A T O S

NEFROTOXICIDAD

Ponente:

J. F. Delgado

A T O S

FACTORES ETIOLÓGICOS IMPLICADOS EN LA NEFROTOXICIDAD POR CICLOSPORINA

– Aumento de la reactividad vascular a ciertos vasoconstrictores.

– Baja reactividad a ciertos vasodilatadores.

– Activación del sistema renina-angiotensina II.

– Aumento del calcio intracelular.

– Lesión endotelial y liberación de endotelina.

– Baja producción de prostaciclinas vasodilatadoras.

NEFROTOXICIDAD

A T O S

MECANISMO DE LA TOXICIDAD RENAL CRÓNICA DE LA

CICLOSPORINA

Endoteli

na

Vasoconstricción renal

TXA2

Calcio citoplásmi

co

Prostaglandina

E2

Óxido nítrico

Magnesio citoplásmi

co

A T O S

TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD

ASPECTOS ESPECÍFICOS DEL TRASPLANTE CARDIACO

– Insuficiencia cardiaca crónica– Activación crónica del sistema renina-

angiotensina– Circulación extracorpórea– Mayores dosis de ciclosporina (30%)

A T O S

TRASPLANTE HEPÁTICO Y NEFROTOXICIDAD

• Aspectos específicos del trasplante hepático:– Insuficiencia renal funcional

(Síndrome hepatorrenal)– Glomerulopatías intrínsecas

• Inespecíficas: Gloméruloesclerosis Hepática

•Específicas

– Procesos comórbidos: Diabetes

A T O S

NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA• Básicamente, "funcional".

• Responde a la suspensión/reducción CsA.

• Interacción farmacológica.

• Medidas para reducir su incidencia.

TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD

A T O S

HISTOPATOLOGÍA EN NEFROTOXICIDAD AGUDA

–Epitelio tubular: vacuolización, calcificación y necrosis

–Vascular:• Daño de la célula endotelial• Engrosamiento de la íntima

• Hialinosis de grado variable

TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD

A T O S

A T O S

A T O S

A T O S

PROFILAXIS DE LA NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA:

– Retrasar su introducción

– Inicio a dosis bajas

– Terapia de inducción

– Perfusión intravenosa continua

– Uso de fármacos que mejoran el FPR

NEFROTOXICIDAD

A T O S

NEFROTOXICIDAD AGUDA

• Retraso de la función inicial del injerto.Retraso de la función inicial del injerto.• Disfunción renal aguda transitoria.Disfunción renal aguda transitoria.• Vasculopatía aguda: síndrome Vasculopatía aguda: síndrome

hemolítico urémico.hemolítico urémico.• Acidosis tubular IV (hipercaliemia y Acidosis tubular IV (hipercaliemia y

acidosis metabólica).acidosis metabólica).• Hipomagnesemia.Hipomagnesemia.

FORMAS CLÍNICAS

A T O S

NEFROTOXICIDAD CRÓNICA– Es un proceso patológico irreversible (¿?).

– Se correlaciona con dosis y tiempo de exposición a CsA.

– La pérdida de función renal en los primeros 6 meses es un marcador pronóstico.

– El daño histológico es “progresivo” (¿?)

– Existe un componente idiosincrásico.

NEFROTOXICIDAD

A T O S

HALLAZGOS HISTOLÓGICOS

– Atrofia tubular

– Hialinosis arteriolar

– Glomérulo esclerosis focal

– Fibrosis tubulointersticial

NEFROTOXICIDAD CRÓNICA

PATOGENIA

– Toxicidad tubular directa.

– Lesión vascular.

– Fibrosis tubulointersticial

A T O S

A T O S

A T O S

A T O S

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CICLOSPORINA

– Número de episodios de IR inducidos por CsA– Niveles de CsA en los tres primeros meses– Número de episodios de IR inexplicados– Número de fármacos nefrotóxicos– Número de episodios de rechazo– Función renal previa al trasplante

TRASPLANTE Y NEFROTOXICIDAD

Mihatsch, Cli Nephrol 1988.

A T O S

79,5%

1,2%7,9%11,4%

14,6%7,4% 1,9%

76,1%

Normal

IR leve

Cr > 2,5 mg%

Diálisis

ISHLT. Informe 1999.

1 año

TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD

4 años

A T O S

TRASPLANTE HEPÁTICO Y NEFROTOXICIDAD

• 883 receptores de TH (ciclosporina). • I. renal crónica leve-moderada (Cr >1,5

mg/dl) en 78% de los ptes con supervivencia 5 años.

• 2,8% (25 ptes) desarrollaron IRC grave (creatinina >2,8 mg/dl).

• La mitad de los pacientes con IRC grave evolucionaron hacia IRC terminal y 11 (44%) fallecieron.

Fisher NC et al. Transplantation 1998.

A T O S

TRASPLANTE RENAL Y NEFROTOXICIDAD

• Nefrotoxicidad aguda:– 20% con Tacrolimus y 14% con CsA.

• Nefrotoxicidad crónica:– Difícil individualizar el problema.– En el 6% de los pacientes es el único

factor implicado en la nefropatía crónica del injerto.

– A los 2 años, histológicamente está presente en el 21% con Tacrolimus y el 17% con CsA.

A T O S

• Estudio de la función renal– Creatinina sérica– Aclaramiento de creatinina– Proteinuria– Aclaramiento de inulina

• Biopsia renal

NEFROTOXICIDAD

A T O S

Manejo clínico

Preservar función renal Adecuada inmunosupresión

TRASPLANTE NEFROTOXICIDAD

A T O S

NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CsA

ACTITUD CLÍNICA (AÑOS 80-95)

• Triple terapia disminuyendo la dosis de CsA.

• Retirada de CsA y tratamiento con Aza y prednisona:

• Metaanálisis TxR (Kasiske 2000).• Resultados dispares en TxH.• Efecto negativo en TxC.

• Administración de calcioantagonistas.

A T O S

Incremento sostenido de creatinina > 0,3 mg/dl

 Excluir otros procesos renales/extrarrenales

 Reducir 50 mg/d CsA cada 5-7 d hasta rango bajo o creatinina

normal

 Incremento sostenido de creatinina con CsA en rango

terapéutico

 ¿Biopsia renal? Otras alternativas terapéuticas

TRASPLANTE Y NEFROTOXICIDAD

A T O S

NEFROTOXICIDAD POR NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.ANTICALCINEURÍNICOS.

ESTRATEGIA. NUEVA ERA.ESTRATEGIA. NUEVA ERA.

• Adecuado tratamiento de la HTA: calcioantagonistas/IECA-ARA II.

• Asociar MMF o RAPA y disminuir la dosis de CsA/FK506:– TxR, Weir 1998.– TxH, 4 estudios no comparativos (1999-

2000).– TxC, Estudio multicéntrico español, 2000.

A T O S

• Asociar MMF y/o RAPA y suspender CsA/FK506:– Con MMF es seguro en Tx Renal y hepático.

Menos datos en Tx Cardiaco.– Con Rapamicina no hay datos concluyentes.

• Lancet 2000: Rapamicina vs. azatioprina.• Congreso Mundial de Trasplante 2000:

inducción con CsA, Rapamicina y esteroides, retirando CsA.

• Los estudios con FK, Rapamicina y esteroides, con retirada precoz de FK están en marcha.

NEFROTOXICIDAD POR NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.ANTICALCINEURÍNICOS.

ESTRATEGIA. NUEVA ERA.ESTRATEGIA. NUEVA ERA.

A T O S

• Inmunosupresión de inducción sin anticalcineurínicos.– MMF como inmunosupresión básica: la

incidencia de RA es alta para la nueva era inmunosupresora.

– Resultados preliminares de Rapamicina como inmunosupresión básica, junto a esteroides y AZA/MMF, han mostrado resultados esperanzadores en Tx Renal.

– Rapamicina-Tacrolimus se ha mostrado como combinación eficaz en un reciente estudio piloto en trasplante hepático (Lancet 2000).

NEFROTOXICIDAD POR NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS.ANTICALCINEURÍNICOS.

ESTRATEGIA. NUEVA ERA.ESTRATEGIA. NUEVA ERA.