551 11 (2,0%) 13 (2,4%) 527 (95,6%)Total 928 57 (6,1%) 45 (4,8%) 826 (89,1%)

cpt: capilares peritubulares.

180



TABLA 4. Tinción C4d y parámetros clínico-patológicos en biopsias por indicación clínica

Parámetro clínico C4d > 50% C4d 25-50% C4d < 25% Valor p Valor p cpt (n = 46)* cpt (n = 32)* cpt (n = 299) análisis* análisis univariado multivariado

Sexo (% mujeres) 24 (52,2%) 12 (37,5%) 106 (35,5%) ns nsEdad del receptor > 60 años 6 (13,0%) 4 (12,5%) 46 (15,4%) ns nsBiopsia < 3 mesestras trasplante 34 (73,9%) 17 (53,1%) 202 (67,6%) ns nsBiopsia 3-12 mesestras trasplante 5 (10,9%) 7 (21,9%) 29 (9,7%) ns nsBiopsia > 12 mesestras trasplante 7 (15,2%) 8 (25,0%) 68 (22,7%) ns nsRechazo celularanterior a biopsia 6 (13,0%) 8 (25,0%) 51 (17,1%) ns nsSin terapia de inducción 3 (23,1%) 5 (33,3%) 49 (40,8%) ns nsTerapia de induccióncon anti-IL2 6 (46,2%) 6 (40,0%) 56 (46,7%) ns nsTerapia de induccióncon ATG/OKT 4 (30,8%) 4 (26,7%) 15 (12,5%) ns nsTrasplante anterior 11 (32,4%) 7 (23,3%) 37 (14,5%) 0,02 nsPRA > 30% 12 (26,1%) 5 (15,6%) 22 (7,4%) < 0,0001 0,02Características morfológicas**Sin rechazo celular 8 (24,2%) 11 (36,7%) 107 (43,1%) ns nsBorderline (límite de lanormalidad) 7 (21,2%) 4 (13,3%) 44 (17,7%) ns nsRechazo intersticial tubularcelular (Banff IA + IB) 7 (21,2%) 9 (30,0%) 54 (21,8%) ns nsRechazo vascular celular(Banff IIA+IIB) 10 (30,3%) 6 (20,0%) 40 (16,1%) ns nsRechazo vascular (Banff III) 1 (3,0%) 0 3 (1,2%) ns nsInflamación cpt 42 (91,3%) 20 (62,5%) 123 (41,3%) < 0,0001 < 0,0001Inflamación glomerular 24 (53,3%) 7 (22,6%) 50 (16,8%) < 0,0001 nsDaño tubular agudo 42 (91,3%) 25 (78,1%) 158 (53,0%) < 0,0001 nsTrombosis glomerular 1 (2,2%) 1 (3,1%) 6 (2,6%) ns nsNecrosis arteriolar 1 (2,2%) 0 5 (1,7%) ns ns

cpt: capilares peritubulares; PRA: anticuerpos de panel reactivo; ns: no significativo.

* No todos los parámetros testados se encontraron siempre disponibles para todas las biopsias de tinción.

**Según los criterios actualizados de Banff 2001.


F M C

Riñón y diabetesJoaquín Ortuño MireteCatedrático de Nefrología. Universidad de Alcalá. Madrid.

Thomas MC, Cooper ME, Tsalamandris C, Mac Isaac R, Jerums GArch of Intern Med 2005; 165 (4): 466-9.

Anemia with impaired erythropoietin response in diabetic patients

La diabetes mellitus se asocia con aumento de la prevalencia de anemia, especialmente en enfermos con nefropatía. Emprendimos este estudio para establecer la relación entre anemia y producción renal de eritropoyetina en enfermos con diabetes mellitus.Métodos: se obtuvieron datos clínicos de 722 enfermos, incluyendo marcadores de complicaciones diabéticas. Las concentraciones de eritropoyetina se midieron en las mismas muestras. Para definir el rango de referencia para esta población se utilizaron enfermos con hemograma completo, índices de hierro y función renal dentro del rango normal (n = 151). Los enfermos anémicos que mantenías niveles de eritropoyetina dentro de este rango fueron encuadrados como grupo de “respuesta inapropiada de la eritropoyetina a la anemia”.Resultados: de los 722 enfermos, 168 (23,3%) tenían anemia; de ellos, 130 (77,4%) presentaban niveles de eritropoyetina inapropiados, dentro del rango normal. Aunque el 55,4% de los enfermos anémicos padecían afectación renal moderada, los niveles de eritropoyetina fueron también inapropiadamente bajos en el 69,2% de los anémicos con función renal normal. Sin embargo, la mayoría de estos enfermos (17 de 26) sufrían nefropatía diabética, demostrada por albuminuria.Conclusiones: el fallo para producir eritropoyetina en respuesta a un nivel decreciente de hemoglobina constituye un factor significativo en la anemia de enfermos con diabetes mellitus, en lo que parece una manifestación de nefropatía diabética, con o sin disfunción renal.

L a medición del filtrado glomerular es el procedi-miento habitual para conocer la función renal glo-

bal en la presunción sólidamente establecida de que refleja la función tubulointersticial, la metabólica y la endocrina. Es decir, habitualmente, todas las funcio-nes renales se alteran de forma paralela en la evolución de las nefropatías crónicas. Conocemos, sin embargo, algunas excepciones a esta regla, circunstancias o en-fermedades en las que se da una alteración prematura o selectiva de la función tubulointersticial con relativa preservación de la tasa de filtrado glomerular, es decir, una disociación entre funciones tubulointersticiales y

glomerulares. Así, es posible detectar un trastorno de concentración de la orina, un síndrome polidipsia-po-liuria, en presencia de un filtrado glomerular conser-vado en poliquistosis, pielonefritis, anemia falciforme, enfermedad quística medular, nefrocalcinosis por hi-percalcemia/hipercalciuria, nefropatía por cadenas li-geras o nefropatía obstructiva.

De forma análoga, es posible encontrar una acidosis metabólica con hiperkalemia sin guardar proporción con el grado de afectación del filtrado glomerular. Este defecto de la acidificación renal con actividad dismi-nuida del sistema renina-angiotensina-aldosterona sub-



Siebenhofer A, Plank J, Horvath K, Bergold A, Sutton AJ, Sommer R, Pieber TRDiabetic Med 2004; 21: 18-25

Angiotensin receptor blockers as anti-hypertensive treatment for patients with diabetes mellitus; meta-analysis of controlled double-blind randomized trials

yace en la acidosis tubular renal tipo 4 o síndrome de hipoaldosteronismo hiporreninémico, con especial in-cidencia en el anciano (en una gran serie clínica la edad media de los enfermos fue de 65 años). El síndrome se reconoce con frecuencia creciente en personas mayores con diabetes mellitus o enfermedad tubulointersticial e insuficiencia renal. Los enfermos padecen insuficiencia renal leve-moderada y acidosis con elevaciones modes-tas del potasio plasmático (5,5-6), hipertensión e in-suficiencia cardiaca congestiva. El defecto básico sería la disminución de la actividad de la renina plasmática, refractaria a los estímulos fisiológicos normales.

El artículo de Thomas et al. añade otra disociación a los ejemplos anteriores: hasta un 69% de los diabéticos anémicos con función renal normal registraban niveles de eritropoyetina inapropiadamente bajos: existía un fallo en la producción de eritropoyetina. Si se confirma el hallazgo, se plantean al menos dos cuestiones básicas: 1. ¿Por qué se produce esa disociación?; y 2. ¿Acarrea consecuencias preventivas o terapéuticas? La eritropo-yetina se produce fundamentalmente en el riñón y, en escasa cuantía –menos del 10%–, en el hígado. Las principales células implicadas en la producción serían los fibroblastos intersticiales, aunque algunos estudios sugieren también algún papel para las células tubulares proximales. Si la hipoxia, principal estímulo, es escasa o nula, el número de fibroblastos positivos para mRNA

EPO es pequeño y queda confinado al córtex profundo y a la médula externa. Pero, al aumentar la anemia, se incrementa el número de células positivas, que se extienden por toda la corteza renal. Se ignora por qué falla el estímulo normal, la anemia, para estimular la producción de eritropoyetina. Pero, de nuevo, resalta el papel del intersticio. Que la lesión intersticial se co-rrelaciona con la progresión de las nefropatías mejor que la afectación glomerular se sabe desde hace tiempo. Ahora conocemos otra alteración funcional, con sus-trato lesional desconocido pero verosímilmente inters-ticial, que se independiza de la afectación renal global. Y ese descubrimiento puede surtir efectos importantes, puesto que incluso la anemia leve (hemoglobina por debajo de 13,5 g/dL) aumenta el riesgo de progresión hacia la insuficiencia renal terminal. La hemoglobina constituye un factor de riesgo independiente para la progresión de la nefropatía de la diabetes tipo 2. Por tanto, es posible que, si se confirman niveles inapropia-damente bajos, tengamos que combatir la anemia mo-derada y administrar eritropoyetina aunque la función renal esté poco alterada.

1. Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, Keane WF, Bren-

ner BM, Toto RD. Anemia and end-stage renal disease

in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kid-

ney Int 2004; 66: 1131-8.

Objetivo: comprobar la posible reducción de la mortalidad por cualquier causa, morbilidad y mortalidad cardiovascular y la insuficiencia renal terminal en enfermos diabéticos tratados con bloqueantes del receptor 1 de la angiotensina II (ARA II) como tratamiento antihipertensivo.Métodos: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados y doble ciego de, al menos, 1 año de duración. Los ARA II se usaron en el grupo de intervención vs. placebo o tratamiento antihipertensivo

F M C 183J. Ortuño


F M C

estándar en el grupo control. Las principales variables evolutivas estimadas fueron la mortalidad por cualquier causa, la morbilidad y mortalidad cardiovascular y la insuficiencia renal terminal.Resultados: tres estudios cumplían los criterios de inclusión. Se analizó por separado ARA II vs. placebo y ARA II vs. tratamiento antihipertensivo estándar. No hubo diferencias en mortalidad entre ARA II y placebo con una OR estimada de 0,99 (intervalo de confianza [IC] 95%: 0,81-1,20). Existió una diferencia no significativa entre ARA II y tratamiento antihipertensivo estándar, OR 0,78 (IC 95%: 0,45-1,36). No se encontró diferencia estadísticamente significativa en morbilidad y mortalidad cardiovascular entre el grupo tratado y el grupo placebo, OR 0,91 (IC 95%: 0,77-1,08). Cuando se comparó ARA II con tratamiento estándar, la OR fue 0,85 (0,54-1,33). Dos estudios que compararon ARA II con placebo ofrecieron datos sobre insuficiencia renal terminal y mostraron una ventaja estadísticamente significativa de los ARA II, OR 0,73 (0,6-0,89). La comparación entre ARA II y tratamiento estándar en cuanto a insuficiencia renal sólo se hizo en un ensayo, por lo que no fue posible el metaanálisis. Este estudio encontró un beneficio de los ARA II, OR 0,73 (0,54-101), comparados con amlodipino.Conclusiones: no se ha demostrado que los ARA II reduzcan significativamente la mortalidad global ni la morbimortalidad cardiovascular en enfermos diabéticos. El único beneficio estadístico fue la reducción de la insuficiencia renal terminal comparada con placebo. Por consiguiente, hasta el momento no se ha demostrado que los ARA II sean superiores al tratamiento antihipertensivo estándar en pacientes diabéticos.

En diversos modelos animales de nefropatía, inclui-da la nefropatía diabética, se constató que el blo-

queo de la angiotensina II con un inhibidor de la enzima conversora reducía la proteinuria y enlentecía la pérdida progresiva de función renal. Se acuñó entonces el tér-mino nefroprotección y, por vez primera, se disponía de un objetivo terapéutico que no se limitaba a contemplar pasivamente la entrada en diálisis: se debía preservar la función renal lo más posible.

Se comprobó también que, a igual efecto sobre la ten-sión arterial, los IECA parecían brindar mayor efecto antiproteinúrico que otros agentes antihipertensivos. Es decir, su efecto nefroprotector era independiente de su acción antihipertensiva. Se individualizó la proteinuria como el más importante factor de riesgo potencialmente modificable, y el principal objetivo terapéutico fue la re-ducción de la proteinuria.

En el año 2001 se publicaron varios ensayos clínicos muy importantes que sugerían un efecto beneficioso de los ARA II en nefropatía diabética tipo 2. El beneficio se constató con la reducción significativa de la proteinuria, la incidencia de duplicación de la creatinina sérica y el riesgo de insuficiencia renal terminal precisando trata-miento sustitutivo. No todos los ensayos concluyen lo mismo; y, de modo especial, el beneficio del bloqueo del sistema renina-angiotensina es menos evidente en la ne-

fropatía diabética tipo 2 clínica que en la de tipo 1 o en nefropatías no diabéticas.

Pero un número significativo de enfermos diabéticos tratados con IECA/ARA II no generan respuesta an-tiproteinúrica, lo que anuncia la pérdida progresiva de función renal en la mayoría de los casos. Se inicia enton-ces un enfoque múltiple que asocia dosis máximas de IECA/ARA, un calcioantagonista, una estatina y con-trol estrecho de la glucemia.

Más aún, al margen de que tengamos éxito en retardar la necesidad de diálisis, el problema real radica en que los enfermos fallecen, de hecho, antes de llegar a la insu-ficiencia renal terminal. Según datos del Medicare entre más de 400.000 enfermos diabéticos con nefropatía a lo largo de dos años de evolución, el riesgo de muerte fue muy superior (29%) al de desarrollar insuficiencia renal terminal (6%). Lo mismo se confirmó en el Reino Uni-do, con 5.000 diabéticos tipo 2 seguidos hasta 8 años.

El trabajo que comentamos confirma que, con ARA II, la noción de nefroprotección en nefropatía dia-bética tipo 2 no se acompaña de reducción de la morta-lidad global ni, específicamente, de la morbimortalidad cardiovascular. Por consiguiente, el objetivo terapéutico en el futuro no puede limitarse a retrasar la diálisis, sino que debe aspirar a modificar los factores de riesgo cardio-vascular responsables de la muerte de los enfermos.

Riñón y diabetes184


F M C 185J. Ortuño

Mehrotra R, Budoff M, Chistenson P, Ipp E, Takasu J, Gupta A, Norris K, Adler SKidney Int 2004; 66 (5): 2022-31

Determinants of coronary artery calcification in diabetics with and without nephropathy

En la población general, incluyendo los diabéticos, la calcificación de las arterias coronarias (CAC) se correlaciona con la prevalencia de placas ateroscleróticas. Por otro lado, la evidencia creciente sugiere que la alteración del metabolismo mineral contribuye significativamente a la calcificación vascular en individuos con insuficiencia renal terminal (IRT). Métodos: para determinar la contribución relativa de aterosclerosis acelerada y alteración del metabolismo mineral a la CAC en la enfermedad renal crónica, se realizó un estudio piloto de 90 enfermos con diabetes mellitus tipo 2, edad 40-65 años; normoalbuminuria n = 30; nefropatía diabética (ND) n = 60.Resultados: la CAC fue más prevalente e intensa en individuos con ND que en diabéticos controles (OR para prevalencia 8,1; IC 95%: 2,3-28,5; mediana de índices 66 vs. 4, p < 0,01). Ninguno de los cuatro parámetros del metabolismo mineral (calcio sérico, fósforo, PTH y 1-25 OH-vitamina D) evaluados se correlacionó con la prevalencia e intensidad de la CAC, ni explicó las diferencias observadas entre ND y controles diabéticos. Por otro lado, la diferente gravedad de la hipertensión (número de medicamentos antihipertensivos) pareció explicar aquella diferencia en CAC.Conclusión: este primer estudio en pacientes con ND no dializados sugiere que, a diferencia de los enfermos con IRT, la alta prevalencia de CAC observada en etapas más tempranas de la nefropatía diabética crónica probablemente es independiente de la alteración en el metabolismo mineral. La relación entre gravedad de la hipertensión y CAC proporciona un probable objetivo para intervención en la fase prediálisis de la ND.

Los nefrólogos estamos especialmente sensibilizados ante el problema de la calcificación vascular como

consecuencia de la alteración del metabolismo mineral de la insuficiencia renal en tratamiento sustitutivo. Sa-bemos bien que la hiperfosfatemia causa calcificación de tejidos blandos y estimula la PTH. Esto es cierto no sólo en pacientes con enfermedad renal. Como se consideraba que las consecuencias directas del hiper-paratiroidismo rara vez eran fatales, en el pasado no se concedía primordial importancia al manejo de la hiperfosfatemia en los enfermos urémicos. Pero esta despreocupación se desvaneció al observarse que con-centraciones de fosfato superiores a 1,8 mmol/L cons-tituían un poderoso predictor de mortalidad y, especí-ficamente, de la mortalidad por enfermedad coronaria. Al principio se atribuyó este efecto deletéreo a la calci-ficación coronaria, pero hoy se sabe que el problema es más complejo y en él está implicada la fibrosis cardiaca

con o sin calcificación. Las nuevas guías K-DOQI™ re-comiendan concentraciones de fósforo prediálisis infe-riores a 5,5 mg/dL.

Pero la calcificación coronaria se ha observado tam-bién en la enfermedad renal temprana y tiene signifi-cación pronóstica. Junto con la hiperfosfatemia, otros mecanismos identificados son la diferenciación osteo-génica de las fibras musculares lisas y la desregulación de los inhibidores de la calcificación. La lista de estos inhibidores es ya larga y puede que lo que vemos no sea más que la punta del iceberg. Con ello habremos de encontrar una explicación más sofisticada de la calci-ficación y naturaleza progresiva de la enfermedad vas-cular coronaria. En este sentido sería de gran interés poder identificar aquellos enfermos con más alto ries-go de calcificación vascular acelerada, para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. El trabajo comentado apunta en este sentido, y su interés se acrecienta al re-


F M C

cordar que las placas ateromatosas de los coronarios se calcifican más y tienen mayor componente inflamato-rio en urémicos que en no urémicos. Este componen-te inflamatorio se ref leja en una mayor expresión de C5-b9, proteína C reactiva, TGF-β y colágeno 4 alre-dedor de las placas coronarias.

Y resulta pertinente, por último, conceder gran re-levancia a la epidemia mundial de síndrome metabó-lico que nos enfrenta a un problema conocido de an-tiguo: es posible detectar ya lesiones ateromatosas en edades tempranas de la vida como se demostró en jó-venes norteamericanos caídos en combate en los años cincuenta. Un estudio reciente llevado a cabo en 90 adolescentes diabéticos tipo 1 y en 16 controles sanos

midió el grosor íntima-media de la carótida; los resul-tados venían a demostrar que los adolescentes diabéti-cos varones tienen ya aterosclerosis, especialmente los que registraban peor control glucémico, los fumadores y los hiperlipémicos.

En resumen, la calcificación coronaria expresa en-fermedad aterosclerótica en la población general y su prevalencia aumenta incluso en fases tempranas de la insuficiencia renal crónica, y de manera marcada en enfermos en diálisis. La alteración del metabolismo mineral es sólo uno de los factores responsables, pero no necesario. Este trabajo confirma en diabéticos los hallazgos obtenidos en no diabéticos con insuficiencia renal no dializados.

Nagay Y, Yao L, Kobori H, Miyata K, Ozawa Y, Miyatake A, Yukimura T, Shokoji T, Hkimura S, Kiyomoto H, Kohno M, Abe Y, Nishiyama AJ Am Soc Nephrol 2005; 16: 703-11

Temporary angiotensin II blockade at the prediabetic stage attenuates the development of renal injury in type 2 diabetic rats

Se investigó si el bloqueo temporal de la angiotensina II (A II) en el estadio prediabético atenúa la lesión renal más tarde en ratas OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) diabéticas tipo 2. Ratas OLETF fueron tratadas con antagonista del receptor AT1 de la angiotensina (olmesartán 0,01% en la comida), inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (temocapril 0,01% en la comida), una combinación de los dos o hidralazina (25 mg/kg/día) en el estadio prediabético (de la 4 a la 11 semanas de edad) y se monitorizaron posteriormente sin ulterior tratamiento hasta la semana 50 de edad. En la semana 11, la glucemia y la proteinuria fueron similares en ratas OLETF y ratas LETO (Long-Evans Tokushima Otsuka) control. Sin embargo, las ratas OLETF mostraron mayor contenido renal de A II y mayor expresión del mRNA del colágeno tipo IV que las ratas LETO a esa edad. Estos incrementos disminuyeron con olmesartán, temocapril y una combinación de los dos pero no con hidralazina. En la semana 50 de edad, las ratas diabéticas OLETF mostraron tensión arterial, proteinuria y A II intrarrenal mayores que las ratas LETO. El bloqueo temporal de la A II no afectó al metabolismo de la glucosa ni al desarrollo de hipertensión en ratas OLETF pero suprimió significativamente la proteinuria y mejoró la lesión glomerular. Por el contrario, el tratamiento temporal con hidralazina no afectó a ningún parámetro. El presente estudio demostró que la A II intrarrenal y la expresión del colágeno tipo IV están ya aumentadas mucho antes de que la diabetes se haga aparente en ratas OLETF. Más aún, el bloqueo temporal de la A II en el estadio prediabético atenuó la progresión de la lesión renal en estos animales. Estos datos sugieren que el bloqueo precoz de la A II podría ser una estrategia efectiva para prevenir el posterior desarrollo de nefropatía en la diabetes tipo 2.

Riñón y diabetes186


E l animal experimental utilizado en el estudio, las ratas OLETF, desarrolla diabetes, obesidad, hiper-

tensión e hiperlipidemia, por lo que la patogenia de la nefropatía puede ser compleja pero parece un correlato del síndrome metabólico de la diabetes tipo 2 en clínica humana. Se ha señalado que el modelo tendría otras limitaciones, puesto que el trastorno es monogénico y la diabetes humana es poligénica. Pero la similitud se acentúa al constatar que estas ratas desarrollan glo-merulosclerosis nodular, a diferencia de lo que ocurre con la mayoría de los modelos en roedores.

La observación más llamativa del estudio fue que el bloqueo transitorio del sistema renina-angiotensina en ratas jóvenes ejerció un efecto beneficioso duradero so-bre la lesión glomerular y la proteinuria. Dicho efecto se mostraba independiente de obesidad, hipertensión o hiperglucemia, alteraciones que los animales trata-dos desarrollaron con una intensidad similar a la de los controles.

Es improbable que el beneficio pueda atribuirse a la corrección de la hipertensión glomerular y la hiperfil-

tración, no sólo porque el bloqueo del sistema se sus-pendió mucho tiempo antes, sino porque los gloméru-los aparecían grandes. Parece, más bien, que los hallaz-gos podrían atribuirse a efectos no hemodinámicos, a la acción profibrótica de la angiotensina II.

La nefroprotección inducida en la diabetes tipo 2 por el bloqueo del sistema renina-angiotensina se ha señala-do con estudios clínicos en los últimos años. El trabajo de Nagai et al., con la cautela necesaria para extrapolar resultados en el animal experimental a la clínica, aboga por abordar el problema en fase temprana, antes de que se desarrolle diabetes franca. Dada la relevancia del sis-tema renina-angiotensina intrarrenal demostrada por este trabajo, sería un gran avance poder evaluar su acti-vidad en humanos con el fin de identificar a pacientes de alto riesgo y potenciales beneficiarios de un bloqueo temprano del sistema. La prevención del desarrollo de microalbuminuria en la diabetes tipo 2 establecida al bloquear el sistema renina-angiotensina sería, por tan-to, una actuación tardía; en pocas palabras: nunca sería demasiado pronto para iniciar el bloqueo.

F M C 187J. Ortuño


F M C

Hipertensión arterial y riesgo vascularElvira Fernández GiráldezProfesora Titular de Nefrología. Universidad de Lleida.

Foley RN, Murray AM, Shuling Li, Herzog CA, McBean AM, Eggers PW, Collins AJJ Am Soc Nephrol 2005; 16 (2): 489-95

Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999

El conocimiento del exceso de riesgo que representa cada síndrome cardiovascular específico podría ayudar en el desarrollo de estrategias que reduzcan la mortalidad prematura de los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Se compararon los índices relativos a enfermedad vascular ateroesclerótica, insuficiencia cardiaca congestiva, tratamiento renal sustitutivo y mortalidad en una muestra de un 5% de la población de Medicare en Estados Unidos, en 1998 y 1999 (n = 1.091.201). Se dividió a los pacientes en los siguientes grupos: 1. sin diabetes y sin ERC (79,7%); 2. diabéticos sin ERC (16,5%); 3. con ERC sin diabetes (2,2%); y 4. con ERC y diabéticos (1,6%). Durante los 2 años de seguimiento, los índices (por cada 100 pacientes/año) en los cuatro grupos fueron: para la enfermedad vascular ateroesclerótica, 14,1, 25,3, 35,7 y 49,1; para la insuficiencia cardiaca congestiva: 8,6, 18,5, 30,7 y 52,3; para el tratamiento renal sustitutivo: 0,04, 0,2, 1,6 y 3,4; y para la mortalidad: 5,5, 8,1, 17,7 y 19,9, respectivamente (p < 0,0001). Aplicando la regresión de Cox, el riesgo relativo ajustado para la enfermedad vascular ateroesclerótica fue: 1, 1,30, 1,16 y 1,41 (p < 0,0001); para la insuficiencia cardiaca congestiva: 1, 1,44, 1,28 y 1,79 (p < 0,0001); para el tratamiento renal sustitutivo: 1, 2,52, 23,1, 38,9 (p < 0,0001); y para la mortalidad: 1, 1,21, 1,38, 1,56 (p < 0,0001). En términos relativos, los pacientes con ERC estaban expuestos a un riesgo mucho mayor para el episodio menos frecuente, el tratamiento renal sustitutivo; en términos absolutos, sin embargo, el índice de mortalidad de los pacientes con ERC podría reflejar un desarrollo acelerado de enfermedad vascular ateroesclerótica e insuficiencia cardiaca congestiva.

E studios epidemiológicos recientes han puesto de manifiesto que la población de Estados Unidos al-

berga una amplia muestra de pacientes con ERC, pro-bablemente debido al envejecimiento de la población y a la elevada prevalencia de diabetes.

En España están en marcha estudios epidemiológicos para analizar en nuestra área geográfica la ERC oculta.

Este hecho adquiere especial relevancia porque la en-fermedad constituye per se un factor independiente de riesgo cardiovascular, y como tal se recoge en el docu-mento del Joint National Committee VII; por tanto, conocer su notable implicación (respecto a la diabetes) en importantes eventos cardiovasculares y en la morta-lidad lo consolida como factor de riesgo cardiovascular



Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman AB, Siscovick DS, Stehman-Breen CN Engl J Med 2005; 352 (20): 2122-4

Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons

independiente. Así, la identificación de los pacientes con ERC en la población general es obligado no sola-mente para prevenir y enlentecer el desarrollo hacia la insuficiencia renal terminal sino también para detectar un importante factor de riesgo cardio vascular.

La Figura 1 muestra gráficamente el riesgo relativo de requerir tratamiento sustitutivo renal (a) y de que se produzcan eventos cardiovasculares para los cuatro grupos en los que se había dividido a la población es-tudiada (b).

La cistatina C es una medida sérica de la función renal que no parece depender de la edad, el sexo o la masa muscular magra. En este estudio comparamos los niveles de cistatina C y creatinina como predictores de mortalidad de causa cardiovascular y de todas las causas en el Cardiovascular Health Study, una cohorte de personas residentes de edad avanzada.Métodos: la creatinina y la cistatina C se midieron en muestras de suero recogidas de 4.637 participantes en el estudio en 1992 o 1993; el seguimiento continuó hasta el 30 de junio de 2001. Para cada medida, la población estudiada se dividió en quintiles, con el quinto quintil subdividido a su vez en tres.Resultados: los niveles de cistatina C se asociaron directamente, de modo dependiente de la dosis, con un riesgo más elevado de muerte de todas las causas. Comparado con el primer quintil, el riesgo relativo (y el 95% de

FIGURA 1

Rie

sgo

rel

ativ

o

41

1

36

31

26

21

16

11

6

1 2 3 4

TRS

Rie

sgo

rela

tivo

1,8

1,7

1,6

1,5

1,4

1,3

1,1

1,1

1,0

0,9

1 2 3 4

EVA

ICC

Muerte

a b

TRS: Tratamiento renal sustitutivo; EVA: enfermedad vascular ateroesclerótica; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva.

F M C 189E. Fernández Giráldez


F M C Hipertensión arterial y riesgo vascular

intervalos de confianza) de muerte del segundo quintil fue de 1,08 (0,86 a 1,35); el del tercero, 1,23 (1,00 a 1,53); el del cuarto, 1,34 (1,09 a 1,66); el del quinto a, 1,77 (1,34 a 2,26); el del quinto b, 2,18 (1,72 a 2,78); y el del quinto c, 2,58 (2,03 a 3,27). Sin embargo, la asociación de las categorías de creatinina con la mortalidad de todas las causas parecía ajustarse en J. Cuando se compararon los dos quintiles más bajos combinados (nivel de cistatina C < 0,99 mg/L), el quintil más alto de cistatina (> 1,29 mg/L) se asoció con un riesgo de muerte de causa cardiovascular significativamente más elevado (riesgo relativo: 2,27 [1,73 a 2,97]), infarto de miocardio (riesgo relativo: 1,48 [1,08 a 2,02]) y accidente vascular cerebral (riesgo relativo: 1,47 [1,09 a 1,96]), después de ajustarlo en el análisis multivariante. El quinto quintil de creatinina, comparado con el primero, no se asoció de manera independiente con ninguno de estos tres eventos.Conclusiones: la cistatina C, una medida sérica de la función renal, es un predictor de riesgo de muerte y de eventos cardiovasculares en personas ancianas más fiable que la creatinina.

E ste trabajo, además de confirmar la evidencia de la ERC como factor de riesgo cardiovascular, lla-

ma la atención sobre una observación de sumo interés: el papel de la cistatina C como marcador más fiable no sólo de mortalidad de todas las causas y de causa car-diovascular sino también de eventos cardiovasculares como el infarto de miocardio o el accidente vascular cerebral.

La razón puede radicar en que la creatinina no detec-ta insuficiencia renal incipiente. Aunque improbable, no puede descartarse que se deba a un efecto tóxico directo o a su asociación con otras enfermedades.

A pesar de sus ventajas (no depende de edad, sexo, raza ni masa corporal) en comparación con la crea-tinina a la hora de medir la función renal, el uso la cistatina no se ha generalizado. Los resultados de este estudio indican que podría ser útil en la valoración y pronóstico de mortalidad en los pacientes de edad avanzada.

La Figura 2 compara la tasa de mortalidad anual de una manera comparativa entre los tres parámetros de función renal (cistatina, creatinina y tasa de filtrado glomerular estimada [TFGe]) para cada uno de los quintiles.

FIGURA 2

Tasa

de

mo

rtal

idad

anu

ald

e to

das

las

caus

as (

%)

14

12

10

6

4

1 2 3 4

2

0

cistatina C creatinina TFGe

5a 5b 5c

Quintil

8

190


Kurella M, Lo JC, Chertow GM J Am Soc Nephrol 2005. May 18; [Epub ahead of print]

Metabolic syndrome and the risk for chronic kidney disease among nondiabetic adults

El síndrome metabólico es un factor de riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares; sin embargo, no se han realizado estudios prospectivos que examinen el síndrome metabólico como un factor de riesgo de ERC. Constituyen la cohorte del estudio un total de 10.096 participantes no diabéticos que estaban incluidos en el estudio The atherosclerosis risk in communities y que presentaban función renal basal normal. El síndrome metabólico se definió de acuerdo con las recientes guías del National Cholesterol Education Program. La incidencia de ERC se definió como una tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) < 60 mL/mn por 1,73 m2 en el año 9 del estudio entre los participantes con una TFGe basal > 60 mL/mn por 1,73 m2. Después de 9 años de seguimiento, 691 (7%) participantes desarrollaron ERC. En el análisis multivariante, la odds ratio (OR) de desarrollar ERC en los participantes con síndrome metabólico fue de 1,43 (intervalo de confianza [IC] 95%: 1,18-1,73). Comparados con los participantes sin rasgos, los que tenían uno, dos, tres, cuatro o cinco rasgos de síndrome metabólico registraban una OR de ERC de 1,13 (IC 95%: 0,89-1,45), 1,53 (IC 95%: 1,18-1,98), 1,75 (IC 95%: 1,32-2,33), 1,84 (IC 95%: 1,27-2,67) y 2,45 (IC 95%: 1,32-4,54), respectivamente. Después de ajustar por el subsecuente desarrollo de diabetes e hipertensión durante los 9 años de seguimiento, la OR de desarollar ERC entre los participantes con síndrome metabólico fue de 1,24 (IC 95%: 1,01-1,51). El síndrome metabólico se asocia de manera independiente con un aumento del riesgo de desarrollar ERC en adultos no diabéticos.

E s el primer estudio que examina de manera pros-pectiva una población amplia de pacientes y con

un tiempo de seguimiento lo suficientemente largo como para poder valorar la inf luencia del síndrome metabólico sobre la aparición de ERC. Además, se demuestra que esta asociación es independiente de la diabetes ya que la población inicial la formaban adultos no diabéticos y se ajustó para la diabetes e hipertensión surgida durante el seguimiento del estudio. Apoya los resultados el hecho de que se observa un incremento del riesgo de ERC paralelo al incremento en el número de rasgos de síndrome metabólico presentes.

Otra característica de interés de este estudio es que, aunque estudios anteriores han valorado la influencia de algunos de los rasgos del síndrome metabólico sobre la incidencia de ERC (diabetes, hipertensión, resisten-cia a la insulina…), no se habían valorado de forma conjunta todos los rasgos que incluye el síndrome me-tabólico. Se trata, además, de una población exhausti-vamente estudiada (estudio ARIC), por lo que se pue-

FIGURA 3

0

Glucemia ayunas alterada

Hipertensión

HDL baja

Triglicéridos elevados

Obesidad abdominal

0,5 1 1,5 2



F M C Hipertensión arterial y riesgo vascular

den incluir numerosos factores que podrían confundir el resultado final.

En el análisis multivariante, además de ajustar pa-ra datos demográficos se incluyeron como variables la educación, el índice de masa corporal, el hábito enóli-co, el tabaquismo, la enfermedad coronaria y la acti-vidad física. También se incluyeron los quintiles de la glucemia en ayunas.

Por último, al establecer la asociación, no descarta que el síndrome metabólico sea marcador y no causa de ERC.

La Figura 3 muestra otro aspecto del interés del estu-dio, el riesgo de desarrollar ERC de forma comparativa entre los diferentes rasgos que caracterizan el síndro-me metabólico. Triglicéridos elevados, bajos niveles de HDL e hipertensión representan los factores de riesgo más significativos.

Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK, Rennert GN Engl J Med 2005; 352 (21): 2184-92

Statins and the risk of colorectal cancer

Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa y agentes hipolipemiantes eficaces; inhiben el crecimiento de líneas celulares de cáncer de colon, y el análisis de algunos –no de todos– ensayos clínicos sugieren que reducen el riesgo de cáncer colorrectal.Métodos: el estudio Molecular epidemiology of colorectal cancer es un estudio poblacional caso-control de pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal en el norte de Israel entre 1998 y 2004 y controles ajustados para edad, sexo, clínica y grupo étnico. Usamos una entrevista estructurada para determinar el uso de estatinas en los dos grupos y verificamos la información dada sobre el uso de estatinas examinando las prescripciones en un subgrupo de pacientes para los que éstas se encontraban disponibles.Resultados: en el análisis, que incluía a 1.953 pacientes con cáncer colorrectal y a 2.015 controles, el uso (vs. no uso) de estatinas durante al menos 5 años se asoció con una significativa reducción del riesgo de cáncer colorrectal (odds ratio, 0,50; IC 95%: 0,40-0,63). Esta asociación persistió significativa después de ajustar para el consumo o no consumo de aspirina u otros fármacos antinflamatorios, presencia o ausencia de actividad física, hipercolesterolemia e historia familiar de cáncer colorrectal, grupo étnico y grado de consumo de vegetales (odds ratio, 0,53; IC 95%: 0,38-0,74). El consumo de de derivados de fibratos no se asoció con una reducción significativa de cáncer colorrectal (odds ratio, 1,08; IC 95%: 0,59-2,01). La información acerca del uso de estatinas proporcionada por participantes cuya historia estaba disponible fue confirmada en 276 de 286 casos (96,5%).Conclusiones: el uso de estatinas se asoció con un 47% de riesgo relativo de reducción de cáncer colorrectal después de ajustar por otros conocidos factores de riesgo. Debido a que la reducción del riesgo absoluto es relativamente baja, se requiere investigar el beneficio promedio de las estatinas a la hora de prevenir el cáncer colorrectal.

192


Apesar de las limitaciones debidas a la recogida re-trospectiva de los datos y al diverso origen étni-

co de la población, la importancia de los resultados de este estudio obliga a considerar este potencial efecto beneficioso de las estatinas (Tabla 1). Los efectos pleio-trópicos de las estatinas más allá de su efecto hipolipe-miante vienen suscitando un creciente interés investi-

gador. Desde el punto de vista clínico es relevante y es-peranzador que se confirmen las acciones demostradas a nivel mo lecular sobre una patología tan devastadora como es el cáncer colorrectal.

Los autores calculan el beneficio absoluto potencial sobre su población: el tratamiento con estatinas podría prevenir 20,8 casos por cada 100.000 varones judíos.

TABLA 1. Asociación entre el consumo de estatinas y el riesgo de cáncer colorrectal

Variable Pacientes Controles N.º total Odds ratio Odds ratio N.º (%) N.º (%) no ajustada ajustada (IC 95%) (IC 95%)

Tratados 0,50 0,57con estatinas (0,40-0,63) (0,44-0,73)

Sí 120 (6,1%) 234 (11,6%) 354 No 1.833 (93,9%) 1.781 (88,4%) 3.614

El análisis se ajustó para edad; sexo; tratamiento o no tratamiento con aspirina u otros AINE; grupo étnico;

presencia o ausencia de práctica deportiva, hipercolesterolemia; historia de cáncer colorrectal en familiares de

primer grado y grado de consumo de vegetales.



F M C

Estadio TFG Determinación de PTH Calcio y fósforo

3 30-59 Cada 12 meses Cada 12 meses 4 15-29 Cada 3 meses Cada 3 meses 5 < 15 o diálisis Cada 3 meses Cada mes

GUÍA 1A. Evaluación del metabolismo del calcio y fósforo

Guías clínicas prácticas K/DOQI™ de la enfermedad y el metabolismo óseos en la enfermedad renal crónicaCoordinador: Jesús Bustamante BustamanteCatedrático de Nefrología. Universidad de Valladolid.

1.ª parte

Estadios de enfermedad renal crónica (ERC)

Estadio Descripción TFG (mL/min/1,73 m2)

1 Daño renal con TFG normal o aumentada ≥ 90 2 Daño renal con disminución leve TFG 60-89 3 Disminución moderada de TFG 30-59 4 Disminución grave de TFG 15-29 5 Fallo renal < 15 (o diálisis)

GUÍAS PRÁCTICAS

GUÍA 1B. Valores para la PTHi en ERC

Estadio ERC Rango de TFG Valor de PTHi

3 30-59 35-70 pg/mL (O) 4 15-29 70-110 pg/mL (O) 5 < 15 o diálisis 150-300 pg/mL (E)

194


❍ Deberían medirse los niveles séricos de calcio, fós-foro y PTHi en todos los pacientes con ERC y TFG menor a 60mL/min/1,73 m2. (E)*

❍ Las mediciones de PTHi plasmática se harán con menos frecuencia en aquellos pacientes con niveles en el límite bajo de los valores dados. (O)**

*Evidencia; **Opinión de expertos.

❍ El test diagnóstico más acertado para determinarla es la biopsia ósea de cresta iliaca con doble m. tetra-ciclina y análisis hitomorfométrico del hueso. (E)

❍ No es necesaria biopsia en la mayoría de los pacien-tes. Excepciones en el estadio 5:

• Fracturas sin trauma o mínimo (fracturas pato-lógicas). (O)

• PTHi de 100-500 pg/mL con coexistencias. (O)

• Sospecha de enfermedad ósea por aluminio. (O)❍ Las radiografías óseas no están indicadas en la eva-

luación de la enfermedad ósea en ERC (E), pero son útiles para detectar calcificaciones vasculares perifé-ricas graves (O) y en la amiloidosis por B2-mg (E).

❍ La densidad ósea mineral (BMD) se debería medir por DEXA en pacientes con fracturas y riesgos para osteoporosis.(O)

GUÍA 2. Evaluación de la enfermedad ósea asociada a ERC

❍ En los estadios 3 y 4 de ERC debería mantenerse en-tre 2,7 mg/dL (E) y (no superiores) a 4,5 mg/dL (O).

❍ En el estadio 5 (y diálisis) debería mantenerse entre 3,5-5,5 mg/dL. (E)

GUÍA 3. Evaluación de los niveles de fósforo sérico

❍ A 800-1000 mg/día en estadios 3 y 4 cuando el fós-foro sérico es superior a 4,6 mg/dL (O), y en estadio 5 si es mayor a 5,5 mg/dL (E).

❍ A 800-1000 mg/día si la PTHi se eleva por encima de su rango en los diferentes estadios de ERC. (E)

❍ Tras iniciarse restricción de fósforo dietético, se debe-rían medir los niveles de fósforo sérico cada mes (O).

GUÍA 4. Restricción de fósforo dietético en ERC

F M C 195J. Bustamante


F M C

❍ En estadios 3 y 4:• Se deben prescribir si no se controla el fósforo

sérico ni la PTHi con la restricción de fósforo die-tético. (O)

• Los que llevan calcio son efectivos disminuyendo la fosfatemia (E) y se deben usar como terapia inicial. (O)

❍ En estadio 5:• Los que llevan calcio y los que no llevan calcio

ni aluminio son efectivos disminuyendo la fos-fatemia (E), y cualquiera de ellos pueden usarse como terapia inicial (O).

• En diálisis, con nivel de fósforo superior a 5,5 mg/dL mantenido, deberían usarse en combina-ción. (O)

• Los que llevan calcio no superarán los 1.500 mg/día de calcio elemento, ni 2.000 mg/día con el calcio de la dieta. (O)

• Los que llevan calcio no se usarán en diálisis si cal-cio sérico > 10,2 mg/dL o la PTHI sérica inferior a 150 pg/mL en dos medidas consecutivas. (E)

❍ En estadio 5:• En diálisis se prefieren los ligantes que no llevan

calcio si hay importantes calcificaciones vascula-res y/o de otros tejidos blandos. (O)

• En pacientes con fósforo sérico superior a 7 mg/dL, pueden usarse ligantes con aluminio durante 4 semanas y reemplazarlos después por otros sin aluminio (O), así como considerar diálisis más frecuentes (E).

GUÍA 5. Uso de los ligantes de fósforo en la ERC

❍ En estadios 3 y 4:• Los niveles de calcio total corregido se manten-

drán dentro del rango normal para el laboratorio dado. (E)

❍ En estadio 5:• Los niveles de calcio total corregido se manten-

drán dentro del rango normal, preferiblemente en 8,4 a 9,5 mg/dL. (O)

❍ En estadio 5:• Si los niveles de calcio total corregido son mayo-

res a 10,2 mg/dL, ajustar: – Si ligantes con calcio: disminuirlos o usar se-

velamer. (O)

– Si toma vit-D o análogos: disminuir o retirar hasta una calcemia de 9 mg/dL. (O)

– Si persiste: diálisis con líquido con calcio 1,5-2 mg/dL/3-4 semanas. (O)

❍ En estadios 3 y 4:• Mantener producto Ca × P inferior a 55 mg/

dL. (E)• Si el calcio total corregido es inferior a 8,4 mg/

dL, elevarlo:– Si se registra hipocalcemia sintomática (O)

o PTH es superior al límite dado para ERC (O): dar sales cálcicas (CaO3) (E) y/o este-roles de vitamina D (E).

GUÍA 6. Calcio sérico y producto Ca × P

Guías clínicas prácticas K-DOQI™…196


❍ En estadios 3 y 4 :• Si la PTHi es alta para el rango de ERC, medir

vit-D sérica. Si es normal, repetirla cada año. (E)• Si vit-D es inferior a 30 ng/dL, tratarlo con vit-D2

(O): – Integrar esta terapia con calcio y fósforo séri-

cos. – Medir calcio y fósforo séricos cada 3 meses.

(O) – Si calcio total corregido es superior a 10,4

mg/dL: retirar toda vit-D. (O)❍ En estadios 3 y 4:

• Si el fósforo sérico es mayor a 4,6 mg/dL, añadir o aumentar ligantes del fósforo. Si persiste, retirar terapia con vit-D. (O)

• Una vez replecionado de vit-D, seguir con su-plementos de vit-D multivitamínicos, y control anual de vit-D, y del Ca y P séricos / 3 meses. (O)

❍ En estadio 5:• Si los niveles de PTHi son mayores a 300 pg/mL,

utilizar terapia con esteroles activos de vitamina-D (calcitriol, alfacalcidol, paricalcitol o doxercal-ciferol). (O)

GUÍA 7. Prevención y tratamiento de la insufuciencia de Vit-D y defi ciencia de Vit-D

GUÍA 8. Tratamiento con Vit-D activa en estadios 3 y 4 de ERC

❍ Está indicada cuando la 25 (OH) D sérica es mayor de 30 ng/mL y los niveles de PTHi plasmática están elevados para el estadio de ERC. (E)

❍ Tratar sólo si calcio sérico es inferior a 9,5 mg/dL y fósforo menor a 4,6 mg/dL. (O)

❍ No debe prescribirse si hay empeoramiento rápido de la función renal ni en pacientes no cumplidores. (O)

❍ Durante la terapia, medir calcio y fósforo al mes, los 3 primeros meses, y luego cada tres meses. La PTHi, al menos cada 3 meses los 6 meses primeros. Luego cada tres meses. (O)

❍ Ajuste de dosis:• Si PTHi menor a su rango para ERC: retirarla,

hasta que recupere su rango. Reintroducir redu-ciendo dosis previa a la mitad. Si se usa la menor dosis/día, pasar a días alternos. (O)

❍ Ajuste de dosis:• Calcio superior a 9,5 mg/dL: retirarla, hasta que

sea < 9,5 mg/dL. Reintroducir de nuevo redu-ciendo a la mitad. Si se usa la menor dosis/día, pasar a días alternos. (O)

• Fósforo superior a 4.6 mg/dL: retirarla; iniciar o aumentar ligantes de fósforo hasta que sea menor de 4,6 mg/dL. Reintroducir la vit-D de nuevo, con la dosis previa. (O)

PTHi Calcio sérico Fósforo sérico Calcitriol Alfacalcidol Doxer- (pg/mL) (mg/dL) (mg/dL) oral oral calciferol oral

>70(3) o >110(4) < 9,5 < 4,6 0,25 mcg/día 0,25 mcg/día 2,5 mcg×3/semana

F M C 197J. Bustamante


F M C

❍ En HD/DP está indicada cuando la PTHi sérica > 300 pg/mL para reducirla hasta 150-300 pg/mL. (E)

❍ La forma intermitente, i.v., es más efectiva que la oral diaria. (E)

❍ En pacientes con calcio corregido y/o fósforo por en-cima de rango aceptado, probar alternativa con aná-logos (paricalcitol o doxercalciferol) (O). Cuando se inicia o se aumenta su dosis, medir al menos cada dos semanas los niveles séricos de Ca y P el primer mes, y luego mensualmente; la PTHi, al mes durante 3

meses y luego cada 3 meses si se consigue el rango adecuado. (O)

❍ En DP, se pueden dar calcitriol oral (0,5 a 1 mcg) o doxercalciferol (2,5 a 5 mcg) dos a tres veces por semana. Como alternativa se puede dar calcitriol a 0,25 mcg/día. (O)

❍ Tanto en HD como DP tratados, el manejo debe integrar los cambios en calcio, fósforo y PTHi séri-cos, considerados por separado y corregidos según sus algoritmos. (O)

GUÍA 8. Tratamiento con Vit-D activa en pacientes en diálisis (estadio 5 de ERC)

Am J Kidney Dis 2003; 42 (4): Suppl 3.


Guías clínicas prácticas K-DOQI™…198


R.J. Sánchez(a), J. Martínez Ara(a), M.L. Picazo(b), A. Torre(a), S. Ros(a), C. Riñón(a)

(a)Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.(b)Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Correspondencia:E-mail: [email protected]

Lupus eritematoso sistémico precedido de púrpura trombocitopénica trombótica

L a púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es un síndrome caracterizado por anemia hemolítica

microangiopática, trombopenia, alteraciones neuroló-gicas, afectación renal aguda y fiebre. La asociación de PTT y LES es infrecuente en el adulto. Presentamos a continuación una observación clínica de dicha asocia-ción, en la que la PTT precedía al LES en 8 meses, con manifestaciones cutáneas y renales.

Caso clínicoVarón de 43 años, que consulta el 6 de octubre de 2003 en otro centro sanitario por malestar, astenia, cefalea, náuseas y parestesias en mano derecha y disartria de 10 minutos de duración. Se comprueba Hto 27,7%; Hb. 9,62; plaquetas: 20.000 UI/L; Crs de 1,5 mg/dL; y TAC craneal: normal. Es derivado al Servicio de He-matología de nuestro centro el día 8, con el juicio clíni-co de dudoso AIT y bicitopenia grave.

Refería antecedentes de bocio multinodular nor-mofuncionante, sin tratamiento y sin controles. No tratamiento farmacológico habitual. 15 días antes del ingreso, contacto con tóxicos que le causan úlceras cor-neales, tratadas con antibióticos y corticoides tópicos.

Fue diagnosticado de PTT idiopática, iniciándose plasmaféresis (22 sesiones), con incremento progresivo de la cifra de plaquetas, normalizándose a partir de la 17.ª. La Crs osciló entre 1,2 y 1,5 mg/dL. Estudio in-munológico: C3: 54,6; C4: 6,74 (mg/dL); PCR y FR: normales. ANA: 1/40, patrón moteado. Anti-ENA y Anti-Ro: positivos. No se amplió el estudio a otros autoanticuerpos ni analítica urinaria.

En enero de 2004 recidiva de su proceso de ba-se (PTT) por nuevo AIT y trombopenia progresiva, reiniciándose las plasmaféresis (un total de 17), con buena respuesta. La Crs osciló entre 0,9 y 1,1 mg/dL. Las PT fueron de 5,1 y 5,3 g/L, no se realizó analítica urinaria, y el estudio inmunológico mostró ANA posi-tivos 1/40, con patrón moteado.

En mayo le fue practicada tiroidectomía (bocio mul-tinodular, con hipertiroidismo).

En revisiones ulteriores se comprobó la remisión del cuadro de PTT.

El 26 de julio fue remitido al Servicio de Dermatología debido a cuadro cutáneo –de dos meses de evolución– de lesiones en mejilla y dorso nasal y, posteriormente, en antebrazos, cuero cabelludo y región retroauricular;

F M C 199CASO CLÍNICO


F M C

presentaba edema facial, manos y EE II. Analítica: Pla-quetas: 72.000/µl, leucopenia, no esquistocitos, LDH normal, Crs 1,4 mg/dL. Se le practicó biopsia de piel, siendo diagnosticado de lupus eritematoso, con depó-sito de IgG e IgM. Al comprobar síndrome nefrótico clínico y bioquímico (proteinuria: 10 g/L; proteínas totales: 4,5 g/dL; albúmina: 1,6 g/dL; colesterol total: 445 mg/dL) y microhematuria (incontables hematíes/campo), ingresa en nuestro Servicio el 5 de agosto.

En la exploración física destacaban lesiones eritema-tosas en tórax y en región nasogeniana en alas de ma-riposa, así como edemas en EE II, con fóvea, hasta la rodilla, bilaterales. Resto, normal.

Analítica: Hemograma: normal. VSG: 89 mm. Hemostasia: Act. protrombina: 105%; fibrinógeno: 542 mg/dL; tiempo de cefalina (ratio): 0,86; tiem-po de obturación: Col/Adre: 293’’ (68-110’’): dismi-nución de la capacidad hemostática de las plaquetas. Bioquímica: creatinina sérica: 1,4 mg/dL. CCR: 63,2 mL/min, Na: 139; K: 4,4; Cl: 102; bicarbonato: 33,9 (mmol/L); urea: 67; calcio 7,8; colesterol total: 670; HDL: 62; triglicéridos: 241; apolipoproteína A-1: 122 mg/dL; apolipoproteína B: 261 (mg/dL); proteínas to-tales: 4,2; albúmina 1,5 (g/dL). Hormonas tiroideas: TSH: > 100,00 µUI/mL. T4 libre: 0,61 ng/dL. Protei-nuria: 4,9 g/24 horas. Sedimento: incontables hema-tíes/campo.

Estudio inmunológico: C3: 27,40; C4: < 1,66 (mg/dL); ANA: 1/40, patrón moteado; anti-DNA (ELISA): 100 UI/mL, anti-DNA (Crithidia): negativos; anti-fosfolípidos IgG e IgM: negativos. Factor reumatoide: < 10,80 UI/mL; PCR: 3,68 mg/L. Serología: anti-HBs y anti-HB Core total (+); Anti-VHC (negativo).

Biopsia renal (6 de agosto de 2004): Nefropatía lúpi-ca con patrón histológico de nefropatía membranosa es-tadio II (nefropatía clase V de la OMS) (Figuras 1 y 2), asociada a depósitos mesangiales (clase II de la OMS), con un índice de actividad de 2/24 y sin signos de croni-cidad. La inmunofluorescencia directa demostró la pre-sencia de depósitos granulares, pequeños, difusos y ge-neralizados, en las paredes de los capilares glomerulares y en la región mesangial con anti-IgA (++), IgG (+++) (Figura 3), IgM (+), C3 (+++), C1q (+++) y anticadenas ligeras Kappa y Lambda (+++); existían, además, depó-sitos extensos, granulares, en las membranas basales de los túbulos con anti-IgG y anti-C1q.

Recibió tratamiento con tres bolos de 500 mg/día de 6-metil-prednisolona y, posteriormente, prednisona oral (1 mg/kg/día). El tratamiento con ciclofosfamida fue aplazado debido a la aparición de bacteriemia por E. colli, con deterioro de la función renal (Crs: 3,2 mg/dL), tratado con levofloxacino, que evolucionó favora-blemente (Crs al alta: 2,1 mg/dL). Asimismo, presentó edemas hasta rodilla, que remitieron tras tratamiento

FIGURA 1 FIGURA 2

Lupus eritematoso sistémico…200


de PTT pueden presentarlo de forma concomitante o desarrollarlo posteriormente(2). Es menos frecuente que la PTT preceda al LES, como es nuestro caso. El me-jor predictor de la presencia o desarrollo subsiguiente del LES es una proteinuria elevada en el momento del diagnóstico de la PTT(2). Nuestro paciente en el mo-mento del diagnóstico de la PTT mostraba alteraciones inmunológicas: C3 y C4 descendidos, ANA positivo a título bajo, y anti-ENA y anti-Ro positivos, por lo que no podemos descartar un LES latente al inicio de la PTT.

Aún más raramente, también se ha descrito la PTT asociada con otras enfermedades autoinmunes (escle-rosis sistémica o síndrome antifosfolípido [SAFL]), con sintomatología superpuesta, sin evidencia de que los Ac anti-fosfolípidos jueguen un papel patogénico en la PTT(3).

La patogenia de la PTT está relacionada con una in-hibición o disminución de la proteasa segmentadora del factor Von Willebrand (VWFCP, ADAMTS13), que fragmenta los grandes multímeros del VWF, pudien-do estar determinada genéticamente (mutaciones en el gen que codifica la proteína) o, más frecuentemente, causada por un autoanticuerpo (auto-Ac) inhibidor, de clase IgG, que la desactiva. Estos multímeros pueden unirse a las plaquetas circulantes dando lugar a agrega-dos plaquetarios y conduciendo a trombopenia, hemó-lisis y daño tisular isquémico(4-6). La determinación de la actividad de ADAMTS13 y de su inhibidor facilitan el diagnóstico de la PTT en el LES, y el posterior segui-miento, ya que los niveles se correlacionan con el curso clínico, además de facilitar decisiones terapéuticas(7). El desencadenante del desarrollo de los auto-Ac no es siempre identificable, aunque están frecuentemente asociados a consumo de drogas, cáncer, infecciones, embarazo y tóxicos(8), como es nuestro caso.

Aunque parece evidente un origen autoinmune co-mún, no está clara la relación etiopatogénica entre am-bas enfermedades(3). El estudio del ADAMTS13 en pacientes con LES muestra niveles bajos, aunque de-tectables, en ausencia de Auto-Ac(9); y, por otra parte, el estudio de la actividad de la proteasa VWF en el LES ha mostrado actividad reducida en 5/10 casos, sin presencia de PTT asociada(10).

con albúmina y diuréticos. El día 27 de agosto se le ad-ministró la primera dosis de ciclofosfamida IV (1,6 g).

En un control posterior (22 de septiembre) se com-probó la persistencia del síndrome nefrótico clínico y bioquímico grave: proteinuria: 12 g/día; proteínas totales: 3,7; albúmina: 1,8 (g/dL); colesterol: 707; HDL: 85; triglicéridos: 294, con microhematuria (10-20 hematíes/campo). Persistía la insuficiencia renal (Crs: 2,3 mg/dL; CCR: 61 mL/min; urea: 124 mg/dL; cistatina C: 3,01 mg/dL). Habían mejorado los signos inmunológicos de actividad de la enfermedad de base (C3: 67,4; C4: 22,8 (mg/dL); PCR: 11,2 mg/L. ANA, Ac antifosfolípidos y anticoagulante lúpico: negativos. Anti-DNA: no realizados. No se observaban datos de recidiva de la enfermedad hematológica. Se continuó el tratamiento con cic1ofosfamida oral.

ConclusiónLa asociación de PTT y LES es un hecho infrecuente, ya que desde 1980 se han publicado aproximadamente unos 50 casos, con aparición simultánea o bien prece-diendo un cuadro al otro. En este sentido, se estudió la presencia de PTT en 257 biopsias de pacientes con LES, encontrando 7 casos de microangiopatía trombó-tica (MAPT), 4 de ellos con PTT clínica(1).

Los adultos con PTT rara vez desarrollan LES, mien-tras que un gran porcentaje de niños diagnosticados

FIGURA 3

F M C 201R.J. Sánchez et al.


F M C Lupus eritematoso sistémico…

1. Manadan AM, Harris C, Schwartz MM, Block JA. The frequency of thrombotic thrombocytopenic purpura in patients with systemic lupus erythematosus undergoing kidney biopsy. J Rheumatol 2003; 30: 227-1230.

2. Brunner HI, Freedman M, Silverman ED. Close relationship between systemic Lupus erythematosus and thrombotic thrombocytopenic purpura in childhood. Arthritis Rheumatism 1999; 42: 2346-55.

3. Porta C, Caporali R, Montecucco C. Thrombotic thrombocitopenic purpura and autoimmunity: a tale of shadows and suspects. Haematologica 1999; 84: 260-9.

4. Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B, Krause M, Scharrer I, Aumann V, Mittler U, Solenthaler M, Lämmle B. Von Willebrand factor-cleaving protease in Thrombotic Thrombocytopenic purpura and Hemolytic-uremic syndrome. New Eng J Med 1998; 339: 1578-84.

5. Tsai H-M, Lian EC-Y. Antibodies to Von Willebrand Factor-cleaving protease in acute

Thrombotic Thrombocytopenic purpura. N Eng J Med 1998; 339: 1585-94.

6. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Eng J Med 2002; 347: 589-600.

7. Rick ME, Austin H, Leitman SF, Krizek DM, Aronson DL. Clinical usefulness of a functional assay for the Von Willebrand cleaving protease (ADAMTS 13) and its inhibitor in a patient with Thrombotic Thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2004; 75: 96-100.

8. Wolf G. Not know from ADAM (TS-13): novel insights into the pathophysiology of thrombotic microangiopathies. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1687-93.

9. Mannucci PM, Vanoli M, Forza I, Canciani MT, Scorza R. Von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS-13) in 123 patients with connective tissue diseases (systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis). Haematologica 2003; 88: 914-8.

10. Moore JC, Hayward PM, Warkentin TE, Kelton JG. Decreased von Willebrand factor protease activity associated with thrombocytopenic disorders. Blood 2001; 98: 1842-6.


202


Sara Anaya, Agustín CarreñoSección de Nefrología. Hospital Alarcos. Ciudad Real.

Correspondencia:E-mail: [email protected]

Bronquiectasias y síndrome nefrótico

Mujer de 51 años, remitida a Nefrología por ede-mas. Entre los antecedentes destaca la presen-

cia de bronquiectasias pulmonares de unos 15 años de evolución, con múltiples infecciones respiratorias (Figura 1a). En los datos complementarios presen-ta síndrome nefrótico clínico y bioquímico completo (proteinuria: 3,8 g/día; albúmina sérica: 1,8 g/dL) sin hipertensión arterial ni deterioro renal. La biopsia de grasa subcutánea demuestra la presencia de material eosinófilo, rojo Congo + (Figura 1b) y presencia de componente P de la amiloide (Figura 1c).

El diagnóstico de amiloidosis sistémica se puede rea-lizar mediante estudio de biopsia de grasa subcutánea cuando existe una enfermedad que predispone a su apa-rición, como ocurre en las bronquiectasias complicadas.

FIGURA 1b FIGURA 1c

FIGURA 1a

F M C 203IMÁGENES DIAGNÓSTICAS


F M C

1. Con respecto a la nefropatía diabética (ND) se puede afirmar que…:

A) “La lesión anatomopatológica fundamental y más frecuente es una glomerulosclerosis focal (Kimmelstiel-Wilson).”

B) “La proteinuria es la primera manifestación clínica de una afectación renal en la DM tipo 1.”

C) “Las lesiones histológicas de la DM tipo 1 y de la tipo 2 son similares.”

D) “La ND es una causa muy frecuente de necesidad de diálisis. No hay que olvidar que dos tercios de los diabéticos tipo 1 desarrollan una ND.”

E) “La primera alteración renal de un diabético tipo 1 es la hiperfiltración glomerular.”

2. Hay una serie de medidas que, desde el punto de vista nefrológico, se reconoce que mejoran el pronóstico de un diabético. Indique cuál de las siguientes le parece correcta.

A) Conviene reducir la ingesta de proteínas salvo que exista proteinuria, en cuyo caso hay que suplementarla.

B) El tratamiento de la proteinuria se tiene que iniciar tan pronto alcanza el nivel de nefrótica.

C) Las evidencias actuales aconsejan el tratamiento de la microalbuminuria con IECA en la DM tipo 2 y con ARA II en la DM tipo 1.

D) En la DM tipo 2, un calcioantagonista como el verapamil puede ser tan eficaz como un ARA II.

E) El Seventh Report del JNC establece que el diabético debe conseguir una TA por debajo de 13/8.

3. En relación con la hipertensión vasculorrenal (HTA-VR)…:

A) Se diagnostica cuando se objetiva una estenosis de la arteria renal.

B) La estenosis por displasia fibromuscular se produce en el tercio proximal de la arteria renal.

C) La displasia fibromuscular es la causa más frecuente de HTA-VR.

D) Una de las posibles manifestaciones clínicas de la HTA-VR son los episodios de insuficiencia cardiaca congestiva.

E) El hallazgo de un soplo abdominal en un hipertenso es indicación de arteriografía.

4. Tanto desde el punto de vista del diagnóstico como del tratamiento, las opciones en la HTA-VR son diferentes. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones le parece más correcta?

A) “La gammagrafía con test del captopril es la prueba diagnóstica que ofrece una menor sensibilidad y especificidad.”

B) “La ecografía Doppler renal es una prueba de gran fiabilidad, habida cuenta de que es muy objetiva.”

C) “Cuando se comprueba una estenosis de la arteria renal, es necesario tratar con cirugía o con angioplastia.”

D) “La cirugía es el tratamiento de elección en la estenosis de arteria renal.”

E) “La revascularización de la arteria consigue una curación de la HTA.”

Test de evaluaciónVol. 1, núm. 2Solicitada la acreditación a SEAFORMEC

204


5. La aldosterona es una hormona que se produce en la zona glomerulosa de las suprarrenales y es capaz de influir en el manejo del sodio a través de diversos mecanismos. Indique cuál de los que se indican a continuación no interviene en dicho proceso.

A) Se une a un receptor tipo 1 de la célula epitelial del túbulo colector.

B) Activa la producción mitocondrial de una proteína transportadora de sodio.

C) Aumenta la actividad de la bomba de sodio en la superficie basolateral.

D) Favorece la producción de ATP.E) Facilita la salida de potasio a través de canales

situados en el borde epitelial.

6. Con respecto a la eplerenona podemos asegurar que…:

A) “Se reabsorbe fácilmente en el tubo digestivo y circula libre por el plasma.”

B) “La dosis de inicio es de 50 mg al día, preferiblemente en una sola dosis.”

C) “No aporta ninguna ventaja si se asocia al enalapril.”

D) “Es más selectivo para unirse a los receptores mineralcorticoideos que la espironolactona.”

E) “Se elimina, sobre todo, por vía digestiva.”

7. Con respecto a las guías K/DOQI™, ¿cuál de las siguientes manifestaciones es correcta?

A) “Hasta el estadio 5 de ERC no es necesario restringir la ingesta de fósforo.”

B) “En los estadios 3 y 4 no son necesarios los quelantes para el fósforo; si lo fuesen, utilizar entonces quelantes de aluminio.”

C) “Cuando en el estadio 5 un enfermo que está tomando vitamina D presenta un calcio superior a 10,2 mg/dL, lo indicado es retirar la vitamina D.”

D) “En diálisis, la PTH intacta debe estar por debajo de 100 pg/mL.”

E) “En estadios 3 y 4 de ERC, el producto Ca × P se situará entre 65 y 75 mg/dL.”

8. En relación con una amiloidosis podemos afirmar que…:

A) “La amiloidosis secundaria no produce síndrome nefrótico.”

B) “Cuando lo produce, la albúmina sérica es casi normal.”

C) “Sólo se diagnostica por una biopsia renal.”D) “Se acompaña siempre de insuficiencia renal.”E) “En la forma secundaria está presente en el

material amiloide un material proteico de origen hepático.”

9. La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es una microangiopatía trombótica lo mismo que el síndrome hemolítico urémico. ¿Cuál de las afirmaciones siguientes es la más correcta?

A) “Cursa con anemia hemolítica.”B) “Predomina el daño renal sobre el daño

neurológico.”

C) “Predomina el daño neurológico sobre el daño renal.”

D) “Son correctas A y B.”E) “Son correctas A y C.”

10. En el Caso Clínico del presente número, ¿cuál de los siguientes parámetros puede ser mejor indicativo de que estamos en presencia de un LES?

A) Un descenso de la fracción C3 del complemento y, sobre todo, de la C4.

B) Una albúmina sérica de 1,5 g/dL.C) Un aumento de la creatinina.D) Una trombocitopenia.E) Una anemia significativa.

F M C 205Test de evaluación


F M C

1. El test de evaluación consta de dos elementos:• El enunciado de las preguntas.• Un formulario adjunto donde se anotarán sólo

las respuestas y cuyo original deberá remitir (únicamente la hoja de color blanco; la de color amarillo es un comprobante para el interesado).

2. Espacios de obligada cumplimentación por parte del alumno:

• Datos personales: nombre, apellidos, dirección, teléfono y correo electrónico

• N.º de la revista• DNI

El número de matrícula lo asigna la Secretaría Técnica.Rellene el resto de los datos requeridos siguiendo detenidamente las instrucciones del formulario.

3. El cuestionario se compone de 10 preguntas, con una sola contestación correcta. Cada respuesta acertada tiene el valor de 1 punto (máximo, 10). Las preguntas erróneas no computan en negativo. La superación del test requiere la obtención de, al menos, 7 puntos.

4. Para responder a las cuestiones planteadas, marque una sola respuesta por pregunta con bolígrafo azul o negro, de acuerdo con las instrucciones del formulario. Una vez haya terminado de marcar sus respuestas, firme el cuestionario y dóblelo por la línea de puntos. Las preguntas que presenten más de una marca serán anuladas. En caso de error, solicite un nuevo formulario a la Secretaría Técnica.

5. La fecha límite para la entrega del test de evaluación será el 25 de noviembre de 2005.

6. Una ver cumplimentado el formulario, remita la hoja en blanco a la siguiente dirección:

Formación Médica Continuada en Nefrología e HipertensiónApartado de correos 59.04528080 Madrid

Para más información:Secretaría Técnica: Grupo Acción Médicac/ Fernández de la Hoz, 61, entrpl. (28003 Madrid)Tfno.: 91 536 08 14 • Fax: 91 536 06 07

Normas para cumplimentar correctamente el test de evaluación

Test de evaluación 206


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